蘇碧云 王旭東 王家祥 李曉騰

摘 要：乙酰苯胺是重要的化學(xué)試劑和常用的化工原料，被廣泛用作香料、制藥原料和化工中間體。隨著合成技術(shù)的進(jìn)步，乙酰苯胺的合成方法也在逐漸向高效、綠色環(huán)保的方向發(fā)展。查閱了近年來乙酰苯胺合成方面的文獻(xiàn)資料，通過對不同合成方法的分析比較，闡述了目前乙酰苯胺新的合成方法與合成工藝，并對未來的發(fā)展方向提出展望。

關(guān) 鍵 詞：乙酰苯胺;合成方法;展望

中圖分類號：TQ 325 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A 文章編號： 1671-0460（2015）06-1336-03

Synthesis Methods of Acetanilide

SU Bi-yun1， WANG Xv-dong1， WANG Jia-xiang2， LI Xiao-teng1

（1. College of Chemistry and Chemical Engineering， Xian Shiyou University， Shaanxi Xian 710065， China;

2. Changzheng Engineering Co.， Ltd.， Lanzhou Branch， Gansu Lanzhou 730010， China）

Abstract： Acetanilide is an important chemical reagent and commonly used as chemical raw material， pharmaceutical raw material and chemical intermediate. With the development of synthetic technology， high efficiency and green synthesis methods of acetanilide have also been gradually developed. In this paper， synthesis methods of acetanilide were summarized. These synthesis methods were compared; new synthesis methods were discussed as well as development trend of the synthesis methods in future.

Key words： Acetanilide; Synthetic method; Prospect

乙酰苯胺俗稱退熱冰，分子式為C8H9NO。它是常用的化工原料和重要的化學(xué)試劑，被廣泛用作香料、制藥和化工中間體的原料。在制藥中，乙酰苯胺是磺胺類藥物的原料用作止痛劑、退熱劑和防腐劑。在工業(yè)中，可作橡膠硫化促進(jìn)劑、纖維脂涂料的穩(wěn)定劑、過氧化氫的穩(wěn)定劑，以及合成樟腦等[1]。另外，它還是有效的解熱藥，在OTC藥物中占有重要地位[2]。因此，乙酰苯胺合成產(chǎn)率在實(shí)際應(yīng)用中具有重要意義。

1 乙酰苯胺的合成方法

1.1 分餾法制備乙酰苯胺

這種方法是利用分餾裝置制備乙酰苯胺。將反應(yīng)物依次加入圓底燒瓶中，然后接上分餾柱，在柱口插入溫度計(jì)，蒸出的水和醋酸用錐形瓶收集，在加熱時，溫度計(jì)讀數(shù)維持在110℃，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，趁熱攪拌著將反應(yīng)物倒入裝有冷水的燒杯中，然后冷卻靜置抽濾，得到粗產(chǎn)品用水重結(jié)晶，最后用稱量法計(jì)算干燥后產(chǎn)品的產(chǎn)率。

通過張力等[3]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利用分餾法制備乙酰苯胺的產(chǎn)率為20.7%，其產(chǎn)率不高。盡管裝置中的分餾柱能夠?qū)⑸傻乃畯钠渲幸迫?，但分餾柱不是根據(jù)特殊實(shí)驗(yàn)條件加工的，所以它不能絕對遵循實(shí)驗(yàn)意圖，另外在反應(yīng)體系中，由于高的反應(yīng)溫度，一般分餾柱在規(guī)定時間內(nèi)很難分餾出正確比例的水和醋酸，這樣致使反應(yīng)物比例失調(diào)，使產(chǎn)率減少甚至實(shí)驗(yàn)失敗。在這個反應(yīng)中，苯胺極易氧化，因此產(chǎn)品多為淺棕色和黃色并成塊狀，要不斷的重結(jié)晶，這樣使得乙酰苯胺產(chǎn)率減少。苯胺是有毒化學(xué)品，在分餾過程中如果溫度太高，過量的混合蒸汽沒有液化揮發(fā)出來，能夠?qū)Νh(huán)境和人造成危害，而且未完全轉(zhuǎn)化的苯胺很難回收。

