金英花等

[摘要] 目的 探討三黃解毒通絡湯治療濕熱困脾型2型糖尿病的臨床效果。 方法 回顧性分析2012年1月～2014年12月本院收治的濕熱困脾型2型糖尿病患者80例，隨機分為兩組，各40例。對照組給予合理飲食、適當運動、加強糖尿病教育并予二甲雙胍片口服，治療組對照組基礎上給予三黃解毒通絡湯，療程均為12周。觀察兩組治療前后的體重指數(shù)、血糖、胰島素抵抗指數(shù)、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）。 結(jié)果 治療后，兩組的體重指數(shù)、血糖、胰島素抵抗指數(shù)、TC、TG及中醫(yī)證候積分均較治療前改善，治療組的改善情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結(jié)論 三黃解毒通絡湯治療濕熱困脾型2型糖尿病有顯著效果。

[關鍵詞] 2型糖尿病；三黃解毒通絡湯；胰島素抵抗

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2015）08（a）-0157-04

隨著人們生活條件的改善和飲食結(jié)構(gòu)的變化，我國糖尿病人數(shù)逐年增加，據(jù)2007～2008年流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國糖尿病人數(shù)已達9240萬，居世界首位[1]。2型糖尿病是胰島素分泌不足或胰島素敏感性下降引起的疾病，胰島素抵抗（IR）是2型糖尿病的主要發(fā)病機制之一。研究[2-3]發(fā)現(xiàn)，濕熱困脾型在2型糖尿病中所占比例較高，存在嚴重的IR。我們通過臨床觀察，也發(fā)現(xiàn)濕熱困脾型2型糖尿病患者多存在IR及糖脂代謝紊亂，飲食、運動、二甲雙胍片結(jié)合三黃解毒通絡湯加減治療此類患者，取得滿意效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2014年12月廣東藥學院附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科門診或住院患者80例，隨機分為治療組與對照組，各40例。治療組：男22例，女18例，年齡36～70歲，平均（50.88±8.64）歲，病程1～12年，平均（5.40±2.62）年；對照組：男21例，女19例，年齡37～70歲，平均（51.58±8.63）歲，病程1～11年，平均（4.47±2.30）年。兩組的性別、年齡、病程等資料差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 病例選擇

①符合2型糖尿病診斷標準（1999年WHO頒布）。②經(jīng)4 周飲食和運動治療，血糖控制仍不良者。③未使用胰島素治療。④無肝腎功能異常，無酮癥酸中毒；⑤中醫(yī)辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》消渴病濕熱困脾證[4]，主證：胸脘腹脹，或食后飽滿，頭身困重，煩渴引飲，口苦口黏痰多；次證：形體肥胖，心胸煩悶，四肢倦怠，小便黃赤，大便不爽；舌脈：舌紅苔黃膩，脈弦滑而數(shù)，以上主證必備3項加次證2項，參照舌脈即可確診。⑥病情分級：參照《實用內(nèi)科學》[5]《臨床糖尿病學》[6]，血糖水平分輕、中、重3級，納入病例為輕、中度者。輕度：空腹血糖（FBG）≤11. 1 mmol/L和（或）餐后2 h血糖（2 h PG）≤13. 9 mmol/L；中度：11. 1 mmol/L16.6 mmol/L和（或）2 h PG>19.4 mmol/L。

1.3 治療方法

兩組均行基礎治療，包括以下幾方面。①合理飲食：建議選擇低糖、低脂、富含植物纖維的食物，少吃油炸、辛辣食物；②適當運動：堅持進行散步、跳舞等中等強度運動，鍛煉時間以三餐后半小時為宜，20～30 min/次，按個人體能而調(diào)控，不建議空腹運動。對照組患者在糖尿病飲食、適當運動基礎上，用二甲雙胍片（0.5 g，3次/d）口服；治療組在上述治療基礎上予自擬方三黃解毒通絡湯（黃連10 g、黃芩10 g、黃芪10 g、茯苓30 g、枳實15 g、土茯苓30 g、丹參30 g）加減，水煎服，日1劑，分3次口服。兩組均以12周為1個療程。

1.4 觀察指標

對患者進行中醫(yī)望聞問切四診采集臨床資料，分為主癥（胸脘腹脹，或食后飽滿，頭身困重，煩渴引飲，口苦口黏痰多，舌紅苔黃膩，脈弦滑而數(shù)）、次癥（形體肥胖，心胸煩悶，四肢倦怠，小便黃赤，大便不爽），根據(jù)程度分為無、輕、中、重4級。主癥分別記作0、2、4、6分；次癥分別記作0、1、2、3分。比較治療前后的積分變化情況；根據(jù)身高、體重推算體重指數(shù)（BMI）；日立生化分析儀檢測FBG、2 h PG、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）；高頻液相色譜法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）；羅氏化學發(fā)光分析儀采用電化學發(fā)光法檢測空腹胰島素（FINS）；計算IR指數(shù)（HOMA-IR=FINS×FPG/22.5）。這些指標治療前后各測1次。

