楊建波，李飛龍，胡 寧，汪長(zhǎng)東湖北省老河口市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 老河口 44800；重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子生物學(xué)教研室，分子醫(yī)學(xué)與腫瘤研究中心，附屬第一醫(yī)院骨科，重慶40006

纖毛存在于體內(nèi)幾乎所有類型的細(xì)胞表面，并突出細(xì)胞表面［1］，是結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)為微管的“毛發(fā)狀”細(xì)胞器。研究發(fā)現(xiàn)，在機(jī)體發(fā)育的調(diào)節(jié)過(guò)程中纖毛起著必不可少的作用。在纖毛中，原纖毛是由基于鞭毛軸絲的微管組成，上覆特異的漿膜，并有鞭毛內(nèi)運(yùn)輸（intraflagellar transport,IFT）的作用。另外原纖毛內(nèi)沒(méi)有蛋白的生成，所以蛋白通過(guò)微管從細(xì)胞器高爾基體處產(chǎn)生后傳輸?shù)嚼w毛中，其結(jié)構(gòu)的完整性與許多疾病具有相關(guān)性，如關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、多囊腎疾病、心衰、肥胖和癌癥［2-3］。纖毛的絮亂可以導(dǎo)致骨的畸形，此外纖毛相關(guān)信號(hào)通路如Hedgehog信號(hào)通路和Wnt信號(hào)通路調(diào)控了骨的增殖和發(fā)育，而這與纖毛的長(zhǎng)度、完整度等相關(guān)。本文就纖毛的結(jié)構(gòu)、調(diào)控、作用，和其在骨發(fā)育、骨相關(guān)細(xì)胞中作用和纖毛相關(guān)骨疾病方面進(jìn)行綜述。

1 纖毛的結(jié)構(gòu)、調(diào)控和功能

1.1 纖毛的結(jié)構(gòu)

纖毛長(zhǎng)度因細(xì)胞類型或生物個(gè)體不同而不同，但直徑相似。纖毛可以分為三個(gè)部分：軸絲、纖毛膜和纖毛基質(zhì)。軸絲來(lái)至于基體(basal body)，由9排環(huán)形的雙聯(lián)體微管和其附屬的蛋白構(gòu)成，在中心有一對(duì)中心微管，基體是纖毛的基底部，為活動(dòng)的中心粒，由9個(gè)0.4 μm長(zhǎng)的圓筒三聯(lián)體微管構(gòu)成，相鄰的微管由連接絲相連，每個(gè)雙連體微管由A和B微管組成，沿著A微管有序排列著外動(dòng)力臂、內(nèi)動(dòng)力臂和輻條結(jié)構(gòu)，其參與纖毛的運(yùn)動(dòng)；纖毛膜是由細(xì)胞膜組成，是細(xì)胞膜的延伸，包繞軸絲；纖毛基質(zhì)填充在軸絲和纖維膜之間。

根據(jù)纖毛的運(yùn)動(dòng)性和中心微管的有無(wú)分為4種纖毛：（1）運(yùn)動(dòng)9+2型纖毛；（2）非運(yùn)動(dòng)9+0型纖毛；（3）非運(yùn)動(dòng)9+2型纖毛；（4）運(yùn)動(dòng)型9+0型纖毛。人多數(shù)細(xì)胞中有一根不動(dòng)的纖毛，為9+0型纖毛，稱為不動(dòng)纖毛或原纖毛，其不具有和運(yùn)動(dòng)相關(guān)的蛋白結(jié)構(gòu)，缺少中心微管和動(dòng)力臂與輻條結(jié)構(gòu)。