1.2 回流法制備乙酰苯胺

回流法是利用回流裝置合成乙酰苯胺。將反應(yīng)物依次加入圓底燒瓶中，裝上直型冷凝管，用小火加熱回流，反應(yīng)完成后，趁熱攪拌著將反應(yīng)物倒入裝有水的燒杯中，冷卻靜置抽濾，重結(jié)晶，也能夠?qū)⒎磻?yīng)物趁熱倒進(jìn)冰水中，在其中冷卻一定時間使的溫度降低，從而提高乙酰苯胺產(chǎn)率。這個反應(yīng)利用苯胺與過量的冰醋酸回流合成乙酰苯胺，但它需較長時間回流，產(chǎn)量不高，并且產(chǎn)品成色不好。在工業(yè)制備過程中，需對其加熱6～8 h以上。還可以用適量的苯胺、乙酸酐、冰醋酸和少量的鋅粉回流合成[4]，另外苯胺、冰醋酸和乙酸酐可以一起回流制備乙酰苯胺[5]。這兩種回流法都用乙酸酐作為?；瘎?，它使得反應(yīng)不易控制且成本較高。

通過張力等[3]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利用回流法合成乙酰苯胺反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響比較大，當(dāng)反應(yīng)時間為40，60，90 min時，其平均產(chǎn)率分別為43%， 63%， 64%。在反應(yīng)中由于產(chǎn)物中水不能及時除去，從而影響了反應(yīng)物的產(chǎn)率。與分餾法相比，回流法的產(chǎn)率比分餾法的高。

張力等[3]人發(fā)現(xiàn)如果能夠及時的分離出產(chǎn)物中的水，那么反應(yīng)就能夠不斷向著產(chǎn)物生成方向進(jìn)行。他們在回流法的基礎(chǔ)上，通過給三口燒瓶兩斜口接上玻璃干燥管或沙袋干燥劑形成一種新的方法回流-干燥法。在合成乙酰苯胺時，如果安裝玻璃干燥管的干燥裝置，當(dāng)反應(yīng)45 min時，其平均產(chǎn)率達(dá)87%。而且此法控制了有害氣體的排放，改善了實(shí)驗(yàn)環(huán)境，減少了反應(yīng)時間，降低了資源的消耗，是一種良好的合成方法。

1.3 射頻輻射合成法

射頻輻射合成法是采用平行空氣電容耦合射頻高強(qiáng)電場的方式提供能量。將反應(yīng)物置于電場之中，其熱效應(yīng)可以提供反應(yīng)過程中需要的活化能，使分子被激發(fā)，從而提高了反應(yīng)物的活性。射頻輻射能使反應(yīng)物里外同時加熱，升溫均勻且不會有劇烈沸騰的現(xiàn)象。這種加熱使分子運(yùn)動加快，分子間碰撞機(jī)會增多，使得反應(yīng)速率提高。

在1998年袁曉燕[6]利用射頻輻射合成乙酰苯胺，她分別采用正交設(shè)計(jì)，均勻設(shè)計(jì)和中心設(shè)計(jì)方法，以苯胺和冰醋酸為原料合成乙酰苯胺，對實(shí)驗(yàn)中可能產(chǎn)生影響因素進(jìn)行了探討。從結(jié)果看到這三種方法所得產(chǎn)率分別為53.9%、47.1%、57.2%，盡管不能獲得傳統(tǒng)合成法的產(chǎn)率，但由于在有機(jī)合成中射頻輻射有著無污染、安全等優(yōu)點(diǎn)，所以它在有機(jī)合成中有著特殊的作用。

1.4 微波加熱合成法

在1986 年Gedye等[7]首次報(bào)道了微波可以作為有機(jī)反應(yīng)的熱源促進(jìn)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生，至此之后微波技術(shù)成為有機(jī)化學(xué)反應(yīng)研究的熱點(diǎn)之一[8]。微波加熱合成法是利用微波加熱代替常規(guī)加熱的合成方法。與常規(guī)加熱法相比，微波輻射是種介電加熱，它能夠直接作用于介質(zhì)分子，使反應(yīng)物同時加熱，并使其分子運(yùn)動加劇，增加了分子間的碰撞頻率，使反應(yīng)物可以在短時間內(nèi)達(dá)到活化狀態(tài)，加快反應(yīng)速度[9]。微波輻射合成法具有明顯的節(jié)能、增加反應(yīng)速率、減少反應(yīng)時間、減輕污染且可實(shí)現(xiàn)常規(guī)法不能實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，它將會代替目前許多既耗能、又費(fèi)時，產(chǎn)生環(huán)境污染等傳統(tǒng)方法的一種新技術(shù)[10，11]。