1.5 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件作統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后BMI、生化指標的比較

兩組治療后的BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR、TC、TG均有所下降，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05 或P<0.01）；治療后，治療組改善BMI、FPG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC的效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組治療前后中醫(yī)證候積分的比較

治療后，兩組的中醫(yī)癥狀、體征均有所改善，證候積分均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05 或P<0.01）；治療組治療后的中醫(yī)證候積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表2）。

3 討論

中醫(yī)學認為糖尿病屬“消渴”范圍，多以三消辨治，但臨床上看到很多患者并沒有典型的“三多一少”癥狀，而是多表現(xiàn)為型體肥胖、身體困重、胸悶腹脹、口干口苦、大便黏膩、小便黃赤、舌苔黃膩等濕熱困脾的征象。此類患者多嗜食肥甘厚味，脾胃運化不足，內(nèi)生痰濁濕邪，日久化熱，濕熱蘊結(jié)，阻滯經(jīng)絡，日久氣滯血瘀，發(fā)生消渴腎病、消渴痹癥等并發(fā)癥。針對此類患者，在臨床上立健脾祛濕、清熱化痰、解毒通絡之法，自擬三黃解毒通絡湯，方中黃連、黃芩苦寒，清熱燥濕、瀉火解毒為君藥；枳實破氣消積、化痰除痞，茯苓健脾滲濕，土茯苓清熱祛濕解毒，丹參活血化瘀通絡，以上4味共為臣藥；少佐甘溫之黃芪益氣健脾。本治法需因地制宜，廣東位居嶺南地區(qū)，氣候炎熱多雨水，其特點一為炎熱，熱則耗氣；二為潮濕，濕則礙脾，用藥時多不耐寒涼，所以健脾基礎上少佐黃芪以益氣，甚者佐以少量溫陽之品。東北氣候寒冷干燥，居所溫暖，體質(zhì)多有內(nèi)生郁熱，濕熱困脾型不宜使用黃芪等溫燥之品。本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍片結(jié)合三黃解毒通絡湯可有效改善患者的血糖、血脂、BMI，改善2型糖尿病患者的IR，有效緩解期濕熱困脾的臨床癥狀，比單用二甲雙胍療效顯著。

目前認為，IR是2型糖尿病的發(fā)病基礎，是指胰島素作用的靶器官對胰島素的敏感性下降。許多分子參與了胰島素信號通路的處理，其功能缺陷導致信號傳遞障礙或功能下降可造成體內(nèi)的IR。主要缺陷包括胰島素受體的酪氨酸激酶活性下降、胰島素信號傳導異常、葡萄糖轉(zhuǎn)運減少、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性減弱等。同時，炎癥也是導致IR的重要因素之一，炎癥因子的信號傳導與胰島素受體后的信號通路存在交叉作用，非特異性炎癥所產(chǎn)生的炎癥因子干擾胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信號傳導通路，導致IR。瘦素、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應蛋白（CRP）及白介素-6（IL-6）等炎性因子都與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生有密切關系。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，IL-6升高同時伴有IL-l升高的人更易發(fā)展為2 型糖尿病[7]。

目前臨床上用于降糖并干預IR的藥物主要有噻唑烷二酮類藥物及二甲雙胍片。二甲雙胍改善IR的作用機制主要是促進周圍組織胰島素與胰島素受體結(jié)合，促進葡萄糖的氧化磷酸化，增強酪氨酸激酶同糖原合成酶的活性，促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT-4）的表達，在受體水平增強外周組織和肝臟胰島素敏感性，從而改善IR。同時，二甲雙胍可促進體重下降，亦有利于IR的逆轉(zhuǎn)。濕熱困脾型2型糖尿病患者多伴肥胖，IR明顯，二甲雙胍為治療首選藥物，但改善臨床癥狀及降低血糖、血脂幅度有限，中醫(yī)療法有多靶點、整體治療的優(yōu)勢，兼顧患者整體性和個體化治療，已經(jīng)在糖尿病的防治領域發(fā)揮重要作用。

