劉浙波 夏豪 王欣 童隨陽(yáng) 李磊

臨床研究

延長(zhǎng)雙重抗血小板治療時(shí)間對(duì)冠心病患者療效和安全性的Meta分析

劉浙波 夏豪 王欣 童隨陽(yáng) 李磊

目的 比較短期與長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病患者的療效和安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI全文數(shù)據(jù)庫(kù)，收集2001年1月至2014年6月公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)短期雙重抗血小板治療和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療療效比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），手工檢索已獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)、會(huì)議摘要及相關(guān)網(wǎng)站。對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)后，對(duì)符合要求的RCTs進(jìn)行資料提取，并采用RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入5項(xiàng)RCTs。Meta分析顯示，短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療組全因死亡率（OR=0.87，95%CI 0.65～1.17，P=0.36）、心肌梗死發(fā)生率（OR=1.04，95%CI 0.73～1.48，P=0.84）、支架內(nèi)血栓發(fā)生率（OR=1.23，95%CI 0.70～2.17，P=0.47）、再血管化發(fā)生率（OR=0.94，95%CI 0.71～1.25，P=0.68）、心源性死亡（OR=0.96，95%CI 0.62～1.48，P=0.84）、腦卒中發(fā)生率（OR=0.66，95%CI 0.40～1.07，P=0.09）均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；短期雙重抗血小板治療組大出血發(fā)生率（OR=0.48，95%CI 0.25～0.93，P=0.03）低于長(zhǎng)期雙重抗血小板治療組。結(jié)論 在冠心病雙重抗血小板治療中，短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療的全因死亡率、心肌梗死發(fā)生率、支架內(nèi)血栓發(fā)生率、再血管化發(fā)生率、心源性死亡、腦卒中發(fā)生率相似，短期雙重抗血小板治療有更低的大出血發(fā)生率，初步顯示了短期雙重抗血小板治療安全性的優(yōu)越。

冠狀動(dòng)脈疾??； 雙重抗血小板治療； 冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入術(shù)； 藥物洗脫支架

冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)已經(jīng)成為冠心病患者血運(yùn)重建的重要治療方式之一，術(shù)后為了防止支架內(nèi)血栓形成需要抗血小板治療。雙重抗血小板治療已經(jīng)成為冠心病患者藥物治療和介入治療抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但雙重抗血小板治療維持時(shí)間卻仍有爭(zhēng)論[1]。2011年AHA/ACC指南推薦，低危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者在植入藥物洗脫支架（DES）雙重抗血小板治療至少維持12個(gè)月[2]。2010年歐洲ESC指南推薦擇期DES術(shù)后雙重抗血小板治療維持6～12個(gè)月[3]。然而這些指南均是基于大規(guī)模的觀察性臨床試驗(yàn)得出的結(jié)論，有待進(jìn)一步研究。隨著關(guān)于冠心病患者植入DES術(shù)后雙重抗血小板治療維持時(shí)間隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開(kāi)展，本研究旨在對(duì)雙重抗血小板維持治療的合適時(shí)間做出初步探討。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有研究均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)照組采用長(zhǎng)期（＞12個(gè)月）雙重抗血小板治療（阿司匹林加上以下任何一種：氯吡格雷、坎格瑞洛、普拉格雷、替格瑞洛）；試驗(yàn)組采用短期（≤12個(gè)月）雙重抗血小板治療。所有患者均植入DES支架。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)設(shè)計(jì)的臨床對(duì)照試驗(yàn)；②試驗(yàn)組非短期雙重抗血小板治療，對(duì)照組非長(zhǎng)期雙重抗血小板治療；③隨訪時(shí)間＜3個(gè)月，失訪人數(shù)＞20%；④已有隨機(jī)試驗(yàn)但未揭曉試驗(yàn)分組的RCTs；⑤試驗(yàn)數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表、前后矛盾的研究。

試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)：療效指標(biāo)為全因死亡率、心肌梗死發(fā)生率、支架內(nèi)血栓發(fā)生率、再血管化發(fā)生率、心源性死亡發(fā)生率，安全性指標(biāo)為大出血發(fā)生率、腦卒中發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)檢索

