吳　碩　趙延新

腦梗死患者頸動脈粥樣硬化性斑塊與CD147 MMP9 TIMP-1相關(guān)性

吳碩趙延新★

目的 探討急性梗死組患者的頸動脈粥樣硬化性斑塊與CD147﹑基質(zhì)蛋白酶MMP9﹑TIMP-1相關(guān)性。方法 選?。?周新發(fā)梗死組患者60例，及同期健康體檢者20例，根據(jù)頸動脈超聲檢查結(jié)果分為不穩(wěn)定斑塊組﹑穩(wěn)定斑塊組及無斑塊組；并采用ELELS法測定血清CD147﹑MMP-9﹑TIMP-1水平。結(jié)果 在正常動脈內(nèi)皮中無CD147﹑MMP-9﹑TIMP-1的表達(dá)或極少量的表達(dá)；但在動脈粥樣硬化中表達(dá)且在斑塊不穩(wěn)定組的表達(dá)量明顯高于穩(wěn)定組。MMP-9在動脈粥樣硬化中的強(qiáng)表達(dá)能夠加速動脈粥樣硬化病變的發(fā)展，且CD147﹑MMP-9在頸內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊中呈正相關(guān)表達(dá)，提示CD147可以明顯提高M(jìn)MP-9表達(dá)量的增加；TIMP-1與MMP-9呈負(fù)相關(guān)，激活TIMP-1可以減少M(fèi)MP-9的表達(dá)。CD147﹑TIMP-1和MMP-9對頸動脈粥樣硬化性斑塊的穩(wěn)定性有影響。通過干預(yù)CD147和TIMP-1可能發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用。結(jié)論 血清CD147﹑MMP-9﹑TIMP-1水平與頸動脈粥樣硬化斑塊易損性密切相關(guān)。

CD147 MMP-9 TIMP-1 梗死組 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（AS）是缺血性腦血管病發(fā)生的主要原因。基質(zhì)金屬蛋白酶類（MMPS）對細(xì)胞外基質(zhì)的降解是動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定的主要因素［1］，而作為MMPs的誘導(dǎo)物CD147合成調(diào)控MMPs的方式及相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑值得深入研究，抑制CD147的自身表達(dá)和（或）阻斷其對MMPs的誘導(dǎo)有望為延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程，防止斑塊破裂提供新的靶點(diǎn)。作者采用ELELS法測定梗死組患者血清CD147、MMP-9和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP-1）水平，分析其在梗死組患者頸動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性中的作用和意義。

1　臨床資料

1.1一般資料 2013年9月至2014年8月本院收治的60例＜1周新發(fā)梗死組患者60例（梗死組），其中男 38例，女22例；年齡56～68歲，平均年齡 62.5歲。均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱CT或MRI確診。另選擇同期健康體檢者20例為對照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲或＞70歲；患有感染性、糖尿病、冠心病、高血壓、免疫性疾病、腫瘤、外周血管病、肝腎功能不全、心房顫動、近半年有手術(shù)或外傷史等。

1.2方法 （1）超聲檢查方法：采用EnVisor系列的Philips M2540A彩色多普勒超聲儀，探頭中心頻率10MHz，患者仰臥位頭偏向?qū)?cè)，常規(guī)縱橫掃查雙側(cè)頸總動脈主干，頸中動脈分叉處，頸內(nèi)、外動脈起始部。觀察測量頸動脈內(nèi)-中膜厚度（IMT），將IMT≥1.2mm定為頸動脈粥樣硬化斑塊形成［2］。根據(jù)超聲下斑塊形態(tài)、內(nèi)部回聲和表面特征，將頸動脈斑塊分成無斑塊、穩(wěn)定和不穩(wěn)定型3組，其中斑塊＞50%有薄的纖維帽為穩(wěn)定型。斑塊基底寬，表面出血形似“火山口”的局部壁龕影歸為不穩(wěn)定斑型［3］。超聲檢查有專人操作，同一儀器，同一頻率。（2）血清CD147、MMP-9、TIMP-1檢測：入組者均于次日清晨空腹采取肘靜脈血6ml，分離血清后保存于-80℃冰箱中，采用酶聯(lián)免疫吸附法分別檢測CD147、MMP-9、TIMP-1。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。計量資料用（x±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)和單因素方差分析；采用pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義 。

2　結(jié)果

2.1兩組患者血清CD147、MMP-9、TIMP-1比較 梗死組血清CD147、MMP-9水平均高于對照組，血清TIMP-1水平低于對照組，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）見表1。

表1　兩組患者血清CD147、MMP-9、TIMP-1比較

2.2斑塊經(jīng)頸動脈斑塊超聲分組的血清CD147、MMP-9、TIMP-1比較 梗死組中血清CD147、MMP-9、TIMP-1根據(jù)斑塊性質(zhì)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）見表2。對照組中血清CD147、MMP-9、TIMP-1根據(jù)斑塊性質(zhì)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2　梗死組中血清CD147、MMP-9、TIMP-1

