張成梅 李一鋒 甘美舍 申樹(shù)林 鄭 程 李廣裕 梁季鴻廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院男性科 （南寧 530021）

高脂及糖尿病性勃起功能障礙大鼠陰莖海綿體中eNOS eNOS 和ET-1ET-1蛋白表達(dá)的研究*

張成梅 李一鋒 甘美舍 申樹(shù)林 鄭 程 李廣裕 梁季鴻**
廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院男性科 （南寧 530021）

摘要目的 探討高脂及糖尿病性勃起功能障礙大鼠陰莖海綿體中內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）和內(nèi)皮素-1 （ET-1）蛋白表達(dá)的變化及其可能的機(jī)制。方法 58只SPF級(jí)雄性SD大鼠隨機(jī)分成3組：（1）對(duì)照組（n=14），普通飼料喂養(yǎng)；（2）高脂組（n=15），高脂飼料喂養(yǎng)24周后在原飼料配方中加入含0.2%硫氧嘧啶繼續(xù)喂養(yǎng)；（3）糖尿病組（n=29），高脂飼料喂養(yǎng)24周后腹腔注射20mg/kg STZ；于實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后36周末，檢測(cè)大鼠血糖、血清總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、胰島素水平；成模后用阿樸嗎啡誘導(dǎo)并觀(guān)察大鼠陰莖勃起功能變化；采用 Western blot 檢測(cè)大鼠陰莖海綿體組織eNOS和ET-1蛋白表達(dá)。結(jié)果 血糖、胰島素、血脂檢測(cè)結(jié)果顯示成功建立了高脂和糖尿病模型。與對(duì)照組相比，高脂及糖尿病組大鼠勃起功能明顯下降， eNOS蛋白表達(dá)顯著降低，而ET-1顯著升高（P＜0.05）；與高脂組相比，糖尿病組eNOS與ET-1表達(dá)進(jìn)一步失衡，且陰莖勃起功能障礙較高脂組加重。結(jié)論 糖尿病和高脂血癥導(dǎo)致勃起功能障礙的發(fā)病機(jī)制可能與陰莖海綿體組織內(nèi)eNOS和ET-1表達(dá)失衡密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞糖尿病; 高脂血癥; 一氧化氮合酶; 勃起功能障礙

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是一種男性常見(jiàn)病，發(fā)病率逐年上升。陰莖勃起的本質(zhì)是一系列的神經(jīng)血管活動(dòng)。正常陰莖勃起很大程度上依賴(lài)于陰莖組織中足夠的舒血管物質(zhì)及正常的平滑肌細(xì)胞舒縮狀態(tài)。血管舒張因子與收縮因子之間的平衡對(duì)平滑肌狀態(tài)有重要影響，其中，內(nèi)皮素-1 （ET-1）與一氧化氮（NO）間的平衡可能起主要作用[1]。高脂血癥和糖尿病作為一種全身性、血管性的疾病，可導(dǎo)致各個(gè)器官的損害，陰莖的海綿體組織也不例外。ED的發(fā)生又往往早于其他伴有明顯內(nèi)皮損傷的心血管疾病如全身動(dòng)脈粥樣硬化，冠心病等，被認(rèn)為是此類(lèi)疾病的早期警報(bào)[2]。通過(guò)測(cè)量?jī)?nèi)皮細(xì)胞分泌物血濃度來(lái)了解內(nèi)皮功能（NO/ET等）一般意義不大，因?yàn)檫@些物質(zhì)的半衰期很短，除了血管內(nèi)皮分泌外, 還可能為局部分泌[3]。目前，關(guān)于ED研究大多集中在檢測(cè)NO合成的關(guān)鍵酶各亞型的表達(dá)，單方面強(qiáng)調(diào) NO作用。ET-1在大鼠陰莖海綿體組織的蛋白表達(dá)，及其與內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)變化跟大鼠ED之間的關(guān)系，目前報(bào)道仍然不多。

本研究通過(guò)建立大鼠高脂血癥和糖尿病動(dòng)物模型，主要檢測(cè)大鼠勃起功能及陰莖海綿體eNOS 和ET-1蛋白的表達(dá)情況，揭示高脂血癥、糖尿病引起ED的發(fā)病機(jī)制。

