劉玲 劉松橋 邱海波

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.03.001

基金項目：2012年度衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專項經(jīng)費項目（201202011）;國家自然科學基金（81372093，81370180，81170057，81000828）;江蘇省臨床醫(yī)學科技專項（BL2013030）

作者單位：210009 南京， 東南大學附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學科

通信作者：邱海波，Email：haiboq2000@163.com

盡管機械通氣及體外生命支持技術不斷進步，但近十年來急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的發(fā)病率及病死率卻無明顯降低。ARDS作為由一系列不同病因引起的綜合征，其嚴重程度各不相同，治療策略理應有所差異。隨著對ARDS認識的不斷深入，2012年提出了ARDS柏林定義，根據(jù)氧合指標將ARDS的嚴重程度進行明確的分級，為ARDS的分級治療及預后的判斷劃分了可操作的臨床標準。隨后一系列研究針對不同嚴重程度ARDS提出了分級肺保護性通氣策略。同時，俯臥位通氣以及體外膜肺氧合（ECMO）也逐步成為重癥ARDS的常規(guī)及規(guī)范化治療手段。

1 ARDS流行病學變遷

1.1 近十年來急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)病率及病死率無明顯降低

自1967年首次描述ARDS以來，ARDS的定義及診斷標準幾經(jīng)變遷，1998年才形成統(tǒng)一的診斷標準[1]，導致發(fā)病率及病死率可比性較差，但總體呈下降趨勢。ARDS病死率從1967至1979年的70%逐漸下降為1998至2013年的40%。1998年歐美聯(lián)席會議后，對ARDS的發(fā)病率及病死率的比較才有了統(tǒng)一的診斷標準。2000年ARDSnet研究提出ARDS肺小潮氣量通氣策略后[2]，ARDS病死率在近10余年間并無明顯降低，仍維持在40%～50%之間[3]。而為數(shù)不多的關于ARDS發(fā)病率的研究顯示，近10年來歐洲ARDS的發(fā)病率亦無明顯降低，維持在5/10萬～7.2/10萬人之間，但低于美國ARDS的發(fā)病率（33.8/10萬人）。

1.2 ARDS嚴重程度分層與病死率

2012年提出的柏林定義將ARDS按病情的嚴重程度分為輕、中及重度，隨著病情嚴重的增加，ARDS病死率明顯增加。通過納入4457例患者的meta分析顯示，輕度、中度和重度ARDS患者的病死率分別為27%、32%和45%，幸存者接受機械通氣的中位時間也隨著病情嚴重程度而逐漸延長（分別為5 d、7 d和9 d）[4]。

ARDS的柏林標準中針對ARDS嚴重程度的分層是依據(jù)發(fā)生ARDS時的氧合情況（PaO₂/FiO₂）。而ARDS為一大類不同病因非均質(zhì)性的患者，不同患者對治療的反應不同，預后差異有統(tǒng)計學意義。Villar等[5]對300例ARDS患者的回顧性研究顯示ARDS患者病情嚴重程度與對治療的反應明顯相關。研究將患者根據(jù)氧合及呼氣末正壓（PEEP）情況分為4組，發(fā)現(xiàn)治療24 h后再次進行評價患者的組別有很大變化，提示不同ARDS患者對治療的反應不同。Villar的研究發(fā)現(xiàn)在ARDS治療24 h后進行分組對患者的病死率具有良好的預測價值，24 h后PaO₂/FiO₂≥150，PEEP<10的患者病死率最低（23.1%），而PaO₂/FiO₂<150且PEEP≥10的患者病死率高達60.3%。ARDS治療24 h后再依據(jù)氧合及PEEP情況對其嚴重程度進行分組，有助于預測ARDS患者的預后，同時也對臨床治療的選擇有指導價值。