1.2 纖毛的調(diào)控

纖毛的產(chǎn)生可能是細(xì)胞極化的結(jié)果，在細(xì)胞分裂間期，中心體的中心?？赊D(zhuǎn)化為基體，在基體的基礎(chǔ)上，組裝纖毛，纖毛形成［4］。纖毛形成的關(guān)鍵蛋白為IFT蛋白，IFT復(fù)合體包括20種以上的IFT蛋白，分為兩種復(fù)合體，即IFT-A和IFT-B復(fù)合體［5］，IFT復(fù)合體沿軸絲微管進(jìn)行雙向物質(zhì)運(yùn)輸，包括基底到纖毛頂端的正向運(yùn)輸和頂端到基底的逆向運(yùn)輸，正向運(yùn)輸?shù)腎FT由異三聚體驅(qū)動(dòng) 蛋 白 -2（heterotrimeric kinesin-2 motor）調(diào) 控 。Rabin8和BBS(Bardet-Biedl syndrome)蛋白復(fù)合體直接相互作用，Rabin8對(duì)Rab8 GDP/GTP相互交換，另外Rabin8 GTP通過(guò)囊泡運(yùn)輸?shù)嚼w毛基底部，在這和纖毛膜或IFT復(fù)合體結(jié)合，在基底部，纖毛蛋白在IFT-B復(fù)合體的協(xié)助下，和細(xì)胞驅(qū)動(dòng)蛋白2（kinesin-2 motor）一起把纖毛蛋白轉(zhuǎn)移到纖毛頂，此外IFT-A復(fù)合體和細(xì)胞質(zhì)的動(dòng)力蛋白相互結(jié)合進(jìn)行逆行運(yùn)輸，進(jìn)行蛋白回收利用?；谶@種可控的雙向運(yùn)輸機(jī)制，纖毛可有序的組裝、維持和分解［6］。纖毛的長(zhǎng)度可能受感知系統(tǒng)的調(diào)控，纖毛的感知系統(tǒng)感知纖毛長(zhǎng)度信號(hào)，轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)翻譯后磷酸化，纖毛的組裝和解聚是通過(guò)磷酸化信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)的，從而起到調(diào)控其長(zhǎng)度的目的［7］。纖毛的組裝、維持和分解的調(diào)控，影響其結(jié)構(gòu)和長(zhǎng)度，并對(duì)其功能的實(shí)現(xiàn)起到不可忽視的重要作用［8］。

1.3 纖毛的功能

一般來(lái)說(shuō)，纖毛從細(xì)胞外轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激信號(hào)到細(xì)胞反應(yīng)來(lái)調(diào)控增殖、分化、轉(zhuǎn)錄、移行、極化［9］。研究發(fā)現(xiàn)，原纖毛有著化學(xué)感受器、物理傳感器［10］或定位傳感器的作用，并且其存在對(duì)于細(xì)胞的循環(huán)和分化有著重要作用。從發(fā)現(xiàn)以來(lái)，IFT在各種疾病的纖毛中起著重要作用，這些疾病被統(tǒng)一稱為“纖毛疾病”，而“纖毛疾病”多與原纖毛有關(guān)。普遍認(rèn)為，在增殖的細(xì)胞中纖毛無(wú)法形成，但許多增殖的細(xì)胞在發(fā)育中必須依靠原纖毛來(lái)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)通路，纖毛組裝、分解與細(xì)胞周期有著密切的聯(lián)系。

纖毛在液體運(yùn)輸和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)上有著重要的作用，并且是各種信號(hào)通路的感覺(jué)中心［11］。研究發(fā)現(xiàn)Hedgehog信號(hào)在原纖毛上涉及到了受體的結(jié)合，Hh配體與Patched（Ptc）受體結(jié)合并集中到纖毛上，之后Ptc從纖毛上被排斥，Smoothened（Smo）被激活，轉(zhuǎn)移到纖毛膜上，由于缺乏Hh配體，Gli2和GLI3與負(fù)調(diào)節(jié)蛋白Sufu和Kif7結(jié)合，轉(zhuǎn)導(dǎo)到纖毛尖端，Sufu丟失，促進(jìn)Gli2A和Gli3A的穩(wěn)定［10］。激活后，GliA通過(guò)逆向IFT離開(kāi)纖毛轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核去表達(dá)相關(guān)基因，故纖毛是通過(guò)在Gli轉(zhuǎn)導(dǎo)因子之間的激活和抑制來(lái)調(diào)控基因的表達(dá)［12］。同樣的，Wnt信號(hào)通過(guò)不同的Wnt信號(hào)配體和在原纖毛上的受體結(jié)合而受到調(diào)控［13］，但詳細(xì)過(guò)程還需要進(jìn)一步研究。Hedgehog和Wnt信號(hào)都在組織維護(hù)和內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面有著重要的作用［14］。另外原纖毛在許多主要的生長(zhǎng)因子有關(guān)的調(diào)控信號(hào)通路上起著重要的作用，如PDGR，F(xiàn)GF和Notch信號(hào)通路，從而控制細(xì)胞增殖行為［4］。

