林　燕，宋慶寶

（浙江工業(yè)大學(xué)　化學(xué)工程學(xué)院，浙江　杭州　310014）

醫(yī)藥化工

3-（1，1-雙吲哚基）乙基香豆素的合成

林燕，宋慶寶

（浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，浙江杭州310014）

以水楊醛和乙酰乙酸乙酯為起始原料合成3-乙?；愣顾?，再通過(guò)3-乙酰基香豆素和吲哚反應(yīng)合成3-（1，1-雙吲哚基）乙基香豆素。該方法具有操作簡(jiǎn)便、條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、收率高等優(yōu)點(diǎn)。

雙吲哚；香豆素；合成

雙吲哚類(lèi)衍生物是一類(lèi)及其重要的化合物，因?yàn)楹芏嗵烊划a(chǎn)物和藥物中均含有該結(jié)構(gòu)單元［1］。近幾年來(lái)，臨床醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，雙吲哚類(lèi)物質(zhì)有顯著的藥理活性，如抗乳腺癌、抗肝癌、抗前列腺癌等活性，可作為研制抗癌藥的先導(dǎo)物［2］。此外，雙吲哚類(lèi)化合物還具有抗菌［3］、消炎［4］、止瀉［5］等作用。由于多數(shù)雙吲哚類(lèi)衍生物具有優(yōu)越的生物活性，因而通過(guò)有效的方法合成雙吲哚類(lèi)化合物受到了學(xué)術(shù)界的普遍關(guān)注。雖然對(duì)雙吲哚類(lèi)衍生物的合成已有不少文獻(xiàn)報(bào)道，但已報(bào)道的方法具有反應(yīng)步驟較多，收率較低，條件復(fù)雜等缺點(diǎn)。

研究表明，香豆素類(lèi)化合物具有明顯的藥理活性，如抗HIV、抗癌、抗凝血、抗炎及平滑肌松弛等［6］。吲哚和香豆素都是很好的活性藥效團(tuán)，同時(shí)含有吲哚和香豆素的化合物可能有更好的生物及藥理活性。本研究從廉價(jià)易得的原料出發(fā)，希望構(gòu)建同時(shí)含有吲哚和香豆素的骨架，得到雙吲哚-香豆素衍生物。尋找綠色環(huán)保的合成方法及開(kāi)發(fā)具有更多活性藥效團(tuán)的新型化合物具有重要的理論意義，并為以后的藥學(xué)研究奠定基礎(chǔ)。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1試劑與儀器

所用試劑均為分析純；熔點(diǎn)用SGW X-4顯微熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度計(jì)未校正；1HNMR由德國(guó)Bruker公司Bruker DRX 500 MHz核磁共振儀測(cè)定；有機(jī)反應(yīng)用薄層硅膠板（TLC 60 F-254）跟蹤，紫外燈檢測(cè)。

1.23-乙?；愣顾氐暮铣?/p>

將水楊醛 （1.22 g，10 mmol），乙酰乙酸乙酯（1.43 g，11 mmol），哌啶（0.085 g，10 mol%），無(wú)水乙醇（20 mL）加入到50 mL單口圓底燒瓶中，回流攪拌2 h。TLC點(diǎn)板跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，抽濾，乙醇：水=1:1（5 mL×2）洗滌，干燥得3-乙?；愣顾卮制?.70 g，產(chǎn)率：90%。粗品用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，過(guò)濾、干燥后直接用于下一步反應(yīng)。3-乙?；愣顾貐⒖嘉墨I(xiàn)［7］類(lèi)似方法合成，熔點(diǎn)122°C～124°C。

1.33-（1，1-雙吲哚基）乙基香豆素的合成

取上述3-乙?；愣顾兀?.188 g，1 mmol），吲哚（0.234 g，2 mmol），p-TSA·H2O（0.019 g，10 mol%）和乙腈（5 mL）加入到25 mL圓底燒瓶中，反應(yīng)回流4 h。TLC點(diǎn)板跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，抽濾，乙醇（5 mL×2）洗滌，干燥得白色固體0.344 g，產(chǎn)率：85%。粗產(chǎn)品用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)253℃～255℃。1H NMR（500 MHz，DMSO）δ 10.93（s，2H），7.65（s，1H），7.52（t，J=8.4 Hz，1H），7.42～7.37（m，3H），7.35（d，J =8.3 Hz，1H），7.29（d，J=8.1 Hz，2H），7.20（t，J=7.5 Hz，1H），7.03（t，J=7.5 Hz，2H），6.90（d，J=2.0 Hz，2H），6.82（t，J=7.5 Hz，2H），2.34（s，3H）。