1.3 實施挽救性治療措施的重癥ARDS患者預后

重癥ARDS患者常因頑固低氧血癥接受挽救性治療措施，接受挽救性治療措施的存活患者其遠期預后與常規(guī)治療患者相當。Khandelwal等[6]對428例重癥ARDS患者的研究顯示，接受挽救性治療的62例（14%）患者在入ICU 72 h后氧合指數(shù)明顯低于未接受挽救治療的ARDS患者。在280例住院生存患者中，3年生存率為85%。就遠期預后而言，與挽救性治療組相比，常規(guī)治療組患者的死亡的比值比（OR）為1.56 （95%CI：1.02～2.37;P=0.04）。提示重癥ARDS患者雖然住院病死率高，但存活出院的患者有相對較好的遠期預后。

2 ARDS預防策略

2.1 高?；颊逜RDS的預防

重癥患者常并發(fā)ARDS，一旦并發(fā)ARDS病死率高且治療方法有限，因此，在醫(yī)療過程中如何預防重癥患者并發(fā)ARDS至關重要。Ahmed等[7]通過病例配對研究顯示，內(nèi)科或外科不良事件與住院期間發(fā)生ARDS密切相關，OR為6.2（95%CI：4.0～9.7）。不恰當?shù)目咕幬镏委?、院?nèi)誤吸、輸血量、累積輸液量、譫妄等也與ARDS的發(fā)生相關。而對高危患者應用抗血小板制劑可降低ARDS發(fā)生風險。提示針對ARDS高危的重癥患者，盡量減少與ARDS發(fā)生相關的醫(yī)療高危因素可能有助于預防院內(nèi)ARDS的發(fā)生。

2.2 他汀類藥物不能預防ARDS的發(fā)生

他汀類藥物除了具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和抗血小板功能的作用以外，動物和臨床研究均證實其具有抗炎作用[8-9]，可能用于ARDS的預防。在30例健康志愿者吸入脂多糖的雙盲研究中，預先使用辛伐他汀4 d組支氣管肺泡灌洗液中性粒細胞計數(shù)和活性、金屬蛋白酶（MMPs）和腫瘤壞死因子α濃度均低于安慰劑對照組[8]，為他汀類藥物用于ARDS的預防提供了理論依據(jù)。但近期納入1845例患者回顧性研究顯示，對于ARDS高危的手術后患者給予他汀類藥物并未能減少ARDS的發(fā)生[10]。他汀類藥物是否能夠預防ARDS的發(fā)生，仍需要大規(guī)模隨機對照研究進行證實。

2.3 機械通氣的非ARDS患者也應采用小潮氣量

通氣

對于機械通氣的非ARDS患者，常規(guī)潮氣量設置[10～12 mL/理想公斤體質(zhì)量（IBW）]也可導致ARDS發(fā)生和發(fā)展。臨床隨機對照研究顯示小潮氣量保護性通氣可以降低高危腹部手術患者術后并發(fā)癥發(fā)生，改善肺功能[11]。手術中和術后采用小潮氣量（6～8 mL/IBW）保護性通氣也逐漸成為常規(guī)推薦[12-13]。系統(tǒng)綜述進一步探討潮氣量對非ARDS機械通氣患者的影響，發(fā)現(xiàn)機械通氣采用較低潮氣量時，ARDS的發(fā)生率明顯減少[14]。因此即使對于非ARDS的患者機械通氣時也應采用小潮氣量通氣策略，避免ARDS的發(fā)生。

3 ARDS的分層治療

3.1 ARDS嚴重程度分層與潮氣量的選擇

ARDS患者采用統(tǒng)一的小潮氣量設置可能并不合適，對于重度ARDS患者可能需要更小潮氣量的超保護性通氣設置。ARDS的嚴重程度不同，肺容積和肺順應性也不同。肺順應性小的患者應該給予更小潮氣量。Terragni等[15]發(fā)現(xiàn)將6 mL/IBW潮氣量但氣道平臺壓在30 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa）以上患者的潮氣量再減小，目標是氣道平臺壓降低至 25 cmH₂O，最終潮氣量在4 mL/IBW左右，患者肺局部炎癥反應明顯減輕。因此，需要根據(jù)ARDS患者病情嚴重程度進行潮氣量的滴定，對于極重度的ARDS甚至可以在體外二氧化碳清除或體外膜氧合的支持下將潮氣量進一步降低至3 mL/IBW或更低，以達到肺保護的目標。