2 纖毛與骨

2.1 纖毛與骨的發(fā)育

30年前，原纖毛最先在小鼠骨細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，其被假設(shè)在鈣穩(wěn)態(tài)和甲狀旁腺激素通路上有重要作用，但卻沒(méi)有進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)。最近的研究表示原纖毛在許多發(fā)育過(guò)程中起到了重要的作用，并且纖毛絮亂造成了許多骨的畸形，在骨的發(fā)育過(guò)程中，hedgehog信號(hào)通路的SHH和IHH通路與在骨的發(fā)育過(guò)程中起著不可忽視的作用。研究發(fā)現(xiàn)，四肢骨的發(fā)育與纖毛有著緊密的聯(lián)系，纖毛在外胚層和發(fā)育的四肢骨間充質(zhì)干細(xì)胞中表達(dá)，缺少IFT蛋白IFT88或驅(qū)動(dòng)蛋白Kinesin Superfamily Protein 3a(Kif3a)Kif3a的可以造成多指趾畸形［15-16］，而激活和不激活hedgehog信號(hào)是與IFT88和kif3a有關(guān)的［15-16］。此外也有研究表明顱骨和牙齒的發(fā)育也和纖毛相關(guān)。纖毛也作用在關(guān)節(jié)軟骨發(fā)育中，與關(guān)節(jié)軟骨病骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病有關(guān)，在正常軟骨中，纖毛存在于正常關(guān)節(jié)軟骨的淺層、中層、深層，在所有細(xì)胞層中，在深層軟骨中最多，在鼠組織中可觀察到淺層纖毛背離細(xì)胞表面［17］，原纖毛對(duì)于關(guān)節(jié)軟骨的維持作用可能是基于其纖毛基因的突變，在敲除IFT88基因的小鼠中觀察到了在關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞淺層細(xì)胞形態(tài)的改變［18］，此外敲除Kif3a基因的小鼠中觀察到了關(guān)節(jié)形態(tài)的改變和關(guān)節(jié)軟骨組織變化［18］。另外有研究表明纖毛影響了骨領(lǐng)的發(fā)育，在IFT88和Kif3a表達(dá)缺失的轉(zhuǎn)基因鼠中觀察到了骨領(lǐng)未能發(fā)育，但在只缺失Kif3a表達(dá)的轉(zhuǎn)基因鼠中未能發(fā)現(xiàn)，說(shuō)明骨領(lǐng)的發(fā)育與軟骨膜的纖毛有關(guān)，但不僅僅與纖毛的缺失有關(guān)［18］，而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，破壞軟骨膜的β-catenin表達(dá)可以造成一個(gè)與缺失IFT88和Kif3a相似的鼠模型的表現(xiàn)［19］，而更早的研究同樣顯示了IHH信號(hào)的缺失造成了骨領(lǐng)的發(fā)育缺陷。纖毛在骨中有機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。Malone等發(fā)現(xiàn)骨細(xì)胞是基于纖毛來(lái)感應(yīng)流體流動(dòng)的，而抑制或敲除IFT88基因發(fā)現(xiàn)由于液體流動(dòng)誘導(dǎo)的OPG/RANKL比值增加被消除，而且骨內(nèi)機(jī)械信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)并不依賴于細(xì)胞內(nèi)Ca2+，這與在腎臟和肝臟內(nèi)發(fā)現(xiàn)的纖毛機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不同［20］。

