付菁文，林凡凱，喬瑾淵，王斐，余躍海

（1. 北京理工大學生命學院，北京，100081; 2. 北京理工大學材料學院，北京，100081）

引言

抑郁癥是一種以顯著而持久的情緒失常為特征的綜合征。它的核心癥狀有：情緒低落、快感缺乏、易怒、注意力難以集中、食欲不振、失眠等。抑郁癥常常伴有冠狀動脈疾病以及II型糖尿病，此外抑郁癥有很高的自殺率。調查顯示自殺的人中有90%的人在其自殺時患有精神疾病，而在這些患有精神疾病的人中有一半到三分之二的人患有抑郁癥[1]。抑郁癥患者自殺的危險因子有：男性、家族精神病史、曾經(jīng)有過自殺的想法、更嚴重的抑郁癥、絕望、焦慮、濫用酒精或毒品[2]。由于其對患者生活的嚴重危害，以及具有的高自殺率，抑郁癥已成為中國疾病的第二大病。抑郁癥發(fā)病機制在腦內，探究起來相對困難，所以目前對抑郁癥多發(fā)病機制的了解還較為基礎。為了更好的了解與抑郁癥病理生理學相關的神經(jīng)生物學假說，并為抑郁癥病理生理學機制日后的研究方向提供依據(jù)，文章總結了抑郁癥現(xiàn)階段所研究的主流發(fā)病機制，包括單胺學說、神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)發(fā)生學說、神經(jīng)免疫學說等。

1.單胺學說

抑郁癥的多種發(fā)病機制學說中，單胺遞質學說一直都是主要的理論基礎，其認為抑郁癥的發(fā)病與腦內5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）和去甲腎上腺素（noradrenaline, NE）水平低下有關。20世紀50年代，治療肺結核的異煙酰異丙肼被發(fā)現(xiàn)對抑郁癥具有治療作用，成為第一類治療抑郁癥的藥物，隨后的研究發(fā)現(xiàn)它是一種單胺氧化酶抑制劑，通過抑制NE和血液中5-HT的氧化來提高抑郁癥患者的情緒[3]。不久，丙咪嗪也被發(fā)現(xiàn)具有治療抑郁癥的作用，它是通過抑制內源性胺類的再攝取來加強NE和5-HT的作用，從而起到抗抑郁的作用。之后的研究發(fā)現(xiàn)單胺類物質的改變對抑郁癥起到了很大的影響，如今大多數(shù)抗抑郁藥物仍然是根據(jù)改變單胺類遞質而研制，如增加單胺類遞質的傳遞的三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants, TCA）、抑制神經(jīng)元對單胺類遞質再攝取的5-HT和NE再攝取抑制劑(serotonin and norepinephrine re-uptake inhibitor, SNRIs)、抑制單胺類物質降解的單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitor,MAOI）等[4]。而單胺學說也成為抑郁癥發(fā)病機制的主流學說。但是單胺遞質的抗抑郁制劑只有經(jīng)過長期治療才會起效，其次這種抗抑郁制劑只對不到50%的人起作用，這些都暗示了單純改變單胺類遞質的傳遞并不能一定起到抗抑郁的效果?？挂钟糁苿┑难舆t性可能與邊緣系統(tǒng)單胺能神經(jīng)發(fā)生可塑性的改變有關，在這個延遲的階段，藥物對神經(jīng)的可塑性和復原力進行改善，從而發(fā)揮藥效[5]。

