趙惠婭　郝建華　郭雯

[摘要] 目的 探討鹽酸納美芬治療重癥兒童手足口病中的臨床效果。 方法 選取本院2013年3～7月收治的220例重癥手足口病患兒作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組（112例）和對(duì)照組（108例）。對(duì)照組給予常規(guī)喜炎平抗病毒、脫水降顱壓、控制液體入量等對(duì)癥治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予鹽酸納美芬。比較兩組的急性期癥狀改善時(shí)間、影像學(xué)結(jié)果及住院時(shí)間，觀察兩組治療過(guò)程中有無(wú)過(guò)敏、腹瀉等不良反應(yīng)。 結(jié)果 觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組的體溫控制、呼吸改善、易驚消失、嘔吐緩解、意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。觀察組的影像學(xué)異常發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療過(guò)程中均未發(fā)生藥物性皮疹、過(guò)敏性休克、腹瀉等嚴(yán)重不良反應(yīng)。 結(jié)論 鹽酸納美芬治療兒童重癥手足口病效果顯著，可以明顯改善患兒的臨床癥狀，縮短住院時(shí)間，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 納美芬；兒童；重癥手足口?。恍Ч?/p>

[中圖分類號(hào)] R725.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2015）09（a）-0090-03

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of nalmefene hydrochloride in the treatment of children with severe hand-foot-mouth disease （HFMD）. Methods 220 children with severe HFMD from March to July 2013 in our hospital were selected and randomly divided into the observation group （n=112） and the treatment group （n=108）.The control group was given symptomatic treatments such as Xiyanping for antivirus，dehydration for reducing the intracranial pressure，and controlling fluid intake，the observation group was given nalmefene hydrochloride on the basis of the control group.The time of symptoms improvement at acute stage，imaging outcomes，and hospital stay in two groups was compared.The adverse reactions including allergy and diarrhea was observed in the process of treatment. Results The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group，with significant difference（P<0.05）.The time of temperature control，improvement of breathing，disappearance of shiver with terror，remission of vomiting， consciousness recovery and hospital stay in the treatment group was shorter than that in the control group，with significant difference（P<0.01）.The incidence rateof imaging abnormalities in the observation group was lower than that in the control group，with significant difference（P<0.05）.There was no severe adverse reaction like drug-induced rash，anaphylactic shock，or diarrhea occurred in two groups during treatment. Conclusion The effect of nalmefene hydrochloride in the treatment of children with severe HFMD is significant，which can improve clinical manifestations and shorten hospital stay，it is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Nalmefene；Children；Severe hand-foot-mouth disease；Effect

兒童重癥手足口病是近年來(lái)兒科常見的急危重癥，以發(fā)病急、病情重、進(jìn)展快為特點(diǎn)。致病菌以EV71、CoxA16最常見，相對(duì)而言，CoxA16引起的疾病預(yù)后較好，而EV71腸道病毒則較兇險(xiǎn)，臨床癥狀重，易導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至發(fā)展為多器官功能障礙綜合征[1-2]，因此有效阻止重癥手足口病的發(fā)展是治療的關(guān)鍵。目前尚無(wú)報(bào)道有效的神經(jīng)保護(hù)藥物以減少重癥手足口病引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和后遺癥[3]。本研究選取本院的重癥手足口病患兒作為研究對(duì)象，在急性期給予鹽酸納美芬，取得了較為顯著的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2013年3～7月收治的220例重癥手足口病患兒作為研究對(duì)象，其中男128例（58.2%），女92例（41.8%）；年齡為4個(gè)月～5歲；市區(qū)患兒49例（22.3%），城郊農(nóng)村171例（77.7%）；皮疹220例（100%），發(fā)熱220例（100%），嘔吐52例（23.6%），易驚210例（95.5%），呼吸改變98例（44.5%），肢體震顫76例（34.5%），意識(shí)障礙25例（11.4%）。所有入選者均符合原衛(wèi)生部制訂的腸道病毒71型感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)（2011年版）[4]及手足口病診療指南（2011版），且均符合診療指南中的重癥病例表現(xiàn)。將入選患者隨機(jī)分為觀察組（112例）與對(duì)照組（108例），兩組的分布地區(qū)、性別、年齡及病情等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

對(duì)照組給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)，必要時(shí)機(jī)械通氣，同時(shí)給予喜炎平抗病毒、甘露醇脫水降顱壓，適當(dāng)控制液體入量，遵循邊脫邊補(bǔ)的原則。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予鹽酸納美芬（成都天臺(tái)山制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080645，規(guī)格1 ml：0.1 mg）治療，0.1 mg/次，每8小時(shí)或12小時(shí)靜脈注射1次，連續(xù)應(yīng)用3～5 d。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組的發(fā)熱、嘔吐、易驚、肢體震顫、意識(shí)障礙、呼吸改變等癥狀以及住院時(shí)間、出院前頭顱CT或MRI影像學(xué)檢查等指標(biāo)，同時(shí)觀察兩組在治療過(guò)程中有無(wú)輸液反應(yīng)、藥物性皮疹、腹瀉等情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)

用藥5 d后對(duì)患兒的病情進(jìn)行評(píng)判。顯效：生命體征穩(wěn)定，臨床癥狀緩解，意識(shí)障礙明顯減輕；有效：生命體征及臨床癥狀減輕，意識(shí)障礙恢復(fù)較慢；效差：臨床癥狀好轉(zhuǎn)不明顯，意識(shí)障礙無(wú)好轉(zhuǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效的比較

觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組臨床癥狀改善時(shí)間、住院時(shí)間及影像學(xué)異常發(fā)生率的比較

觀察組的體溫控制、呼吸改善、易驚消失、嘔吐緩解、意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。觀察組的影像學(xué)異常發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組后遺癥發(fā)生率的比較

治療結(jié)束后6月隨訪，發(fā)生后遺癥有繼發(fā)性癲癇、肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙、語(yǔ)言落后、運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。對(duì)照組的后遺癥發(fā)生率為11.65%（12/108），觀察組的后遺癥發(fā)生率為4.62%（5/112）。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組治療過(guò)程中均未見藥物性皮疹、過(guò)敏性休克、腹瀉等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

手足口病自2008年在國(guó)內(nèi)爆發(fā)以來(lái)，一直備受關(guān)注，且每年均有死亡病例，雖然僅有少數(shù)患者合并腦膜炎、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)障礙等，但是一旦發(fā)生，病死率非常高，甚至后期出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

兒童重癥手足口病在急性期常因高熱、易驚、抽搐、呼吸衰竭等因素使機(jī)體組織缺氧，在缺氧及應(yīng)激狀態(tài)下，存在于神經(jīng)受體及腎上腺髓質(zhì)的內(nèi)源性阿片物質(zhì)大量釋放入血[5]，主要是β-內(nèi)啡肽（β-EP）的大量釋放，其能抑制兒茶酚胺的縮血管能力，造成肺組織的通氣換氣功能障礙，使氧含量減少，心排血功能降低，外周組織灌流減少，腦缺血后引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡[6]，從而加重腦細(xì)胞的水腫、變性、壞死，繼發(fā)性導(dǎo)致腦損傷，主要表現(xiàn)為意識(shí)障礙、肌張力改變、呼吸改變、甚至循環(huán)衰竭等。研究顯示，重癥手足口病患兒血漿和腦脊液中的β-EP的含量明顯增高，而且病情越重其水平越高，提示其水平的高低與腦水腫的程度顯著相關(guān)[7]，故有效阻止重癥手足口病向危重癥病例發(fā)展，盡量避免或減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的出現(xiàn)是治療的關(guān)鍵。

鹽酸納美芬作為一種高選擇性和特異性的內(nèi)源性阿片受體拮抗劑，以其諸多優(yōu)點(diǎn)受到關(guān)注[8]。納美芬能與μ、κ和δ各型阿片受體結(jié)合，尤其是與μ受體的結(jié)合作用最強(qiáng)。納美芬與腦內(nèi)和外周的阿片受體結(jié)合后，可阻斷這些物質(zhì)在身體應(yīng)激狀態(tài)下引起的一系列中樞神經(jīng)、呼吸和循環(huán)系統(tǒng)等癥狀，且鹽酸鈉美芬分子量?。?75.9）、脂溶性高，能迅速透過(guò)血-腦脊液屏障[9]。重癥手足口病在發(fā)病的第2～5日，腸道病毒尤其是EV71可通過(guò)血液或直接通過(guò)腦神經(jīng)（面神經(jīng)或舌神經(jīng)）侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，此時(shí)常易發(fā)生心、肺衰竭和肺水腫[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的精神狀態(tài)、呼吸節(jié)律、循環(huán)情況較應(yīng)用前明顯改善，其易驚、嘔吐、肢體震顫等癥狀的緩解時(shí)間及住院時(shí)間顯著短于對(duì)照組，觀察組的意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間顯著短于對(duì)照組，提示鹽酸納美芬可逆轉(zhuǎn)缺氧缺血后的神經(jīng)功能障礙，促進(jìn)并恢復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞功能，進(jìn)而阻斷繼發(fā)性腦損傷的發(fā)病過(guò)程[11]，使重癥轉(zhuǎn)為危重癥的患兒明顯減少。

納美芬是阿片受體拮抗劑，內(nèi)源性阿片物質(zhì)通過(guò)阿片受體的作用（主要是κ受體作用），使神經(jīng)系統(tǒng)缺血或繼發(fā)性損傷，進(jìn)而引起游離脂肪酸和血栓素的增加，使抗壞血酸鹽和谷氨酸減少，而鹽酸納美芬可與κ受體結(jié)合，促進(jìn)損傷部位的神經(jīng)組織增生，減少神經(jīng)毒素釋放，加強(qiáng)神經(jīng)功能的恢復(fù)[12-13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組中有6例顯示腦實(shí)質(zhì)或腦干內(nèi)有異常密度影，而對(duì)照組中有18例顯示腦實(shí)質(zhì)或腦干內(nèi)有異常密度影。其影像學(xué)檢查也顯示應(yīng)用鹽酸納美芬后，患兒腦實(shí)質(zhì)或（和）腦干損傷程度明顯減輕，因此，在重癥手足口病神經(jīng)損傷的急性期應(yīng)用鹽酸納美芬不僅可緩解顱內(nèi)壓、減輕腦水腫、阻止神經(jīng)細(xì)胞死亡，減少全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生[14-15]，還可以保護(hù)中樞神經(jīng)細(xì)胞，降低后遺癥發(fā)生率。

應(yīng)用鹽酸納美芬3～5 d后，患兒的心率、血壓、呼吸及瞳孔對(duì)光反射均無(wú)明顯異常；兩組治療過(guò)程中均未見藥物性皮疹、過(guò)敏性休克、腹瀉等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，鹽酸納美芬治療兒童重癥手足口病效果顯著，能夠明顯改善患兒的臨床癥狀，縮短住院時(shí)間，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2015-04-30 本文編輯：祁海文）