3.2 ARDS嚴重程度分層與呼氣末正壓的設置

ARDS患者PEEP的選擇及滴定方法一直是臨床爭議的問題，根據(jù)ARDS病情嚴重程度進行分層設定PEEP更為合適。近期研究顯示，以氧合為標準進行滴定的PEEP與ARDS患者病情嚴重程度相關，隨著疾病嚴重程度的加重滴定的PEEP逐漸增加，并可增加不同嚴重程度的ARDS肺復張程度，改善氧合，可能為臨床PEEP選擇方法提供了一定依據(jù)[16]。初始設置PEEP水平時應根據(jù)病情嚴重程度采用不同的PEEP水平設置。Gattinoni等[17]提出，即使對于低年資獨自值班的醫(yī)師，也可以根據(jù)ARDS的嚴重程度進行初始的PEEP設置以保證患者的通氣安全。推薦對于輕、中及重度ARDS患者可以分別設置5～10 cmH₂O，10～15 cmH₂O及>15 cmH₂O的初始PEEP水平。初始設置后PEEP的個體化滴定仍有賴于對個體患者肺可復張性及呼吸力學等病理生理情況的判斷。

3.3 ARDS病情嚴重程度與自主呼吸

對于病情嚴重程度不同的ARDS患者應采取不同的自主呼吸策略，在避免自主呼吸過強導致肺損傷的前提下發(fā)揮其促進肺復張的作用。自主呼吸可通過增加膈肌活動度來改善重力依賴區(qū)肺泡通氣，有助于改善ARDS患者的通氣血流比例。Güldner等[18]對ARDS豬模型研究顯示，在雙水平正壓通氣/氣道壓力釋放通氣（BIVEL/APRV）模式下，自主呼吸越多全肺通氣血流比例越合理，同時應變越小。然而在重癥ARDS早期，過強的自主呼吸可能導致跨肺壓過大，應力增加并導致肺損傷[19-20]。重癥ARDS早期（48 h）應用肌松劑能降低病死率，其可能原因之一是避免ARDS早期過強的自主呼吸引起人機不同步和跨肺壓過高導致呼吸機相關的肺損傷[21]?；仡櫺匝芯恳诧@示嚴重感染和呼吸系統(tǒng)感染的機械通氣患者，入院2 d內(nèi)早期應用神經(jīng)肌肉阻滯劑可降低患者住院病死率[22]。因此，對輕、中度ARDS患者自主呼吸可能改善通氣血流比例，并延緩呼吸機相關膈肌功能不全的，可考慮保留自主呼吸;而重度ARDS患者應避免自主呼吸，早期重度ARDS患者可應用肌松劑治療[23]。

3.4 俯臥位通氣成為重度ARDS的常規(guī)治療措施

俯臥位通氣可改善重度ARDS患者預后。早期4項大樣本隨機對照臨床研究顯示俯臥位通氣能改善氧合，但對患者預后沒有明顯影響。Guerin等[24]的多中心隨機對照臨床研究具有里程碑意義，對于保護性機械通氣24 h后PaO₂/FiO₂<150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的早期重癥ARDS患者，每天持續(xù)16 h的俯臥位通氣降低患者的28 d病死率（16% vs.32.8%）。近期Meta分析顯示俯臥位通氣可改善重癥ARDS患者的預后，俯臥位聯(lián)合肺保護通氣策略可以降低重度ARDS患者的病死率[25]。目前臨床推薦伴有危及生命的低氧血癥和（或）高氣道平臺壓的重癥ARDS患者，應考慮俯臥位通氣與小潮氣量通氣聯(lián)合應用。俯臥位通氣需要在有俯臥位通氣經(jīng)驗的中心進行，并選擇合適的病例，避免俯臥位通氣可能的相關并發(fā)癥，如果俯臥位通氣患者氧合無反應時應及時改用其他治療方案。