2 神經(jīng)環(huán)路

1972年nauta提出神經(jīng)環(huán)路這一概念，它包括邊緣系統(tǒng)-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦，神經(jīng)環(huán)路與學習、記憶、睡眠和情緒活動等高級機能活動有著密切的關系[6]。邊緣系統(tǒng)包括邊緣葉和皮質下結構，由古皮層和舊皮層演變而來，它與呼吸、循環(huán)、內分泌、攝食飲水、體溫調節(jié)和性行為等生理功能相關。前腦多巴胺活動低下將會導致邊緣系統(tǒng)紋狀體去抑制[7]，與背中部丘腦之間連接的抑制下降，丘腦的背中部、前額葉皮質和杏仁核參與的神經(jīng)環(huán)路興奮性下降，進而引起部分抑郁癥狀如罪惡感、運動緩慢、自殺想法等[8]。臨床資料顯示，當各種應激刺激人體，會引起機體內穩(wěn)態(tài)的失衡，從而使與情緒密切相關的邊緣系統(tǒng)受到損害。如今現(xiàn)代電子計算機技術迅速發(fā)展，將這些技術應用到神經(jīng)科學領域，如功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、正電子發(fā)射斷層顯像術（positron-emission tomography ,PET）?？梢赃\用這些技術的神經(jīng)影像學的報告顯示抑郁癥患者腦內結構如海馬、杏仁核、前額葉皮質體積有著明顯的變化[9,10]。已有文章報道單相抑郁癥患者海馬體積明顯減小且左右側有差別，雙相抑郁癥患者未有明顯差別[11]；并有報道重癥抑郁癥患者額葉皮質體積下降，前額葉皮質膝下體積顯著下降以及額葉神經(jīng)膠質細胞明顯減少[12,13]。但是杏仁核體積變化卻無定論，也有研究顯示輕度抑郁癥患者杏仁核體積顯著增大，中度抑郁癥患者杏仁核有所增大卻不明顯，重度抑郁癥患者卻縮小[14,15]。這一系列的變化可能與抑郁癥患者可的松水平的升高有關，可的松增多導致了神經(jīng)元的缺失、神經(jīng)營養(yǎng)因子減少、神經(jīng)發(fā)生降低以及神經(jīng)膠質細胞減少，繼而導致谷氨酸神經(jīng)毒性易損性增加，進而導致了腦結構的萎縮[16]。

3 神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)發(fā)生

基于臨床和動物研究，抑郁癥與腦內神經(jīng)元的萎縮和神經(jīng)細胞的缺失有關，尤其是海馬以及前額葉皮質中的神經(jīng)元，這還支持了另外一個假說，就是神經(jīng)營養(yǎng)因子學說。抑郁癥的一個重要的變化就是神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophic factors，NTF）表達減少以及其活性降低，使用抗抑郁藥物逆轉這一變化將會對抑郁癥的癥狀起到緩解的作用。NTF主要包括神經(jīng)生長因子（nerve growth factor , NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derivedneurotrophic factor , BDNF）、神經(jīng)營養(yǎng)素-3（neurotrophin-3 , NT-3）等，在神經(jīng)元的存活、分化、損傷后修復等方面起到了重要的作用[17]。在多種NTF中，大多數(shù)的研究都集中在了BDNF上，BDNF在成年哺乳動物腦內廣泛表達，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能維持中起著重要的作用，大量臨床前研究發(fā)現(xiàn)，應激抑郁動物模型BDNF表達量會減少，使BDNF上調的藥物以及外源性BDNF會產(chǎn)生抗抑郁的效果，減少海馬內BDNF mRNA可以阻斷抗抑郁藥物的治療作用[18]。 BDNF基因編碼66氨基酸外顯子區(qū)堿基G→A突變導致纈氨酸變?yōu)榈鞍彼幔╒al→Met），這一改變嚴重損害BDNF的細胞內的運輸和活性依賴的釋放，并且與神經(jīng)精神病失常（包括抑郁、焦慮相關功能紊亂、雙相情感障礙）的敏感性相關，攜帶BDNF Met等位基因的患者被發(fā)現(xiàn)海馬體積較小并且海馬相關記憶功能低下[19]。雖然BDNF在海馬中起到了抗抑郁樣的作用，但是BDNF在其他部位起到的作用有所差異甚至是相反。如抑郁或壓力會降低前額葉皮質的BDNF水平，但慢性壓力會導致腹側被蓋區(qū)（ventral tegmental area ,VTA）-伏核（nucleus accumbens , NAc）多巴胺獎賞環(huán)路BDNF表達量的增加；向NAc注射BDNF會導致一個潛在的抑郁樣作用，阻斷NAc中BDNF的作用就會起到一個抗抑郁的作用[20]?？梢夿DNF在抑郁癥中起到的作用并不是一個簡單促進或抗抑郁的作用。