2.2 纖毛與骨相關(guān)細(xì)胞

2.2.1 纖毛與骨細(xì)胞 在骨組織細(xì)胞中約有95%的細(xì)胞為骨細(xì)胞，越來(lái)越多的研究表明在骨代謝中骨細(xì)胞起著極其重要的作用，骨細(xì)胞能夠感知外界的力學(xué)刺激，從而分泌活性因子調(diào)節(jié)成骨、破骨和骨祖細(xì)胞［21］。最近研究發(fā)現(xiàn)，原纖毛在骨細(xì)胞力學(xué)傳到過(guò)程中有重要的作用。對(duì)骨細(xì)胞進(jìn)行流體剪切力作用，發(fā)現(xiàn)一段時(shí)間之后，骨細(xì)胞內(nèi)cAMP含量下降，而COX-2的表達(dá)增加，但作用于缺失原纖毛的骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)無(wú)該作用，提示流體剪切力通過(guò)原纖毛來(lái)改變骨細(xì)胞基因表達(dá)。通過(guò)原纖毛力學(xué)刺激骨細(xì)胞后，骨細(xì)胞可通過(guò)旁分泌可溶性因子來(lái)增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨能力。此外力學(xué)刺激骨細(xì)胞，可以使調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收的OPG/RANKL信號(hào)通路比值增加，促進(jìn)骨形成并抑制骨吸收，去除原纖毛后，給予相同大小的力學(xué)刺激，比值無(wú)明顯變化，提示原纖毛可以調(diào)節(jié)OPG/RANKL信號(hào)通路，最終抑制骨吸收［22］。

2.2.2 纖毛與成骨細(xì)胞 在成骨細(xì)胞中，切除纖毛運(yùn)動(dòng)蛋白Kif3a可以造成成骨調(diào)節(jié)的骨形成和相關(guān)的信號(hào)通路的缺陷［23］，其中有成骨細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)，Shh誘導(dǎo)的Hedgehog和Gli2信號(hào)，Wnt-β-catenin和Axin2活化作用。研究表明缺少Kif3a和其基因突變及其表達(dá)產(chǎn)物多囊蛋白（Pkd1和Pkd2）在腎臟和骨上可以有相同的表現(xiàn)［24］，另外都表現(xiàn)出不正常的Shh誘導(dǎo)的Hedgehog和Gli2信號(hào)，Wnt-β-catenin刺激Axin2轉(zhuǎn)錄作用，兩者缺少可以表現(xiàn)出成骨細(xì)胞細(xì)胞分裂增加單基因受損［24-25］，可見(jiàn)Kif3a對(duì)成骨細(xì)胞的作用可能在于其基因突變及其表達(dá)產(chǎn)物多囊蛋白。在經(jīng)歷連續(xù)5天的振蕩流體流動(dòng)（OFF）后，成骨細(xì)胞的原纖毛長(zhǎng)度減少，其可能是通過(guò)改變對(duì)于負(fù)荷的敏感度，避免過(guò)負(fù)荷或承受小力量［26］，而原纖毛因?yàn)樨?fù)荷降低而長(zhǎng)度增加的實(shí)驗(yàn)在Mc-Glashan的去除壓力的鼠尾肌腱上被觀察到［27］，可見(jiàn)纖毛調(diào)整其長(zhǎng)度來(lái)調(diào)節(jié)其機(jī)械信號(hào)感應(yīng)［28］。另外成骨細(xì)胞中原纖毛可以通過(guò)自身的轉(zhuǎn)換和調(diào)整來(lái)改變壓力，當(dāng)細(xì)胞受到機(jī)械信號(hào)刺激的時(shí)候，細(xì)胞骨架變化，包括肌動(dòng)蛋白重新定位，微管聚合/解聚，調(diào)整粘著斑位點(diǎn)［26］。改變細(xì)胞骨架變化可以減少細(xì)胞內(nèi)壓力［29］。

