梁 棟

（河南省人民醫(yī)院乳腺外科，河南 鄭州 450003）

不同分子亞型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中Integrinβ4、S100A4的表達(dá)及意義

梁 棟

（河南省人民醫(yī)院乳腺外科，河南 鄭州 450003）

目的 對Integrin4（整合素β4）、S100A4（S100鈣結(jié)合蛋白A4）在不同分子亞型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中的表達(dá)及意義進(jìn)行探討。方法 在2009年2月至2013年3月從我院選取248例乳腺癌浸潤性導(dǎo)管癌患者，對患者各癌組織中的Integrin β4、S100A4的表達(dá)情況，應(yīng)用運(yùn)用免疫組織化學(xué)法對其與分子分型的關(guān)系進(jìn)行分析。結(jié)果 乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的分子亞型不同會導(dǎo)致腫瘤原發(fā)灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及組織學(xué)分級產(chǎn)生差異，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在LuminalA型、Erb-B2過表達(dá)型及基底樣型中S100A4蛋白的形態(tài)結(jié)構(gòu)均有明顯差異，在各型陽性中，Integrinβ4蛋白表達(dá)有明顯差異，有統(tǒng)計學(xué)有意義（P＜0，05）。結(jié)論 在Erb-B2過表達(dá)型、基底樣型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中，Integrinβ4、S100A4蛋白高度表達(dá)，可能對腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移此產(chǎn)生影響，可以作為乳腺癌預(yù)后和侵襲能力的有用指標(biāo)，可以闡明浸潤轉(zhuǎn)移機(jī)制，為新的靶點尋找提供理論依據(jù)，為患者的診斷和治療提供幫助，值得推廣。

乳腺癌；分子分型；浸潤轉(zhuǎn)移

隨著科學(xué)技術(shù)越來越發(fā)達(dá)，生活中接觸有害的化學(xué)物質(zhì)越來越多。近年來，患有乳腺癌的人數(shù)呈逐年上升的趨勢，已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重點研究對象。2011年《St.Gallen 共識》一書中提出可采用免疫組化技術(shù)替代分子技術(shù)進(jìn)行近似的乳腺癌分子分類，為患者的臨床治療選擇提供了很大的幫助[1]。在研究中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌遷移及侵襲的關(guān)鍵信號通路可能與Integrinβ4的蛋白有關(guān)，腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移與S100A4蛋白有關(guān)。故本文擬研究Integrinβ4、S100A4在不同分子亞型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中的表達(dá)及意義。報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料：在2009年2月至2013年3月從我院選取248例乳腺癌浸潤性導(dǎo)管癌患者，患者年齡在22～63歲，所有患者經(jīng)過病理學(xué)確診，腫瘤原發(fā)灶分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及組織學(xué)分型有統(tǒng)計學(xué)差異外，其他基本情況無明顯差異，具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1　Integrinll4、S100A4蛋白與不同分子亞型的相關(guān)性[n（%）]

1.2方法：對Integrinβ4和S100A4蛋白在各組織中的表達(dá)應(yīng)用免疫組化法檢測。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法：本研究數(shù)據(jù)均采用 SPSS 16.0 進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計分析，相關(guān)計量資料以（）表示，并采用χ2檢驗，當(dāng)P＜0.05時，具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié) 果

見表1。由上表可知，在Luminal A型、Luminal B型（HER2-）、Luminal B型（HER2+）、Erb-B2過表達(dá)型及基底樣型中，Integrinβ4蛋白表達(dá)有明顯差異；LuminalA型、Erb-B2過表達(dá)型及基底樣型中，S100A蛋白表達(dá)有明顯差異，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

3　討 論

3.1乳腺癌的危害：近年來，患乳腺癌患者的人數(shù)呈逐漸上升的趨勢，已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上的研究熱點。乳腺癌一般是由惡性腫瘤引起的，在人群中的發(fā)病率高，在乳腺癌患者中的病死率高，已經(jīng)嚴(yán)重威脅到了女性的身體健康和生命安全。乳腺癌患者的乳腺一般會出現(xiàn)腫塊、乳頭分泌不明液體、乳暈出現(xiàn)異常以及腋窩出現(xiàn)淋巴結(jié)腫等癥狀，這是患者主要的臨床表現(xiàn)[2]。但到目前為止，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于乳腺癌真正的致病原因尚不明確，這給乳腺癌的診斷造成了很大的不便。