表3　對照組中血清CD147、MMP-9、TIMP-1比較

2.3相關(guān)性分析 梗死組中血清CD147水平與MMP-9呈正相關(guān)；血清MMP-9水平與TIMP-1呈負(fù)相關(guān) 見表3、表4。

表3　血清CD147水平與MMP-9相關(guān)性

表4　血清MMP-9水平與TIMP-1相關(guān)性

3　討論

AS是心血管疾病的主要病因之一，較多心血管疾病危險因素參與或促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成過程［4］。目前研究表明，頸動脈斑塊能增加卒中危險，是獨(dú)立的危險因素［5］。不穩(wěn)定性斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞明顯增多，增多的炎性細(xì)胞大量分泌MMPs，使MMPs水平增高，纖維成分降解加劇，從而導(dǎo)致斑塊碎裂或斑塊表面小血栓脫落，產(chǎn)生栓子，這些是腦梗死、心肌梗死等臨床疾病的高危險因素［6］。特別是基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的降解、斑塊纖維帽變薄和隨后的斑塊破裂密切相關(guān)，可以作為斑塊易損的標(biāo)志。

CD147分子是細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶的誘導(dǎo)因子，其主要功能就是誘導(dǎo)合成MMPS，其不僅在腫瘤細(xì)胞與成纖維細(xì)胞間相互作用，而且在同型細(xì)胞間相互作用，產(chǎn)生MMP起著本質(zhì)的作用。Dzwonek J等［7］研究報道N端糖基化調(diào)節(jié)CD147活性的機(jī)制。CD147通過誘導(dǎo)MMP的表達(dá)在動脈粥樣硬化易損斑塊的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。另一方面，AS的形成過程是ECM的重構(gòu)過程，MMP-9能夠降解ECM，在ECM重構(gòu)過程中發(fā)揮重要作用，而TIMP-1能夠嚴(yán)格調(diào)控MMP-9的活性，TIMP-1是MMP-9的生理性抑制劑，TIMP-1可以精確調(diào)控MMP的活性。因此，TIMP也可能對斑塊的穩(wěn)定性及形態(tài)起著巨大的作用［8］。

本資料顯示，腦梗死組血清CD147、MMP-9水平均高于對照組，而血清TIMP-1水平低于對照組，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），血清CD147、MMP-9、TIMP-1水平在腦梗死急性期明顯變化。同時腦梗組中血清CD147、MMP-9、TIMP-1水平根據(jù)斑塊性質(zhì)不同而不同。在腦梗死不穩(wěn)定斑塊組中，MMP-9水平明顯高于穩(wěn)定性斑塊組，無斑塊組的MMP-9水平明顯低于穩(wěn)定性斑塊組，可見MMP-9與斑塊的性質(zhì)密切相關(guān)。本資料顯示，CD147與MMP-9呈正相關(guān)，而TIMP-1與MMP-9呈負(fù)相關(guān)表達(dá)。

綜上所述，MMP-9、CD147 和TIMP-1是動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病，如腦梗死的重要炎性指標(biāo)。血漿CD147水平，可能反映動脈粥樣硬化病變的活躍程度，CD147水平增高，使粥樣硬化斑塊容易脫落，形成血栓。阻斷CD147可能能抑制MMPs的分泌，進(jìn)而達(dá)到延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程和防止斑塊破裂的目的。因此，在腦梗死預(yù)防和治療中，觀測CD147和TIMP-1變化及抑制CD147或激活TIMP-1的表達(dá)，可能成為新的檢驗(yàn)預(yù)測靶點(diǎn)及重要治療途徑。

1 Zeng B，Prasan A，F(xiàn)ung KC，et al.Elevated circulating levels of matrix metallopmteinase-9 an d-2 in patients with symptomatic coronary artery disease. Intern Med J，2011，35（6）：331～335.

2 王紅霞，牛小媛.中青年腦梗死患者頸動脈超聲的研究.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2005，18：257.

3 Libby P. Changing concepts of atherogenesis . J Intern Med， 2010，247（3）：349～358.

4 Yang Y.Lu Y.Zhou J.Cyclophilin A up-regulates MMP-9 expression and adhesion of monocytes/macrephages via CD147 signalling pathway in rheumatoid arthritis.Rheumatology，2010，47（9）：1299～1310.

5 Nissen SE，Tuzcu EM，Schoenhagen P. Effect of intensive compared with moderatelipid2lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis，2012，12（9）：37～43.

6 De Nooijer R，Verkleij CJ.yon der Lesional overexpression of matrix metalloproteinase-9 promotes intraplaque hemorrhage in advanced lesions but not at earlier stages of atherogenesis，2010，28（9）：132～136.

7 Dzwonek J，Rylski M，Kaczmarek L.Matrix melalloproteinases and their endogenous inhibitors in neuronal physiology of the adult brain.FEBS Lett，2009，567（1）：129～135.

8 Hoashi T，Kanodo T，Kikuchi K，et al.Diferential growth regulation human melanoma cellines by TIMP-1.Bioch bioph Res Commun，2011，18（2）：371～382.

200092 上海同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系；201906上海寶山區(qū)羅店醫(yī)院內(nèi)科（吳碩）200072 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（趙延新）