BDNF通過特異性受體作用于靶組織發(fā)揮作用，促進神經(jīng)元分化、增殖、營養(yǎng)、成熟，增強突觸之間的聯(lián)系、影像神經(jīng)元的可塑性，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種神經(jīng)元存活、促進神經(jīng)纖維生長[21]。BDNF水平的變化可顯著改變海馬神經(jīng)再生性。海馬分為海馬回和齒狀回兩個部分：海馬回包括CA1、CA2、CA3、CA4，主要有錐體神經(jīng)元構成；齒狀回則主要由顆粒神經(jīng)元構成。海馬齒狀回并不像其他中樞神經(jīng)元缺乏神經(jīng)再生的能力，海馬齒狀回具有生成新生神經(jīng)元的能力，這個過程是通過海馬顆粒下層（subgranular zone，SGZ）神經(jīng)祖細胞有絲分裂成新的神經(jīng)元，區(qū)分整合成齒狀回，這個過程就是神經(jīng)發(fā)生[22]。大量研究顯示，海馬神經(jīng)發(fā)生功能下調會引起海馬結構可塑性變化，從而引起抑郁癥。長期抗抑郁治療，如SSRIs治療、電驚厥治療等，能夠提高海馬神經(jīng)元的再生性，神經(jīng)功能上調可能逆轉應激對大腦尤其是海馬結構的功能性損傷。但是隨后的研究發(fā)現(xiàn)并不是所有的心理壓力、抑郁病癥、抗抑郁治療都會對海馬神經(jīng)發(fā)生起到一個調節(jié)作用，神經(jīng)發(fā)生的改變也不一定會影響抑郁癥的發(fā)病，如神經(jīng)發(fā)生被阻斷，抗抑郁藥物仍然可以起效，破壞海馬神經(jīng)發(fā)生并不會導致抑郁樣作用[23]?？梢?，神經(jīng)發(fā)生也只是抑郁癥的復雜機制中的一個重要的因素，只是神經(jīng)發(fā)生機制同樣不能解釋抑郁癥的病理生理機制。

4 神經(jīng)內分泌學說

近年來研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內分泌的改變可能成為抑郁癥的臨床檢測指標。抑郁癥患者的神經(jīng)元退行性損傷和再生障礙可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic–pituitary–adrenal axis，HPA axis）的負反饋障礙有關，這會導致HPA軸功能亢進，中樞促腎上腺皮質素釋放激素（corticotropinreleasing hormone，CRH）分泌增多，外周血促腎上腺皮質激素（adreno-corticotropic hormone，ACTH）和皮質醇水平發(fā)生顯著持續(xù)性升高[24]。應激是導致抑郁癥的最重要的病因之一，大腦皮層接受刺激后會對下丘腦發(fā)出信號，激活HPA軸。HPA軸的功能異常會使患者出現(xiàn)明顯的抑郁焦慮情緒，并伴有情緒低落、食欲減退、活動不靈活、抽動等植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[25]。糖皮質激素是通過糖皮質激素受體來發(fā)揮作用的，糖皮質激素受體分布于淋巴組織及腦的各處，是糖皮質激素反饋形成的基礎。海馬是對應激刺激最敏感的腦區(qū)之一，具有豐富的糖皮質受體，該受體可負反饋調節(jié)HPA軸的功能。激活糖皮質激素受體產(chǎn)生的額外的糖皮質激素還會降低海馬亞區(qū)SGZ增殖的速率并產(chǎn)生萎縮[26]。庫欣綜合征患者皮質醇濃度很高，其海馬發(fā)生萎縮并出現(xiàn)抑郁癥狀[27]。研究發(fā)現(xiàn)可體松過高是嚴重抑郁癥發(fā)作的一個獨特的特征，比如精神病的癥狀（幻覺和妄想），在這些癥狀中，糖皮質激素拮抗劑表現(xiàn)出了治療的作用[28]。抑郁癥中的可的松過高也在其他激素水平變化中顯示，抑郁癥中會出現(xiàn)：糖皮質激素受體調節(jié)的負反饋受到阻礙、腎上腺對循環(huán)的ACTH具有高反應性、促腎上腺皮質素釋放因子的分泌過多、垂體中釋放ACTH對下丘腦會起到活化作用[29]。

5 神經(jīng)免疫

抑郁癥除了與神經(jīng)系統(tǒng)異常相關，還常與多種疾病如心臟病、中風、癌癥、艾滋病互為共患病，抑郁癥與這些疾病的作用是雙向的，在發(fā)病機制上有一定相關性[30]。從心理神經(jīng)免疫學角度來看，慢性應激是導致抑郁癥的主要原因。情緒障礙和應激事件都可以影響免疫功能，能夠導致免疫激活（表現(xiàn)為免疫細胞的增殖和促炎細胞因子增多）與免疫抑制（固有免疫和獲得性免疫功能減弱）[31]。精神活動能調節(jié)免疫功能，而免疫功能紊亂又會導致機體疾病、心理、行為、性格改變[32]。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在廣泛的免疫異常。