3.2Integrinβ4蛋白與S100A4蛋白：目前，對Integrinβ4蛋白與S100A4蛋白在乳腺癌中表達(dá)中的相關(guān)研究比較少。但近年來，隨著乳腺癌逐漸成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上的研究熱點，對這兩種蛋白的研究也越來越深入。Integrinβ4蛋白是一種結(jié)構(gòu)性黏附分子蛋白，其作用機(jī)制是以半橋粒為介導(dǎo)[3]。作用于MMP-2，使其分泌相關(guān)化學(xué)物質(zhì)使基膜降解，使得癌變細(xì)胞侵襲組織學(xué)屏障破壞，從而引起腫瘤在體內(nèi)侵襲和轉(zhuǎn)移，加大了診斷和治療的難度。S100A4蛋白是由101個氨基酸分子組成的，能夠與多種蛋白以共價鍵或非共價鍵的形式進(jìn)行結(jié)合，所以此類蛋白的結(jié)構(gòu)可變性很強(qiáng)。相關(guān)研究進(jìn)一步表明，S100A4蛋白雖然不能使細(xì)胞癌化，但是可以促進(jìn)癌變細(xì)胞在患者體內(nèi)的轉(zhuǎn)移作用[4]。這主要是因為，此類蛋白能夠與腫瘤抑制蛋白p53進(jìn)行結(jié)合，使得體內(nèi)免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的清除作用減弱，延緩了腫瘤細(xì)胞的凋亡速度，為癌變細(xì)胞的增值提供了有利的環(huán)境；S100A4蛋白還會影響到細(xì)胞骨架的重排，改變了細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，使得細(xì)胞膜的黏附性降低，從而使得癌變細(xì)胞更易轉(zhuǎn)移擴(kuò)散；S100A4蛋白還可以促進(jìn)癌變組織血管生成，使得癌變細(xì)胞擴(kuò)散范圍更大，轉(zhuǎn)移更加快速，使腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶，從而使得腫瘤細(xì)胞更利于進(jìn)行遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移；S100A4蛋白還能夠使得癌細(xì)胞外基質(zhì)降解劑重塑，使得癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)更加的疏散，從而加強(qiáng)其擴(kuò)散能力。Integrin β4蛋白與S100A4蛋白都能在一定程度上促進(jìn)癌細(xì)胞在患者體內(nèi)進(jìn)行擴(kuò)散，從而使得相關(guān)藥物不能夠精準(zhǔn)的作用于靶細(xì)胞上，在一定程度上加大了診斷和治療的難度[5]。

3.3結(jié)果分析：對該組248例患者進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)，在中Integrin β4蛋白的表達(dá)中，HER2過表達(dá)型中陽性率明顯高于 Luminal A型、Luminal B（HER2-）型及Luminal B（HER2+） 型。其中HER2過表達(dá)型患者的乳腺癌細(xì)胞更趨向于低分化、大長徑，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率也顯著高于其他類型，其分子亞型具有具高侵襲轉(zhuǎn)移能力。在此類型中Integrin β4蛋白可以高表達(dá)，在一定程度上可以表明Integrin β4可能參與了乳腺癌的浸潤轉(zhuǎn)移過程，可能與腫瘤惡性程度密切相關(guān)。在做免疫組化染色時，發(fā)現(xiàn)在正常的乳腺腺泡和導(dǎo)管腺上皮中，上皮細(xì)胞半橋粒部位是Integrin β4主要存在的位置；而在本組病變的乳腺癌細(xì)胞中觀察到Integrin β4失去沿基底膜的極性分布，分布松散無規(guī)律。在癌細(xì)胞中的半橋粒解體，使得癌細(xì)胞的黏附性降低，易于脫落。可能是由于Integrin β4蛋白以半橋粒為介導(dǎo)作用于MMP-2，使其分泌相關(guān)化學(xué)物質(zhì)使基膜降解，使得癌變細(xì)胞侵襲組織學(xué)屏障破壞，從而激活下游信號通路后促進(jìn)了癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。本組實驗中還發(fā)現(xiàn)，在S100A4蛋白表達(dá)中，HER2過表達(dá)型也明顯的高于Luminal A型、Luminal B（HER2-）型及Luminal B（HER2+）型。S100A4蛋白能夠與抑制體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的蛋白結(jié)合，在一定程度上為腫瘤細(xì)胞在患者體內(nèi)擴(kuò)散提供了良好的生理條件，也可以表明S100A4蛋白表達(dá)影響著腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。以上的試驗結(jié)果表示，對Integrin β4蛋白與S100A4蛋白的表達(dá)情況進(jìn)行聯(lián)合檢測，其結(jié)果可以作為乳腺癌預(yù)后和侵襲能力的有用指標(biāo)[6]。

綜上所述，在Erb-B2過表達(dá)型、基底樣型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中，Integrin β4、S100A4蛋白在HER2過表達(dá)型中高度表達(dá)，可能對腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響，將Integrin β4蛋白與S100A4 蛋白的表達(dá)情況進(jìn)行聯(lián)合檢測，可以闡明浸潤轉(zhuǎn)移機(jī)制，作為乳腺癌預(yù)后和侵襲能力的有用指標(biāo)，為新的靶點尋找提供理論依據(jù)，為患者的診斷和治療提供幫助，值得推廣。

[1]曹穎，吳倩，文建力，等.siRNA干擾整合素阻的表達(dá)對MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞侵襲和遷移的影響[J].海南醫(yī)學(xué)，2013，24（23)：3433.

[2]王玉玨，李云超，莊雅娟，等.人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中半乳糖凝集素3和整合素av03及基質(zhì)金屬蛋白酶2 mRNA的表達(dá)及意義[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2014，15（30)：3579.

[3]續(xù)云潔，樸俊杰，林貞花，等.胃癌中S100A4蛋白過表達(dá)的臨床病理學(xué)意義[J].臨床與實驗病理學(xué)雜志，2014，30（6)：673

[4]王群，余明華，王耕，等.DLL4和S100A4在不同分子亞型乳腺癌組織中的表達(dá)及意義[J].中國普外基礎(chǔ)與I臨床雜志，2012，19（9)：957.

[5]趙承梅，劉剛，邱宇杰，等.結(jié)直腸癌中Ets-1和整合素娟路的表達(dá)及臨床意義[J].中國腫瘤臨床.2011，38（5)：288.

[6]曹穎，曹莉，高宇哲，等.不同分子亞型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中Integrin、S100A4的表達(dá)及意義[J].中國婦幼保健，2014，29（3)：438.

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