1.2.1 檢索策略 中英文文獻(xiàn)分別檢索，中文檢索詞為“冠心病；雙重抗血小板治療；冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入術(shù)；藥物洗脫支架”，英文檢索詞“coronary heart disease，dual antiplatelet therapy，percutaneous coronary intervention，drug-eluting stents”。

1.2.2 檢索范圍 計(jì)算機(jī)聯(lián)網(wǎng)檢索CBM、PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials、CNKI全文數(shù)據(jù)庫(kù)，查詢2001年1月至2014年6月公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，手動(dòng)檢索相關(guān)心血管專(zhuān)業(yè)雜志、相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)以及ACC、AHA、CDC等會(huì)議論文摘要和相關(guān)互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)站。

1.2.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 所有檢索文獻(xiàn)研究者先獨(dú)立閱讀，通過(guò)閱讀題目和摘要初步篩選出能夠納入的文獻(xiàn)，對(duì)于不能肯定的文獻(xiàn)閱讀全文后決定是否納入。所有納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位參與者獨(dú)立完成，對(duì)存在分歧的文獻(xiàn)由第3位研究者做出最后判斷。根據(jù)Jadad質(zhì)量評(píng)分量表評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，主要針對(duì)隨機(jī)分配方案、隨機(jī)方案的隱藏、盲法的應(yīng)用、對(duì)隨訪/失訪的處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理等4個(gè)方面[4]。

1.3 資料提取 試驗(yàn)數(shù)據(jù)由一位研究者按照預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表提取，再由第2位研究者核對(duì)。提取內(nèi)容包括：研究名稱、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型、研究對(duì)象的基線資料、論文發(fā)表的年份、病例數(shù)、病例構(gòu)成特點(diǎn)、結(jié)局指標(biāo)、隨訪時(shí)間、對(duì)照組/試驗(yàn)組處理措施的細(xì)節(jié)、研究定義等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件。通過(guò)卡方檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.10且I2＜40%，合并效應(yīng)量估計(jì)可選用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.10且I2＞50%，考慮選用隨機(jī)效應(yīng)模型；若異質(zhì)性過(guò)于明顯（I2＞75%）考慮Meta回歸，亞組分析，探討異質(zhì)性來(lái)源。其中分類(lèi)變量采用比值比（OR）作為效應(yīng)量，并計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程 選擇納入RCTs的過(guò)程如圖1。初次檢出相關(guān)文獻(xiàn)310篇。經(jīng)閱讀標(biāo)題及摘要后剔除明顯不符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的292篇。然后閱讀全文并作文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)后，進(jìn)一步剔除試驗(yàn)主要指標(biāo)不符合的文獻(xiàn)、非隨機(jī)設(shè)計(jì)的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)矛盾、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，最終納入5篇RCTs[5-9]。

圖1 選擇納入文獻(xiàn)的過(guò)程

2.2 納入研究的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究納入的5項(xiàng)RCTs，納入患者總數(shù)為8413例，短期雙重抗血小板治療組為4196例，長(zhǎng)期雙重抗血小板治療組為4217例。5項(xiàng)研究均為高質(zhì)量研究，納入RCTs的一般情況和質(zhì)量評(píng)估見(jiàn)表1。

表1 納入RCT的一般情況及質(zhì)量分析

2.3 短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病患者療效的Meta分析結(jié)果

2.3.1 全因死亡率比較 5項(xiàng)研究報(bào)道了短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病患者全因死亡率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.72，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療組全因死亡率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.87，95%CI 0.65～1.17，P=0.36。見(jiàn)圖2。

圖2 短期長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病患者全因死亡率影響的比較

2.3.2 心肌梗死發(fā)生率比較 5項(xiàng)研究報(bào)道了短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病患者心肌梗死發(fā)生率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.50，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療組心肌梗死發(fā)生率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=1.04，95%CI 0.73～1.48，P=0.84。見(jiàn)圖 3。

圖3 短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病患者心肌梗死發(fā)生率影響的比較

2.3.3 支架內(nèi)血栓發(fā)生率比較 5項(xiàng)研究報(bào)道了短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.39，I2=1%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療組支架內(nèi)血栓發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.23，95%CI 0.70～2.17，P=0.47。見(jiàn)圖 4。