4 ECMO成為ARDS規(guī)范化治療的重要

手段

ECMO逐步成為重癥ARDS規(guī)范化治療措施的重要環(huán)節(jié)。自1972年ECMO開始臨床應用以來，早期臨床研究并未顯示ECMO改善ARDS患者預后。自2009年CESAR研究證實早期應用ECMO在重度ARDS治療中的作用以來，ECMO逐漸成為重度ARDS重要的治療措施[26]。ECMO在各種原因?qū)е轮囟華RDS嚴重低氧血癥治療中[27]，尤其是在H1N1所致重度ARDS的治療中可顯著改善患者預后[28]。目前建議重度ARDS患者在高水平機械通氣小于7 d內(nèi)盡早在有ECMO經(jīng)驗的中心進行EMCO治療。

4.1 ECMO 實現(xiàn)重度ARDS超保護性機械通氣

重度ARDS患者由于大量肺泡塌陷，肺損傷的不均一性，肺容積明顯減少，即使采用小潮氣量通氣卻仍存在過度膨脹和剪切力損傷，導致肺部炎癥介質(zhì)釋放，加重呼吸機相關肺損傷。采用肺休息策略，進一步降低潮氣量降低應變可明顯減少肺部炎癥介質(zhì)的釋放，減輕肺損傷[29]。但過低的潮氣量又可導致PaCO₂潴留和酸中毒，以及低通氣導致的進行性肺不張和鎮(zhèn)靜劑用量增加等。ECMO可有效清除CO₂，給超保護性潮氣量通氣（3 mL/IBW）創(chuàng)造條件，與傳統(tǒng)小潮氣量通氣相比，ECMO聯(lián)合超保護性通氣改善氧合，減輕肺損傷[30]。動物研究也顯示與ARDSnet機械通氣相比，低頻率機械通氣聯(lián)合微創(chuàng)CO₂清除可明顯降低全身和肺部炎癥介質(zhì)的釋放，改善氧合，同時不增加肺不張的發(fā)生率[31]。

4.2 ECMO支持可實現(xiàn)重癥ARDS患者早期自主呼吸

ECMO支持可實現(xiàn)重癥ARDS患者早期自主呼吸，降低鎮(zhèn)靜需求，避免長期控制通氣導致的膈肌功能不全。ECMO可通過CO₂的排除，明顯降低通氣需求，降低重度ARDS患者的自主呼吸驅(qū)動，可盡早進行保留自主呼吸的機械通氣，促進靠近背側的膈肌活動，改善重力依賴區(qū)的V/Q比。ECMO聯(lián)合神經(jīng)調(diào)節(jié)輔助通氣（NAVA）通氣可自動反饋調(diào)節(jié)潮氣量，實現(xiàn)肺保護性通氣[32]。最近發(fā)表的動物實驗研究顯示健康動物和ARDS動物模型均可以通過增加ECMO的CO₂清除（調(diào)節(jié)氣流量），降低呼吸中樞驅(qū)動，減少機械通氣分鐘通氣量，可進行清醒的自主呼吸，減少控制通氣帶來的并發(fā)癥[33]。

4.3 ECMO真正實現(xiàn)肺休息策略

ECMO是真正意義上的人工肺，可替代大部分肺功能，維持氧合和CO₂的排出，為肺休息策略創(chuàng)造了條件[34]。重度ARDS患者在ECMO支持下可以明顯下調(diào)機械通氣條件[35]，降低呼吸驅(qū)動，實施超肺保護性通氣，盡可能減少呼吸機相關肺損傷。沒有機械通氣也就沒有了呼吸機相關的肺損傷。通過ECMO降低肺通氣需求，達到肺休息的目的，等待肺功能的恢復。

總之，隨著對ARDS認識的不斷深入，基于ARDS嚴重程度分層的治療措施不斷完善。對于重癥ARDS患者，俯臥位通氣及ECMO等以往定位為“挽救性”的治療措施也逐步成為常規(guī)治療手段。但近十年來ARDS的發(fā)病率及病死率無明顯降低，ARDS的防治仍任重道遠。

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（收稿日期：2015-01-21）

（本文編輯：鄭辛甜）

P233-237