2.2.3 纖毛與軟骨細(xì)胞 每個(gè)軟骨細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)可見(jiàn)不能游動(dòng)的原纖毛，軟骨細(xì)胞上原纖毛面向細(xì)胞外基質(zhì)，并通過(guò)受體和膠原蛋白結(jié)合，其物理和化學(xué)缺陷導(dǎo)致骨和生長(zhǎng)板的不正常。機(jī)械刺激調(diào)控了基因和信號(hào)通路，而原纖毛作為機(jī)械刺激感受器可以影響這些基因和通路。軟骨在關(guān)節(jié)負(fù)荷的時(shí)候經(jīng)歷了許多機(jī)械的或物理的刺激，研究發(fā)現(xiàn)機(jī)械負(fù)荷調(diào)控軟骨原纖毛的發(fā)病率和長(zhǎng)度［27］，Thompson等研究表明機(jī)械負(fù)荷可以降低纖毛的長(zhǎng)度，纖毛長(zhǎng)度降低抑制了hedgehog信號(hào)并激活了ADAMSTS-5（A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs 5）的表達(dá)［29］，可見(jiàn)hedgehog信號(hào)的激活對(duì)于纖毛長(zhǎng)度十分敏感，此外有研究發(fā)現(xiàn)hedgehog信號(hào)的增加促進(jìn)ASAMSTS-5的表達(dá)而促進(jìn)了軟骨的退化。另外在關(guān)節(jié)軟骨的原纖毛底部發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄因子HIF-2α，在炎癥反應(yīng)中，原纖毛調(diào)控HIF信號(hào)通路［30］。可見(jiàn)骨性關(guān)節(jié)炎病變發(fā)生不僅可能直接與纖毛長(zhǎng)度增加有關(guān)，而且可能與原纖毛調(diào)控HIF信號(hào)通路有關(guān)。另外條件性切除IFT88或Kif3a可以使造成胚胎內(nèi)軟骨形成缺陷，IFT80調(diào)控了Hedgehog信號(hào)通路和Wnt信號(hào)通路，在軟骨分化過(guò)程中，IFT80高表達(dá)，而沉默IFT80，導(dǎo)致纖毛減少，抑制Hh信號(hào)通路并上調(diào)Wnt信號(hào)通路，導(dǎo)致了軟骨標(biāo)記基因膠原蛋白和蛋白聚糖的減少［31］，可見(jiàn)纖毛在軟骨分化過(guò)程中起到重要作用，而缺少IFT80而導(dǎo)致人ATD和SRPⅢ型［32］疾病可能正是纖毛病變引起軟骨分化缺陷所致。

2.2.4 纖毛與骨祖細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞 纖毛對(duì)于骨祖細(xì)胞的作用研究進(jìn)展不大，但研究發(fā)現(xiàn)了在骨祖細(xì)胞上原纖毛的存在[33]，但在骨的發(fā)育過(guò)程中原纖毛起著重要的作用。Tummala等發(fā)現(xiàn)在人間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSCs）中存在原纖毛［34］，并且hMSCs原纖毛對(duì)于化學(xué)誘導(dǎo)分化是必要的，當(dāng)抑制原纖毛時(shí)表現(xiàn)為RUNX2，SOX9表達(dá)的明顯降低，這些表達(dá)了hMSCs分化為成骨、軟骨基因基礎(chǔ)的缺失，而來(lái)至高分化組織的原纖毛同樣表現(xiàn)出了在重要信號(hào)通路的組織和協(xié)調(diào)，在組織修復(fù)和再生過(guò)程中有調(diào)節(jié)作用，尤其是Hedgehog和Wnt信號(hào)通絡(luò)?？梢?jiàn)在hMSCs的增殖中原纖毛另外研究發(fā)現(xiàn)，短周期的OFF機(jī)械信號(hào)刺激可以增加成骨基因的表達(dá)和hMSCs的增殖，原纖毛的成骨前機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用在hMSCs中建立了一個(gè)機(jī)械力信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制［35］，當(dāng)缺少原纖毛hMSCs可以增加其增殖率[34]，這同樣在腎臟疾病中被觀察到，這些發(fā)現(xiàn)都可以解釋一些關(guān)于不受控制的增殖和腫瘤的形成。纖毛相關(guān)疾病的發(fā)病在于纖毛的損傷而導(dǎo)致了異常的增殖。