圖4 短期長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率影響的比較

2.3.4 再血管化發(fā)生率比較 3項(xiàng)研究報(bào)道了短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病患者主要不良心臟事件發(fā)生率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.44，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療組再血管化發(fā)生率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.94，95%CI 0.71～1.25，P=0.68。見(jiàn)圖 5。

圖5 短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病患者再血管化發(fā)生率影響的比較

2.3.5 心源性死亡發(fā)生率比較 3項(xiàng)研究報(bào)道了短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病患者心源性死亡發(fā)生率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.66，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療組心源性死亡發(fā)生率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.96，95%CI 0.62～1.48，P=0.84。見(jiàn)圖 6。

圖6 短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病患者心源性死亡發(fā)生率影響的比較

2.4 短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病患者安全性的Meta分析結(jié)果

2.4.1 大出血發(fā)生率比較 4項(xiàng)研究報(bào)道了短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病患者大出血發(fā)生率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.39，I2=1%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療組大出血發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.48，95%CI 0.25～0.93，P=0.03。見(jiàn)圖7。

2.4.2 腦卒中發(fā)生率比較 4項(xiàng)研究報(bào)道了短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病患者腦卒中發(fā)生率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.81，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，短期雙重抗血小板治療和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療組腦卒中發(fā)生率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.66，95%CI 0.40～1.07，P=0.09。見(jiàn)圖 8。

圖7 短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病患者大出血發(fā)生率影響的比較

圖8 短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療對(duì)冠心病患者腦卒中發(fā)生率影響的比較

3 討論

雙重抗血小板治療是冠心病治療中最重要的策略，對(duì)于接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈治療（PCI）的患者尤其重要，在臨床治療中及時(shí)地抗血小板治療可明顯減低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。臨床上最常使用的雙重抗血小板方案是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。此方案已為歐美相關(guān)臨床治療指南所采納[11]。阿司匹林通過(guò)抑制TXA2的合成影響血小板的聚集[12]。氯吡格雷是第一代噻烯吡啶類(lèi)藥物，其抗血小板具體作用特點(diǎn)是對(duì)ADP具有特異的、不可逆的、強(qiáng)大的抑制作用[13,14]。作用機(jī)制主要有：①阻止纖維蛋白原與受體相結(jié)合；②抑制ADP誘導(dǎo)的α顆粒的分泌；③拮抗ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制效應(yīng)。二者聯(lián)合應(yīng)用能夠從不同途徑抑制血小板的聚集，從而有效達(dá)到抗血小板聚集的目的。但雙重抗血小板治療本身也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。Sabatine等[15]研究發(fā)現(xiàn)，雙重抗血小板方案的長(zhǎng)時(shí)間使用使出血率顯著增高，尤其是致命性出血的發(fā)生。但優(yōu)化的雙重抗血小板治療在冠心病患者植入支架后支架內(nèi)血栓形成的預(yù)防中起著關(guān)鍵作用。Pfisterer等[16]在一項(xiàng)觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，過(guò)早停用氯吡格雷能夠增加植入藥物洗脫支架患者支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。我們研究發(fā)現(xiàn)，短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療在支架內(nèi)血栓形成方面并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示我們延長(zhǎng)雙重抗血小板治療的方案仍值得考慮。Cassese等[17]在關(guān)于雙重抗血小板治療時(shí)間對(duì)冠心病療效的Meta分析中也得出同樣的結(jié)論。且通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)，與長(zhǎng)期雙重抗血小板治療相比，短期雙重抗血小板治療能夠降低52%的大出血風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.48，95%CI 0.25～0.93，P=0.03），在全因死亡率、心肌梗死發(fā)生率、支架內(nèi)血栓發(fā)生率、再血管化發(fā)生率、心源性死亡率、腦卒中發(fā)生率方面二者并無(wú)差別，表明短期和長(zhǎng)期雙重抗血小板治療方案在療效方面相似，而短期雙重抗血小板治療能夠降低大出血的風(fēng)險(xiǎn)，初步顯示出短期雙重抗血小板治療所具備的優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)血栓形成并不僅僅是雙重抗血小板時(shí)間長(zhǎng)短的問(wèn)題，而是患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)具有明顯的個(gè)體差異，一些患者未能充分抑制血小板而導(dǎo)致血小板聚集，對(duì)臨床預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響[18]。原因主要是由于CYP2C19基因多態(tài)性導(dǎo)致患者對(duì)氯吡格雷代謝為活性物質(zhì)的能力不一，從而引起氯吡格雷抵抗。但氯吡格雷使用負(fù)荷劑量或長(zhǎng)期雙重抗血小板治療劑量加倍仍能達(dá)到抗血小板聚集的功能，提示氯吡格雷對(duì)于冠心病患者需個(gè)體化劑量。在JUMBO-TIMI 26、TRITON-TIMI 38 研究[19]中，所有患者采用300 mg符合劑量加上75 mg長(zhǎng)期口服，而在TRILOGY ACS研究[20]中，采用長(zhǎng)期75 mg口服。前者各種主要心臟不良事件發(fā)生率均低于后者。因此在臨床上使用短期雙重抗血小板治療代替長(zhǎng)期雙重抗血小板治療治療冠心病時(shí)，最好先確認(rèn)患者不存在氯吡格雷抵抗這一情況，以免造成災(zāi)難性的后果。