材料與方法

一、動(dòng)物

SPF級(jí)雄性Sprague-Dawlay（SD）大鼠58只，鼠齡10周，體質(zhì)量250～300g，由廣西醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，4只/籠，自由飲水，環(huán)境溫度20～25℃，光照: 白天12h/夜晚12h，交替進(jìn)行。進(jìn)入研究前交配實(shí)驗(yàn)證實(shí)均有正常的性功能（由與發(fā)情雌鼠交配證實(shí)）。

二、主要試劑及儀器

鏈脲佐菌素（STZ, Sigma公司）；阿樸嗎啡（APO，Sigma公司）； 一抗（均購(gòu)于abcam公司）：Rabbit polyclonal to eNOS；Mouse monoclonal TR.ET.48.5] to Endothelin 1；rabbit polyclonal to Actin Loading Control ；熒光二抗：IRDye 800CW goat nti-rabbit IgG(H+L)、IRDye 800CW goat anti-mouse gG(H+L) 、Odyssey雙色紅外熒光成像系統(tǒng)（ 美國(guó)I-COR 公司）；ACCU-CHEK?Advatage血糖儀及配套試紙； 日立7600全自動(dòng)生化分析儀。

三、高脂模型及糖尿病模型建立

高脂飼料配方[4]：基礎(chǔ)飼料55%，豬油 15%，蔗糖15%，蛋黃10%，3%～5%食鹽和2%膽固醇，由北京飼料公司制作。實(shí)驗(yàn)前對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性喂養(yǎng)1周。然后隨機(jī)分成3組：對(duì)照組、高脂組和糖尿病組。對(duì)照組（n=14）普通飼料喂養(yǎng)。高脂組（n=15）高脂飼料喂養(yǎng)24周后在原飼料配方中加入含0.2%硫氧嘧啶，繼續(xù)喂養(yǎng)。糖尿病組（n=29）高脂飼料喂養(yǎng)24周后禁食16h，再一次性腹腔注射STZ 20mg/kg，其他兩組大鼠腹腔內(nèi)注射檸檬酸鈉緩沖液。STZ注射3d后，尾靜脈取血，血糖儀檢測(cè)，任意時(shí)間血糖濃度＞16.67 mmol/L為糖尿病造模成功。成模后每周測(cè)血糖一次，血糖不達(dá)標(biāo)者則剔除[5]。最終篩選出15只大鼠為糖尿病大鼠。

四、勃起功能檢測(cè)

參考Heaton[6]的方法；實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前將大鼠稱(chēng)量后放入觀(guān)察籠中，適應(yīng)環(huán)境10min，室內(nèi)保持安靜，燈光調(diào)暗，僅夠觀(guān)察即可。稱(chēng)取5mgAPO加入到125mL維生素C及生理鹽水溶液中，APO終濃度為40μg/mL，按80μg/100g于大鼠頸項(xiàng)皮膚松軟處，行皮下注射，注射完畢后立即將大鼠放入觀(guān)察籠中，啟動(dòng)錄像設(shè)備（HDR-XR150E,SONY中國(guó)上海）觀(guān)察30min，記錄陰莖勃起次數(shù)，陰莖充血及末端陰莖體露出為勃起 1 次，并計(jì)算大鼠勃起率，即有陰莖勃起的大鼠數(shù)量占每組大鼠總數(shù)的百分比 。

五、動(dòng)物處理

APO試驗(yàn)結(jié)束后3d，大鼠禁食12～16h后，稱(chēng)量，取尾靜脈血測(cè)空腹血糖（Fasting Blood glucose，F(xiàn)BG），大鼠麻醉后頸動(dòng)脈取血，離心取血清， -20℃冰箱保存?zhèn)溆茫杆偌糸_(kāi)下腹，分離出陰莖海綿體組織，取前段迅速固定于4%多聚甲醛溶液中，用于包埋切片，用于免疫組化檢測(cè)和馬森染色，取陰莖中后端放入凍存管，-80℃冰箱保存，用于Westorn blot檢測(cè)蛋白。