三黃解毒通絡湯為中藥復方，其作用機制尚不明確。本方的君藥為黃連、黃芩，現(xiàn)代藥理研究表明，黃連的主要成分為黃連素，近年來研究表明黃連素能改善IR，降低血糖，有效治療糖尿病的各種并發(fā)癥。Lee等[8]利用IR與胰島素受體兩類動物模型證明，黃連素可能通過誘導3T3-L1 脂肪細胞和L6骨骼肌細胞AMPK磷酸化，改善模型動物的IR，提高脂肪細胞對胰島素的敏感性，這提示黃連素可能通過影響AMPK啟動蛋白激酶通路改善IR。Yin等[9]通過對36 例新近診斷為2型糖尿病的患者，予以黃連素0.5 g，3次/d，可明顯降低患者的FBG、1 h PG、TG水平。黃芩的主要成分為黃芩苷，研究表明[10]，黃芩苷能降低大鼠血漿中TC、TG水平，改善大鼠高血糖癥狀。劉長山等[11]發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可使大鼠TNF-α、瘦素水平降低，脂聯(lián)素水平升高，尿白蛋白降低，ISI升高，其作用與典型噻唑烷二酮類制劑羅格列酮相似。三黃解毒通絡湯中茯苓、枳實、土茯苓、丹參為臣藥。茯苓主要成分有茯苓多糖、茯苓素等。有試驗證明，茯苓多糖可降低DM模型大鼠肝臟中丙二醛含量，增加超氧化物歧化酶（SOD），顯示出降血糖和抗脂質(zhì)過氧化的作用[12]。李景輝等[13]試驗證明，茯苓能降低大鼠的體重、膽固醇及TG 。有研究表明，枳實總黃酮可以通過抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2），誘導型一氧化氮合酶（iNOS）以及促炎細胞因子（如TNF-α和IL-6）的表達來阻斷脂多糖誘導小鼠巨噬細胞RAW264.7細胞中的核因子κB （NF-κB） 和絲裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 信號通路[14-16]。三黃解毒通絡湯以黃芪為佐藥，從中藥黃芪中提取的黃芪多糖具有較強生物活性，可以促進3T3-L1 脂肪細胞的葡萄糖攝取及細胞分化，增加其PPAR-γ mRNA 的表達[17]，提高糖尿病大鼠腎組織中胰島素受體（insulin receptor，InsR）、IRS-1、PI3-K水平，改善胰島素信號傳導[18]。

綜上所述，三黃解毒通絡湯能有效改善IR，考慮與胰島素受體后通路及炎癥機制有關，需進一步研究明確具體作用途徑。

[參考文獻]

[1] Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362（12）：1090-1101.

[2] 鄭姜欽，馬坤，呂紹光.2型糖尿病中醫(yī)辨證與胰島素抵抗的關系[J].中華中醫(yī)藥雜志，2010，25（8）：1318-1320.

[3] 劉雅凝.2型糖尿病的中醫(yī)辨證和胰島素抵抗的關系[J].中國醫(yī)藥指南，2014，12（14）：275-276.

[4] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：233.

[5] 陳灝珠.實用內(nèi)科學[M].11版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：1958.

[6] 鐘學禮.臨床糖尿病學[M].上海：上?？萍汲霭嫔?，1989：233.

[7] Freeman DJ，Norrie J，Caslake MJ，et al.C-reactive protein is an independent predictor of risk for the development of diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study[J].Diabetes，2002，51（5）：1596-1600.

[8] Lee YS，Kim WS，Kim KH，et al.Berberine，a natural plant product，activates AMP-activated protein kinase with beneficial metabolic effects in diabetic and insulin-resistant states[J].Diabetes，2006，55（8）：2256-2264.

[9] Yin J，Xing H，Ye J.Efficacy of berberine in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Metabolism，2008，57（5）：712-717.

[10] Waisundara VY，Siu SY，Hsu A，et al.Baicalin upregulates the genetic expression of antioxidant enzymes in Type-2 diabetic Goto-Kakizaki rats[J].Life Sci，2011，88（23-24）：1016-1025.

[11] 劉長山，王秀軍，孫麗萍，等.黃芩苷對2型糖尿病大鼠模型胰島素抵抗的影響[J].中國老年學雜志，2010，30（23）：3541-3542.

[12] 鄭彩云.茯苓多糖抗糖尿病作用的實驗研究[J].中國醫(yī)療前沿，2010，5（14）：12-13.

[13] 李景輝，李晶，任剛，等.茯苓及維生素B1，B2對單純性肥胖大鼠體重及血脂影響的研究[J].中國當代醫(yī)藥，2013，20（28）：4-5.

[14] Kang SR，Park KI，Park HS，et al.Anti-inflammatory effect of flavonoids isolated from Korea Citrus aurantium L. on lipopolysaccharide-induced mouse macrophage RAW 264.7 cells by blocking of nuclear factor-kappa B （NF-κB） and mitogen-activated protein kinase （MAPK） signalling pathways[J].Food Chem，2011，129（4）：1721.

[15] Kim JA，Park HS，Kang SR，et al.Suppressive effect of flavonoids from Korean Citrus aurantium L. on the expression of inflammatory mediators in L6 skeletal muscle cells[J].Phytother Res，2012，26（12）：1904-1912.

[16] Kim JA，Park HS，Park KI，et al.Proteome analysis of the anti-inflammatory response of flavonoids isolated from Korean Citrus aurantium L. in lipopolysaccharide-induced L6 rat skeletal muscle cells[J].Am J Chin Med，2013，41（4）：901.

[17] 劉毅，王文健，陳偉華，等.黃芪多糖對3T3-L1前脂肪細胞增殖和分化的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合學報， 2007，5（4）：421-426.

[18] 張敬芳，王光浩.黃芪多糖對糖尿病大鼠腎組織胰島素受體及其底物-1的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2007，18（10）：2344-2345.

（收稿日期：2015-05-08 本文編輯：許俊琴）