本研究也存在一定的局限性。首先納入的文獻(xiàn)難免存在一些偏倚。其次納入的樣本量太少，質(zhì)量偏低。再者在雙重抗血小板治療時(shí)間長(zhǎng)短界定上各個(gè)研究并未統(tǒng)一。因此，Meta分析結(jié)果對(duì)臨床工作的指導(dǎo)意義還值得商榷，尚需收集更多的高質(zhì)量國(guó)內(nèi)外的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)、大量大樣本試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步增加隨訪時(shí)間和更全面、統(tǒng)一的患者納入標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)來(lái)研究證實(shí)。

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The Meta analysis of the efficacy and safety of longer dual antiplatelet therapy in patients with coronary heart disease

The Meta analysis of the efficacy and safety of longer dual antiplatelet therapy in
patients with coronary heart disease

LIU Zhe-bo，XIA Hao，WANG Xin，et al.Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

XIA Hao，E-mail:xiahao1966@163.com

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of short and long dual antiplatelet therapy in patients with coronary heart disease（CHD）.MethodsThe databases of PubMed，Cochrane Central Register of Controlled Trials，CBM and CNKI were retrieved with computers for collecting randomized controlled trials（RCTs）about the comparison in the efficacy and safety of short and long dual antiplatelet therapy published from Jan 2001 to Jun 2014.At the same time，the reference materials of included literature were retrieved manually.After rigorous evaluation on literature quality，the eligible data of RCTs was extracted and given a Meta-analysis by applying RevMan5.0 software.ResultsThere were totally 5 RCTs includedand the results of Meta-analysis showedbetween short and long dual antiplatelet therapy groups，the incidence of all cause death（OR=0.87，95%CI 0.65-1.17，P=0.36），and the incidence of myocardial infarction（OR=1.04，95%CI 0.73-1.48，P=0.84）,the incidence of stent thrombosis（OR=1.23，95%CI 0.70-2.17，P=0.47），the incidence of revascularization（OR=0.94，95%CI 0.71-1.25，P=0.68），the incidence of cardiovascular death（OR=0.96，95%CI 0.62-1.48，P=0.84），the incidence of stroke（OR=0.66，95%CI 0.40-1.07，P=0.09）all had no significant difference，the incidence of major bleeding（OR=0.48，95%CI 0.25-0.93，P=0.03）was lower in short group than that in long group.ConclusionIn the treatment of CHD with dual antiplatelet，short an long dual antiplatelet therapy is similar in the rate of all cause death，myocardial infarction，stent thrombosis，revascularization，cardiovascular death，stroke，short dual antiplatelet therapy can significantly reduce the incidence of major bleeding.Preliminary shows the advantages of short dual antiplatelet therapy in coronary heart disease patients.

Coronary heart disease； Dual antiplatelet therapy； Percutaneous coronary intervention；Drug-eluting stents

國(guó)家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：81270184）

作者單位：430060 湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科

夏豪，E-mail：xiahao1966＠163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．04．011

R541.4

A

1672-5301（2015）04-0333－06

2015-02-01）