六、代謝指標(biāo)測(cè)定

全自動(dòng)生化分析儀測(cè)血清中總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平，放免法測(cè)空腹胰島素（Fasting insulin，F(xiàn)INS），計(jì)算穩(wěn)態(tài)胰島素抵抗指數(shù)[7]（HOMA - IR index：空腹血糖FBG×空腹胰島素FINS/ 22.5）。

七、Western blot blot

定量分析各組eNOS和ET-1在陰莖組織的蛋白表達(dá)。取大鼠新鮮陰莖海綿體中后段組織約100mg，剪碎，液氮研磨加超聲粉碎 ，冰上裂解，提取總蛋白， Bradford 法測(cè)蛋白濃度，變性。eNOS、ET-1分別制備8%和12%十二烷基硫酸鈉- 聚丙烯酰胺凝膠（SDS - PAGE），行電泳、轉(zhuǎn)膜、封閉非特異抗原，eNOS 加eNOS一抗（1:250）4℃搖床孵育過(guò)夜，PBST洗膜后抗兔熒光二抗（1:10000）室溫孵育2 h；ET-1 加ET-1一抗（1:500）4℃搖床孵育過(guò)夜，PBST洗膜后抗鼠熒光二抗（1:4000）室溫孵育 2 h。內(nèi)參加兔抗鼠β-actin一抗（1:1000）4℃過(guò)夜及抗兔熒光二抗室溫孵育，再次洗膜后分別于Odyssey雙色紅外熒光成像系統(tǒng)進(jìn)行掃膜， 采用Odyssey V3.0軟件分析，以目的蛋白/β-actin蛋白條帶吸光度值作為蛋白表達(dá)強(qiáng)度。

八、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行分析處理，多組均數(shù)比較用單因素方差分析（One-way ANOVA），兩兩組間比較，其中方差齊者用LSD法，方差不齊者用Dunnett's T3檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、代謝指標(biāo)

36周末，高脂組及糖尿病組大鼠的TC、LDL-C及胰島素水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；而糖尿病組TG表達(dá)水平跟對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且高脂組TG水平低于糖尿病組和對(duì)照組（P＜0.05）；高脂組與糖尿病組HDL-C水平相似，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但都高于對(duì)照組（P＜0.05）； 高脂組血糖水平?jīng)]有升高，與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而糖尿病組空腹血糖顯著高于高脂組和對(duì)照組 （P＜0.05）；3組大鼠的體質(zhì)量對(duì)照組最高，高脂組次之，糖尿病組最低；而HOMA-IR趨勢(shì)與體質(zhì)量相反，糖尿病組最高，高脂組次之，對(duì)照組最低，3組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），（表1）。

表1 3組代謝指標(biāo)比較 （x±sxs）

二、勃起功能檢測(cè)

注射APO后，高脂組有3只大鼠能勃起，糖尿病組僅有1只勃起，而對(duì)照組大鼠均能勃起，可見(jiàn)糖尿病組和高脂組的大鼠的勃起率明顯降低（P＜0. 05）。與對(duì)照組相比，高脂組及糖尿病組陰莖勃起次數(shù)顯著降低（P＜0. 05）（表2）。

表2 大鼠陰莖勃起次數(shù)及勃起率（x±sxs）

三、eNOSeNOS和ET-1ET-1蛋白表達(dá)

在140KD和24KD附近分別檢測(cè)出eNOS和ET-1特異性條帶，以β-actin作為內(nèi)參，采用Odyssey V3.0軟件定量分析eNOS和ET-1的蛋白表達(dá)：對(duì)照組、高脂組和糖尿病組eNOS蛋白表達(dá)分別為：0.3757± 0.0407、0.0491±0.0045和0.0327±0.0034。3組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中高脂組和糖尿病組eNOS蛋白表達(dá)明顯低于對(duì)照組，與高脂組相比，糖尿病組eNOS蛋白表達(dá)更低。ET-1蛋白表達(dá)趨勢(shì)與eNOS相反，在對(duì)照組、高脂組和糖尿病組分別為：0.5690±0.1587、1.1235±0.1834和1.3484± 0.2247。3組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），高脂組和糖尿病組ET-1蛋白表達(dá)明顯高于對(duì)照組，與高脂組相比，糖尿病組ET-1蛋白表達(dá)進(jìn)一步升高，（圖1）。