2.3 纖毛與其相關(guān)骨疾病

基于纖毛的功能，其在骨發(fā)育中的重要作用，纖毛的異常而導(dǎo)致了骨的病變，在臨床上，與纖毛有關(guān)的骨性疾病主要有以下幾種：

森森布倫納綜合癥（CED）：CED主要表現(xiàn)為顱縫早閉，四肢短小，胸廓狹小，短指，腹部隆起。面部異常，額頭突出，雙頰飽滿，耳朵低下并突出。另有先天性缺牙或小牙，頭發(fā)稀疏，指甲異常，皮膚松弛及雙側(cè)腹股溝疝等。對(duì)CED患者基因研究發(fā)現(xiàn)，其編碼IFT144蛋白的WDR19基因［36］和編碼IFT122蛋白的WDR10基因［37］突變，造成了IFT144蛋白和IFT122蛋白的缺失，引起纖毛數(shù)量和長(zhǎng)度絮亂，而引起了CED的發(fā)生。

窒息性胸廓發(fā)育不良（JATD）：JATD主要表現(xiàn)是嚴(yán)重收縮的胸廓，短肢并且身材矮小和多指趾畸形可有呼吸功能不全而導(dǎo)致死亡。視網(wǎng)膜病變，可有多囊腎和肝臟病變。研究發(fā)現(xiàn)在JATD患者中其WDR34上有總共11個(gè)突變點(diǎn)，WDR34的突變影響了其編碼纖毛I(xiàn)FT驅(qū)動(dòng)蛋白，同時(shí)還抑制了細(xì)胞內(nèi)NF-kB信號(hào)通路成分中的TAK1，從而影響了與纖毛相關(guān)的Hedgehog信號(hào)通路的激活［38-39］。此外Nathalie等在JATD患者身上發(fā)現(xiàn)了其DYNC2H1基因的突變，DYNC2H1是胞內(nèi)驅(qū)動(dòng)蛋白，直接與纖毛的產(chǎn)生和維護(hù)相關(guān)［40］，纖毛I(xiàn)FT-B復(fù)合物中IFT172蛋白的編碼基因的缺陷同樣發(fā)現(xiàn)JATD的發(fā)生［41］，而敲除了IFT140蛋白基因的轉(zhuǎn)基因鼠同樣出現(xiàn)了類似JATD的病變［42］，這些研究都提示了JATD的發(fā)病與纖毛相關(guān)基因的突變相關(guān)。

埃利偉氏癥候群（EVC）：EVC主要表現(xiàn)為多指趾畸形和先天性心臟缺陷，另外還有四肢短小，肋骨、指甲和牙齒發(fā)育不良。Nakatomi等研究發(fā)現(xiàn)埃利偉氏癥候群上缺失了纖毛相關(guān)的Evc表達(dá)，Evc的缺失可以造成Shh信號(hào)通路的絮亂的激活，從而引起埃利偉氏癥候群的發(fā)生［43］。

短肋-多指綜合征（SRPs）：短肋-多指綜合征的主要表現(xiàn)是身材短小的侏儒樣，胸廓發(fā)育不良伴有短肋合并的癥狀，會(huì)出現(xiàn)多指趾畸形，可發(fā)生多種內(nèi)臟畸形，另外基于其內(nèi)臟畸形和干骺端表現(xiàn)有五種分型。

SRPI型（Saldino-Noonan Syndrome）：SRPI型極其罕見(jiàn)，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重短小的鰭狀樣四肢，長(zhǎng)骨干骺端發(fā)育不良，多指趾畸形，顱骨、椎骨、盆骨、手腳骨骼分化不全。

SRPⅡ型（Majewski Syndrome）：SRPⅡ型主要表現(xiàn)為胸廓短和窄，肋骨水平，兩端光滑的短小長(zhǎng)骨，多指趾畸形，脛骨發(fā)育不全或卵圓形短小脛骨，可有唇裂、腭裂，會(huì)厭、喉、心臟、腎臟、腸、生殖器畸形。

SRPⅢ型（Verma-Naumoff Syndrome）：SRPⅢ型與ATD有關(guān)，但更加的嚴(yán)重，胚胎期表現(xiàn)更加明顯，并致病性更高，胸廓極端狹小，管狀骨極端短小伴圓形的干骺端，伴有唇裂、腭裂，和主要器官的異常，如心、腸道、生殖器、腎、肝臟和胰腺等。