在2003年，周金梅等[11]首次利用微波加熱取代常規(guī)加熱合成乙酰苯胺，取得了較佳的效果。他們利用苯胺和冰醋酸在微波輻射下合成乙酰苯胺。其結(jié)果表明苯胺和冰醋酸原料比為1：2.5，反應(yīng)時間20 min，微波功率為600 W，乙酰苯胺收率達(dá)80.6%。和常規(guī)加熱法對比，微波加熱合成法不僅減少了反應(yīng)時間，而且又增加了收率。

在2006年，張承紅等[12]首次采用帶控溫系統(tǒng)的微波合成裝置，在合成乙酰苯胺中對微波輻射溫度所起作用進(jìn)行了研究，并且探討了輻射時間和原料比例對反應(yīng)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在輻射時間為15 min、原料比為1∶2.5、微波功率為400 W、溫度100℃時，其收率達(dá)70%。

在2007年，陳虹等[13]在張承紅等研究的基礎(chǔ)上利用正交實(shí)驗(yàn)探討了各因素及其相互作用對產(chǎn)率的影響。結(jié)果表明乙酰苯胺收率達(dá)到70%左右。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利用微波加熱縮短了反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)速率和收率，并且得到的化合物性能與常規(guī)方法所得一致。

1.5 微量、半微量法合成乙酰苯胺

在傳統(tǒng)乙酰苯胺合成中，所用的試劑量大，反應(yīng)時間長，又由于苯胺是有毒的，如果分餾時溫度太高，過量的混合蒸汽沒有液化揮發(fā)出來，會對環(huán)境和人造成危害，另外實(shí)驗(yàn)結(jié)束后未完全轉(zhuǎn)化的苯胺很難回收再利用，也會對環(huán)境和人造成危害。而微量、半微量法是將實(shí)驗(yàn)中所用的試劑量減少至微量、半微量后再進(jìn)行反應(yīng)。這種方法減少了反應(yīng)試劑用量，使反應(yīng)時間減短，同時減少了實(shí)驗(yàn)經(jīng)費(fèi)和環(huán)境污染。

在2000年，范月娥[14]等以苯為原料，經(jīng)硝化、還原、酰化等反應(yīng)以半微量合成乙酰苯胺。這種方法減少了原料的用量，縮短了反應(yīng)時間，降低了環(huán)境污染。

王桂艷等[15]在傳統(tǒng)合成基礎(chǔ)上將所用試劑量減至微量、半微量合成乙酰苯胺。她們以常量為基礎(chǔ)，利用微量及半微量實(shí)驗(yàn)儀器分別取常量的50%、25%和10%來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：常量、50%常量、25%常量、10%常量產(chǎn)率分別為71.6%、68.9%、70.3%、74.3%。對微量、半微量法與常量法比較，兩者所得產(chǎn)率相近。這種方法減少了原料的用量，縮短了反應(yīng)時間，減少了實(shí)驗(yàn)經(jīng)費(fèi)和污染。

1.6 其他一些合成方法

先將等摩爾鹽酸與苯胺反應(yīng)，生成氯化苯胺后加入乙酸酐，再加醋酸鈉溶液攪拌[16]。這種方法由于鹽酸和苯胺反應(yīng)時生成的苯胺正離子缺乏親核性，不能與乙酐直接反應(yīng)。要向其中加醋酸鈉使溶液pH值增加，從而使苯胺正離子成為游離態(tài)苯胺后，才能反應(yīng)。這種方法要消耗大量的醋酸鈉，造成時間和試劑的浪費(fèi)，使工業(yè)化成本加大。

苯胺、乙酰氯、三乙胺一起室溫?cái)嚢璺磻?yīng)生成乙酰苯胺[17]。這種方法耗時短、反應(yīng)溫度低，但乙酰氯價(jià)格昂貴且極易發(fā)生水解反應(yīng)并且副產(chǎn)物多，反應(yīng)不易控制，影響產(chǎn)率。

羅一鳴等人[4] 對文獻(xiàn)[18]中提到的利用苯胺、乙酐和水制備乙酰苯胺研究，并根據(jù)苯胺的乙?；H核取代的反應(yīng)機(jī)理判斷，該反應(yīng)在堿性介質(zhì)中更為有利。基于此分析，他們分別以苯胺和乙酸酐在碳酸鈉溶液中合成，以苯胺和乙酸酐分別在水中和在碳酸鈉溶液中進(jìn)行冰水浴攪拌合成。結(jié)果表明，隨著碳酸鈉加入量的增多，乙酰苯胺產(chǎn)率也逐步增高，但增高程度不大。當(dāng)水作反應(yīng)介質(zhì)時，乙酰苯胺產(chǎn)率較低于在碳酸鈉溶液中的，但從省時、經(jīng)濟(jì)等方面綜合考慮，在水中反應(yīng)較優(yōu)越。同時觀察到，反應(yīng)對介質(zhì)pH要求不嚴(yán)格，在弱酸性、中性或者堿性介質(zhì)中，苯胺都能和乙酐發(fā)生反應(yīng)。