討 論

糖尿病、高脂血癥與ED的關(guān)系已成共識(shí)，高脂血癥和糖尿病都是導(dǎo)致ED發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，但是兩者誘發(fā)ED的機(jī)制十分復(fù)雜。研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)[8]ET-1在1型和2型糖尿病性ED動(dòng)物模型以及病人血漿中表達(dá)水平均明顯升高，提示其在ED發(fā)病中具有重要作用。

本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)高脂血癥模型及高脂喂養(yǎng)聯(lián)合小劑量STZ誘導(dǎo)糖尿病模型，在誘導(dǎo)36周后各代謝指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果顯示：高脂組雖有胰島素、TC 及LDL-C水平明顯上升，但血糖未見(jiàn)升高，出現(xiàn)明顯的高膽固醇血癥；糖尿病組血糖、胰島素、TC、LDL-C水平明顯高于對(duì)照組。本實(shí)驗(yàn)高脂組大鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的脂代謝紊亂并伴有胰島素抵抗，糖尿病組大鼠出現(xiàn)高血糖、高胰島素血癥、脂代謝紊亂，表明高脂血癥及糖尿病模型成功可靠；并通過(guò)阿樸嗎啡試驗(yàn)成功篩選出高脂及糖尿病性ED模型。

圖1 western blot 檢測(cè)eeNNOOSS和EETT--11的蛋白表達(dá)

一般認(rèn)為內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）在內(nèi)皮細(xì)胞中持續(xù)合成釋放NO，在促使陰莖充勃起分并維持勃起狀態(tài)起到關(guān)鍵作用。而海綿體內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞合成的ET-1通過(guò)自分泌或旁分泌作用于細(xì)胞膜上的ET-A 和ET-B 兩種受體，在維持脈管系統(tǒng)和海綿體平滑肌收縮張力，保持陰莖疲軟狀態(tài)中起主要作用[9]。 Azadzoi 等[10]證實(shí)高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化可降低NOS 活性，增加血管收縮物質(zhì)的產(chǎn)生，降低髂內(nèi)動(dòng)脈血流量。脂代謝紊亂時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和局部大量聚集的炎性細(xì)胞成為超氧陰離子的重要來(lái)源，使NO合成減少，血管的收縮性增強(qiáng)，且脂質(zhì)成分與超氧陰離子相互作用，其代謝產(chǎn)物加重內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。Chiou等[11]認(rèn)為高血糖、脂代謝紊亂作用于海綿體內(nèi)皮系統(tǒng)，使陰莖灌流不足，小血管乃至微血管的病變則引起海綿體缺血、缺氧，導(dǎo)致組織內(nèi)大量的活性氧（ROS）產(chǎn)生，最終導(dǎo)致內(nèi)皮系統(tǒng)受到損害，NOS表達(dá)減少，內(nèi)皮依賴(lài)性NO合成和釋放減少。此外，在糖尿病兔海綿體內(nèi)發(fā)現(xiàn)ET-1 及其受體表達(dá)增多。在本實(shí)驗(yàn)中，我們對(duì)eNOS和ET-1蛋白表達(dá)的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：高脂組大鼠陰莖海綿體eNOS表達(dá)顯著降低而ET-1表達(dá)升高（P＜0.05）。這提示高脂血癥的代謝紊亂能導(dǎo)致大鼠陰莖海綿體eNOS表達(dá)下降以及海綿體血管內(nèi)皮ET-1表達(dá)升高，兩者的失衡導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙引起血管舒縮異常，從而影響勃起功能。