白細胞（主要為中性粒細胞）數(shù)目增多、淋巴細胞總數(shù)下降、自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）活性下降及淋巴細胞增生反應等免疫功能都有所改變[33]。導致抑郁癥的原因可能為抑郁癥患者對植物血凝素和刀豆蛋白的增殖反應降低，NK細胞活性下降，B細胞、T細胞數(shù)目下降體液免疫受損；抑郁患者輔助性T細胞處于免疫抑制狀態(tài)，而抑制性T細胞處于激活狀態(tài)導致細胞免疫功能低下[34]。這些均使神經(jīng)-內分泌-免疫調節(jié)失衡，導致抑郁癥狀。

細胞因子（cytokine, CK）是由免疫活性細胞分泌的具有調節(jié)免疫應答生物活性的信號分子，它包括白介素（interleukin, IL）、interferon, IFN）、生長因子（growth factor, GF）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）等。根據(jù)在炎癥反應中的不同作用CK又可分為炎性細胞因子和抗炎性細胞因子。致炎性細胞因子中的IL-1、IL-6、TNF等是啟動炎癥反應的關鍵細胞因子，又稱前炎性細胞因子[35]。各種細胞因子在在體內相互協(xié)同、相互拮抗，在細胞間充當信使，不僅能夠協(xié)調免疫反應，而且還參與神經(jīng)化學和神經(jīng)內分泌的調節(jié)過程，參與機體內環(huán)境的穩(wěn)定和許多疾病的病理生理過程[36]。

研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者CK濃度升高，這也可以作為抑郁癥的一種檢測指標。同時，注射CK或其誘導物都能引起抑郁癥的相關癥狀， CK通過作用于大腦，造成單胺類神經(jīng)遞質、HPA軸及神經(jīng)可塑性改變，從而引起抑郁的相關癥狀，如認知障礙、情緒低落、精神運動性遲滯等[37]。

6 信號轉導

以往對抑郁癥發(fā)病機制的研究主要集中在神經(jīng)生化方面，神經(jīng)遞質、激素和CK都是通過信號轉導系統(tǒng)產(chǎn)生作用，近年來人們開始注意到細胞信號轉導在抑郁癥中起到的作用，所以研究逐漸由第一信使發(fā)展到第二信使，在細胞內信息傳遞過程中發(fā)揮重要作用的物質成為研究的重點，并提出了抑郁癥的信號轉導機制[38]。

6.1G蛋白是細胞內信號傳導途徑中起著重要作用的GTP結合蛋白（GTP binding protein, G蛋白），激活狀態(tài)下的G蛋白可以激活腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)（adenylatecyclise , AC）產(chǎn)生第二信使環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosinemonophosphate,cAMP），通過“受體-G蛋白-AC-cAMP”途徑傳導信號，在信號轉導通路中起廣泛和重要的整合、調節(jié)及放大作用。G蛋白是三聚體蛋白質，包含α、β、γ三個亞單位，根據(jù)G蛋白α亞單位的不同，又可以分為Gs、Gi/o、Gq/11和G12/13四個亞家族，Gαq是Gq/11亞家族成員之一，Gαi是Gi/o亞家族成員之一，Gαi和Gαq廣泛表達于組織器官，與免疫細胞分化、增殖、凋亡、遷移，免疫細胞功能及自身免疫疾病的發(fā)生密切相關，是抑郁癥的特征性標志[39]。抑郁癥患者Gαq表達量下降，抗抑郁藥物誰能夠上調Gαq的表達量。研究發(fā)現(xiàn)應激抑郁模型大鼠前額葉皮質、海馬CA3區(qū)的Gαi表達量升高，抗抑郁制劑的靶點之一就是CA3區(qū)的Gαi表達。

6.2近年來有學者提出了“第二信使失衡假說”，該假說認為：情感障礙發(fā)病的關鍵是cAMP和磷酸酰肌醇（phosphatidylinositol, PI）系統(tǒng)不平衡，cAMP系統(tǒng)功能減退導致抑郁，反之則躁狂。在突觸前膜鋰鹽能阻礙G蛋白離解，使腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC）系統(tǒng)脫抑制性興奮，從而促進單胺遞質的合成和釋放，該效應可能與抗抑郁有關。