2 乙酰苯胺新的合成方法與工藝流程

在2007年張健、梁柏宏[17]對乙酰苯胺的合成進(jìn)行了改進(jìn)，發(fā)現(xiàn)加入脫水劑會增加乙酰苯胺的產(chǎn)率，他們以苯胺和冰醋酸為原料， 環(huán)己烷為脫水劑，對甲苯磺酸為催化劑。結(jié)果表明乙酰苯胺平均收率達(dá)到96.0%。這種方法具有產(chǎn)率高、操作簡單、用料經(jīng)濟(jì)、工藝環(huán)保等特點(diǎn)。環(huán)己烷作脫水劑是在反應(yīng)的初期將反應(yīng)中產(chǎn)生的水提取至反應(yīng)體系外，縮短了反應(yīng)時間，提高了產(chǎn)率。

在2011年，伊茂聰?shù)萚19]對乙酰苯胺合成探索中發(fā)現(xiàn)，改變乙?；噭┬纬梢环N新的合成方法。他們以N，N-二甲基乙酰胺（DMAC）為酰化試劑，苯胺在氯化銨的作用下合成乙酰苯胺。研究了反應(yīng)溫度和原料配比等因素對乙酰苯胺產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)表明N，N-二甲基乙酰胺為乙?；噭┖腿軇r產(chǎn)率能達(dá)98.0%。與常規(guī)法相比，這種新的方法操作簡單、產(chǎn)率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)，也可以廣泛地應(yīng)用于乙酰胺類化合物的合成，其產(chǎn)率均較高。

在2012年，沈鳳翠等[20]對乙酰苯胺合成研究中發(fā)現(xiàn)，以乙酸為?；瘎┖铣梢阴１桨返拇呋瘎┭芯枯^少，因此研究一種更經(jīng)濟(jì)，催化效果好的催化劑尤為重要。她們以冰醋酸為酰化劑，采用鹽酸硫胺為催化劑在回流下催化合成乙酰苯胺。通過對不同因素的探討發(fā)現(xiàn)，在苯胺和乙酸原料比為1∶2，催化劑用量占反應(yīng)物料的2%，帶水劑甲苯3 mL，反應(yīng)時間2 h時，乙酰苯胺收率達(dá)89%。這種方法反應(yīng)收率高，副反應(yīng)少，后處理簡單，是一種綠色合成的新工藝。

2013年，沈鳳翠等[21]又以冰醋酸為?；瘎捎玫獯呋铣梢阴１桨?，其收率達(dá)80%，且具有很高的純度。通過實(shí)驗(yàn)她們研究了不同的因素對于產(chǎn)率的影響，在乙酸和苯胺原料比為3∶1，帶水劑（甲苯）4 mL，催化劑用量為反應(yīng)物總量的2%，反應(yīng)時間90 min時，乙酰苯胺收率達(dá)80%。另外，從實(shí)驗(yàn)中看出碘作反應(yīng)催化劑時有著高的選擇性、廉價(jià)易得且易于操作及反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，但也存在著缺點(diǎn)是不可回收再使用。

3 發(fā)展與展望

乙酰苯胺早在20世紀(jì)50年代國內(nèi)就實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)，但生產(chǎn)廠家都采用傳統(tǒng)工藝，消耗高，污染嚴(yán)重，限制了其進(jìn)一步的發(fā)展，也造成了產(chǎn)品的緊銷局面。隨著現(xiàn)代工業(yè)的不斷發(fā)展，乙酰苯胺在實(shí)際生活中與生產(chǎn)中需求量不斷增加，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)制藥行業(yè)對乙酰苯胺的需求量在10萬t以上，但是國內(nèi)現(xiàn)有的生產(chǎn)能力不足。隨著我國醫(yī)藥工業(yè)的不斷發(fā)展，它的需求量將會進(jìn)一步的擴(kuò)大，其市場的發(fā)展前景比較樂觀。因此，研究新的乙酰苯胺的高效、綠色、環(huán)保的合成方法有著十分重要的意義，特別是新型催化劑的開發(fā)是乙酰苯胺高效合成一個重要的發(fā)展方向。

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