2　結(jié)果與討論

2.1溶劑對(duì)3-（1，1-雙吲哚基）乙基香豆素合成反應(yīng)的影響

表1　溶劑反應(yīng)的影響a

在3-（1，1雙吲哚基）乙基香豆素的合成反應(yīng)中，考察了不同溶劑對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，結(jié)果如表一所示。與乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷相比，乙腈做溶劑具有明顯的優(yōu)越性，反應(yīng)時(shí)間短，收率高。因此，以乙腈作為溶劑。

2.2催化劑對(duì)3-（1，1-雙吲哚基）乙基香豆素合成反應(yīng)的影響

接著考察了在乙腈回流條件下，加入10 mol%不同催化劑以探索催化劑對(duì)反應(yīng)的影響。如表二所示，p-TSA作催化劑時(shí)，反應(yīng)時(shí)間最短，收率最高。當(dāng)使用CAN，ZnCl2，NiCl·26H2O等其他路易斯酸催化劑時(shí)，需要更長(zhǎng)時(shí)間才能反應(yīng)完全，而且產(chǎn)率較低。因此，該反應(yīng)中選用p-TSA為催化劑。

表2　催化劑反應(yīng)的影響a

3　結(jié)論

以水楊醛和乙酰乙酸乙酯為起始原料，在乙醇回流、哌啶催化下反應(yīng)合成3-乙酰基香豆素。再以3-乙?；愣顾睾瓦胚釣槟０宸磻?yīng)，通過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn)，找到了合成3-（1，1-雙吲哚基）乙基香豆素的最佳反應(yīng)條件。反應(yīng)具有操作簡(jiǎn)便、時(shí)間短、收率高等優(yōu)點(diǎn)。

［1］Ge X，Rennert S G，Gruener N.3，3'-Diindolyl-methane induces apoptosis in human cencer cells［J］.Biochemical and Biophysical Research Communications，1996，228：153-158.

［2］Kamal A，SrikanthY V V，Ashraf M.Synthesis of 3，3-diindolyl oxyindolesefficietly catalyzed by FeCl3and their in vitro evaluation for anticancer activity［J］.Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters，2010，20：5229-5231.

［3］Bolotov V V，Drugovina V V，YakovlevaL V.Facile synthesis of 3，3-di（heteroaryl）indolin-2-one derivatives［J］. Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal，1982，16：58-61.

［4］Pajouhesh H，Parsons R，Popp F D.Potential anticonvulsants VI:Condensation of isatins with cyclohexanone and other cyclic ketones［J］.Journal of Pharmaceutical Sciences，1983，72：318-321.

［5］Garrido F，Ibanez J，Gonalons E.Facile synthesis of 3，3-di（heteroaryl）indolin-2-one derivatives catalyzed by ceric ammonium nitrate（CAN）under ultrasound irradiation［J］. European Journal of Medicinal Chemistry，1975，10：143-149.

［6］Xia Y，F(xiàn)an C D，Zhao B X，et a1.Synthesis and structure -activity relationships of novel 1-arylmethyl-3-aryl-1H-pyrazole-5-carbohydra-zide hydrazine derivatives as poten tial agents against A549 lung cancer cells［J］.European Journal of Medicinal Chemistry，2008，43：2347.

［7］Rao H S P，Sivakumar S.Condensation of α-Aroylketene Dithioacetals and 2-Hydroxy-arylaldehydes Results in Facile Synthesis of a Combinatorial Library of 3-Aroylcoumarins［J］.Journal of Organic Chemistry，2006，71: 8715-8723.

附：

Synthesis of 3-（1，1-Di（1H-indol-3-yl）ethyl）-2H-chromen-2-one

LIN Yan，SONG Qing-bao
（College of Chemical Engineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Using salicylaldehyde and ethyl acetoacetate as starting material to synthesize 3-acetyl coumarin，then 3-（1，1-di（1H-indol-3-yl）ethyl）-2H-chromen-2-one was synthesized viathe reation of 3-acetyl coumarin and indole.The method has the merits of simple operation，mild reactioncondition，high yield and short reaction time.

bisindole；coumarin；synthesis

1006-4184（2015）12-0009-03

2015-05-10

林燕（1987-），女，福建龍巖人，碩士研究生，主要從事有機(jī)合成研究。E-mail：ydly16@163.com。