6.3cAMP通路系統(tǒng)在情緒調節(jié)中起到了重要的作用，大致過程為：AC活化——催化ATP生成cAMP——PKA激活——CREB磷酸化——調節(jié)基因轉錄——發(fā)揮生物學效。抗抑郁藥物治療后，受體細胞中的cAMP通路上調；長期使用抗抑郁藥物后Gαs、AC表達量增加，cAMP依賴蛋白激酶（protein kinase A, PKA），并且增加海馬細胞內的CREB mRNA表達、促進CREB蛋白和cAMP反應元件（cAMP response element,CRE）結合[40]。

6.4此外，轉錄調節(jié)因子CREB、NTF同樣通過信號傳導的作用影響著抑郁癥的病理作用，還有絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和谷氨酸鹽受體（NMDA）通路也已被證實在抑郁癥中起到重要的作用[41]。各通路相互影響、協(xié)調，最終通過影響細胞內信號轉導，影響神經(jīng)營養(yǎng)因子含量，促進神經(jīng)發(fā)生、正常突觸聯(lián)系形成，以達到改變抑郁患者情緒的作用。

7 表觀遺傳學

表觀遺傳學是指在不改變DNA序列的前提下，通過某些機制引起可遺傳的基因表達或細胞表現(xiàn)型的變化。主要包括：DNA甲基化、組蛋白共價修飾、染色質重塑、基因沉默和RNA 編輯等調控機制。DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶（DNA methyltransferase, DNMTs）的作用下，以s?-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-L-methionine, SAM）為甲基供體，將甲基基團轉移到胞嘧啶和鳥嘌呤（CpG）二核苷酸的胞嘧啶。CpG相對集中的區(qū)域稱為CpG島，與具有組織特異性的基因關聯(lián)。生理情況下CpG島是非甲基化狀態(tài)，當CpG島異常甲基化會導致所在基因沉默，阻斷甲基化敏感蛋白與基因的結合，使基因很容易發(fā)生突變。組蛋白是構成染色質的關鍵性結構，通過翻譯后修飾途徑可對其進行甲基化、乙?；⒘姿峄头核鼗刃揎?。染色質中各種組蛋白修飾方式共同構成了“組蛋白密碼”，它們的綜合作用決定了染色質的轉錄活性，這種特征成為表觀遺傳的生物學標記[42]。

通過表觀遺傳學這個機制，環(huán)境的作用可以在沒有基因序列改變的情況下改變基因的功能，表達出不同的性狀，因此可以幫助解釋大部分不一致的抑郁癥基因相關的研究：同卵雙胞胎在精神疾病發(fā)病上的不一致性，近交系的嚙齒類動物中的個體差異，疾病的慢性復發(fā)的性質，女性患抑郁癥的幾率高于男性等[43]。由于對腦組織表觀遺傳學病理改變檢測的局限性，限制了抑郁癥表觀遺傳學的深入研究，但是“抑郁癥的環(huán)境-表觀遺傳學-遺傳學”也說明了抑郁癥是復雜的基因與環(huán)境相互作用導致的精神障礙。這也提示了，環(huán)境因素可能在DNA及染色體修飾層面參與抑郁癥的病理過程，不同基因型與表觀遺傳學修飾的交互作用可能影響疾病的易患性，為抑郁癥的防治提供了新的思路。

8 結論與展望

可見，抑郁癥是一種異質性疾病，它的病理機制不僅涉及神經(jīng)生化、神經(jīng)內分泌、神經(jīng)免疫等生理改變，還與先天遺傳因素、早期神經(jīng)發(fā)育異常、后天環(huán)境等多種因素相關?；疾〔∫虿粌H與焦慮、壓力等心理狀態(tài)相關，還與心腦血管疾病、糖尿病等疾病存在交互的影響。然而，大量的抑郁癥認知和它的療法缺口仍然存在，隨著科技的發(fā)展，對抑郁癥的發(fā)病機制應深入細致到未完整研究的腦結構及細胞分子研究。并切要綜合心理環(huán)境等因素，總結出更完整的抑郁癥病理生理機制。研究可以深入到抑郁癥的深腦刺激、病毒介導的基因傳遞治療，這些方法在治療其他的神經(jīng)性的精神失常上都得到了應用。因此研制同時對抑郁癥的多個發(fā)病機制有治療作用的藥物或治療方法是一個嶄新的課題。

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