SRPⅣ型（Beemer-Langer Syndrome）：SRPⅣ型主要表現(xiàn)為短和窄的胸廓，水平肋骨和小髂骨，大腦缺陷，內(nèi)生殖器、腎臟、膽、胰腺缺失SRPⅤ型（SRP Novel）：SRPⅤ型本是一種假定的SRP型疾病，但已經(jīng)有兩例病例被發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)有多指趾畸形，偏側(cè)性缺陷，多囊腎，極端短肢，面部畸形等［44］。

對(duì)不同表型的SRPs患者基因研究發(fā)現(xiàn)，其NEK1、IFT80和DYNC2H1基因上存在缺陷，造成了纖毛的數(shù)量減少和形態(tài)改變，NEK1與纖毛I(xiàn)FT蛋白有直接交互的作用，DYNC2H1與驅(qū)動(dòng)蛋白相關(guān)，此外研究同樣發(fā)現(xiàn)纖毛微管或中心粒的缺陷程度與SRPs的表型相關(guān)［45］，Thiel等［46］]的研究也證實(shí)了這個(gè)結(jié)果，而在JATD患者中同樣也觀察到了DYNC2H1的突變［41］。Mann等［47］研究發(fā)現(xiàn)，聚集在纖毛和中心粒的WDR35的缺陷可以造成纖毛產(chǎn)生的障礙，從而伴隨了Hedgehog信號(hào)通路的異常，從而引起了人和鼠的SRPs。

骨性關(guān)節(jié)炎（OA）：OA為退行性骨關(guān)節(jié)病，在人體可活動(dòng)關(guān)節(jié)處關(guān)節(jié)軟骨退行性改變且在關(guān)節(jié)表面、邊緣形成新骨，臨床上多表現(xiàn)為一些與骨相關(guān)的慢性疾病的癥狀如關(guān)節(jié)的疼痛、壓痛、僵硬、腫脹、屈伸不便活動(dòng)受限和出現(xiàn)畸形等。研究發(fā)現(xiàn)在中度和重度OA組織中有原纖毛的存在，相比于正常軟骨，在OA組織中的纖毛數(shù)量和長(zhǎng)度伴隨著OA的病情程度加深而增多變長(zhǎng),在OA組織中同樣發(fā)現(xiàn)了能夠誘導(dǎo)纖毛伸長(zhǎng)的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素IL-1的高表達(dá)［48］，此外切除IFT88基因后通過(guò)抑制Gli3的表達(dá)而降低Hedgehog信號(hào)的而導(dǎo)致了一個(gè)OA早期癥狀的表達(dá)［49］。

骨質(zhì)疏松（OP）：OP是由于骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降，骨的脆性增加從而易于發(fā)生骨折的代謝性骨病綜合征，臨床上多表現(xiàn)為骨痛和肌無(wú)力，椎體壓縮骨折，長(zhǎng)骨骨折。當(dāng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞生成的成骨細(xì)胞不能抵消破骨細(xì)胞對(duì)于骨的吸收的時(shí)候，則會(huì)發(fā)生OP，研究發(fā)現(xiàn)，纖毛可以通過(guò)調(diào)節(jié)在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中的機(jī)械力傳導(dǎo)來(lái)調(diào)控骨的增殖［50］，另外還有研究發(fā)現(xiàn)敲除IFT蛋白基因Kif3a后通過(guò)機(jī)械負(fù)荷作用導(dǎo)致了骨形成的減少，可見(jiàn)纖毛在骨質(zhì)疏松發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用。

綜上所述，纖毛由軸絲、纖毛膜和纖毛基質(zhì)組成，其形成和調(diào)控與鞭毛內(nèi)運(yùn)輸密切相關(guān)，參與了體內(nèi)信號(hào)通路的傳導(dǎo)，尤其是Hedgehog信號(hào)通路和Wnt信號(hào)通路，同時(shí)纖毛與骨之間有著緊密的聯(lián)系，調(diào)控了骨的發(fā)育，如四肢骨、顱骨、牙齒、關(guān)節(jié)軟骨、骨領(lǐng)等，另外還參與了骨中機(jī)械信號(hào)、化學(xué)信號(hào)和分子信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，并在此基礎(chǔ)上與許多骨性疾病的發(fā)病有關(guān)聯(lián)。

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