此外，本實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)在高脂血癥的基礎(chǔ)上并發(fā)高血糖癥可導(dǎo)致大鼠陰莖勃起次數(shù)進(jìn)一步降低（P＜0.05），且陰莖勃起率亦低于單純高脂血癥模型，該結(jié)果提示在高脂血癥基礎(chǔ)上并發(fā)高血糖癥可導(dǎo)致ED進(jìn)一步加重。研究發(fā)現(xiàn)高血糖癥可增加ROS的生成，ROS可降低NO生物活性, 減少細(xì)胞內(nèi)四氫葉酸的水平，并通過(guò) eNOS 產(chǎn)生過(guò)氧酸鹽，ROS還可以激活PKC -α、PKC-β和PKC-δ，導(dǎo)致eNOS表達(dá)水平降低，并可增加內(nèi)皮細(xì)胞中ET-1的表達(dá)，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[12, 13]。Quehenberger等[14]研究表明高糖環(huán)境中 晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）與其受體RAGE的結(jié)合激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）的表達(dá)，可引起NF-κB依賴(lài)性的ET-1高表達(dá)。我們的研究結(jié)果顯示，糖尿病組eNOS蛋白表達(dá)低于高脂組，而ET-1蛋白表達(dá)則高于高脂組，這一發(fā)現(xiàn)提示高脂血癥基礎(chǔ)上并發(fā)高血糖癥所導(dǎo)致的ED加重的機(jī)制與eNOS和ET-1的表達(dá)進(jìn)一步失衡密切相關(guān)。

綜上所述，糖尿病和高脂血癥與ED關(guān)系密切，糖尿病和高血脂癥通過(guò)高血糖、脂質(zhì)紊亂等因素使調(diào)節(jié)血管張力的血管舒張因子和血管收縮之間的平衡被打破，在大鼠陰莖組織中主要表現(xiàn)為eNOS表達(dá)下降和ET-1表達(dá)升高，兩者的失衡導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，引起血管舒縮功能異常，從而導(dǎo)致ED。

參 考 文 獻(xiàn)

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（2014-12-08收稿）

**通訊作者, E-mail: jihongliang@126.com

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.02.004

中圖分類(lèi)號(hào)R 587.1; R 698.1

*基金項(xiàng)目資助: 國(guó)家自然科學(xué)基金配套經(jīng)費(fèi)資助（項(xiàng)目編號(hào)：81260123)

Protein expression of eNOS and ET-1 in the corpus cavernosum of erectile dysfunction rat with hyperlipidaemia and diabetes＊

Zhang Chengmei, Li Yifeng, Gan Meishe, Shen Shulin, Zheng Cheng, Li GuangYu, Liang Jihong**Department of Andrology, the First Affi liated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China Corresponding author: Liang Jihong, E-mail: jihongliang@126.com

AbstractObjective To study the expression of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and endothelin 1 (ET-1) in the corpus cavernosum of erectile dysfunction rat with hyperlipidemia and diabetes and explore its mechanism. Methodsthods Total of 58 male SD rats were randomly divided into three groups including the control group (n=14), high-fat group(n=15)and diabetes group (n=29). The rats in the control group were fed with normal feed, the rats in high-fat group and diabetes group were fed with lipid rich food for 24 weeks, and then the formor were given with 0.2% oxygen pyrimidine lipid rich food to keep feeding , while the later given with 20 mg/kgSTZ by intraperitoneal injection. Thirty-six weeks later, levels of fasting blood glucose, serum TG, TC, LDL-C, HDL-C and fasting insulin levels were measured respectively; The spontaneous erectile response induced by APO was observed; The expression of eNOS and ET-1 in corpus cavernosum tissue were detected by western blot. Resultssults The results of fasting blood glucose, fasting insulin and blood lipid showed that the rat models with hyperlipidemia and diabetes were established successfully; Compared with that of the control rats, erectile function and the expression of eNOS decreased remarkably, whereas the expression of ET-1 was incresed signifi cantly(P all<0.05) in high fat and diabetes group. Compared with that of high-fat group, the imbalance of eNOS and ET-1 and the erectile dysfunction were more severe in diabetes group. Conclusionusion The pathogenesis of diabetes and hyperlipidemia induced erectile dysfunction may be closely related to imbalance expression of eNOS and ET-1 in corpus cavernosum tissues.

Key wordsords diabetes mellitus; hyperlipidemias; nitric oxide synthase; erectile dysfunction