韓 慧 劉建博 楊培文 利桂河 李秋明

1東莞市常平醫(yī)院，廣東東莞 5235732廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405

肺康顆粒治療COPD穩(wěn)定期肺脾兩虛證患者的臨床研究

韓 慧1劉建博2楊培文1利桂河1李秋明1

1東莞市常平醫(yī)院，廣東東莞 523573
2廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405

目的評價肺康顆粒對慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)穩(wěn)定期肺脾兩虛證患者臨床療效、肺功能、外周血轉(zhuǎn)移生長因子-β1(TGF-β1)的影響及其安全性。方法選取穩(wěn)定期COPD肺脾兩虛證患者60例，按簡單隨機化方法將其分為對照組(n=30)和治療組(n=30)。對照組給予茶堿緩釋片0.2 g，口服，1次/12 h，按需使用沙丁胺醇?xì)忪F劑；治療組在對照組基礎(chǔ)上加用肺康顆粒，口服，每天1次，2組療程均為3個月。觀察治療前后患者的臨床癥狀、肺功能、外周血TGF-β1及常規(guī)實驗室指標(biāo)。結(jié)果治療后，治療組在臨床癥狀改善、減低外周血TGF-β1蛋白表達方面與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組各項肺功能指標(biāo)與同組治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但2組間各項肺功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療過程中未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。結(jié)論肺康顆粒治療COPD穩(wěn)定期肺脾兩虛證患者療效確切，并對改善肺功能、減輕氣道重塑有一定作用。

慢性阻塞性肺疾?。环纹商?；肺康顆粒

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多呈進行性發(fā)展，與氣道和肺組織對煙草、霧霾等有害氣體或有害顆粒的慢性炎性反應(yīng)增強有關(guān)[1]。慢性炎癥導(dǎo)致氣道重塑是COPD的病理基礎(chǔ)。轉(zhuǎn)移生長因子-β1(TGF-β1)在COPD的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用。TGF-β1使COPD損傷過度修復(fù)，是導(dǎo)致COPD氣道重塑和小動脈重建機制之一[2]。COPD由于其發(fā)病率、病死率高，社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)重，已成為一個重要的公共衛(wèi)生問題。因此，如何防治COPD是醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注并亟待解決的重大問題。中醫(yī)中藥治療COPD，能緩解臨床癥狀，增強患者體質(zhì)，減少急性發(fā)作次數(shù)，改善和提高患者生活質(zhì)量，具有重要的臨床意義。中醫(yī)對本病的治療優(yōu)勢在于其穩(wěn)定期，充分發(fā)揮中醫(yī)“未病先防，即病防變”的思想，在COPD穩(wěn)定期注重中醫(yī)扶正治本的特長，全面調(diào)節(jié)機體的全身狀況和免疫力，這樣才能有效控制病情，改善預(yù)后。有研究[3]發(fā)現(xiàn)COPD穩(wěn)定期患者中醫(yī)辨證屬本虛標(biāo)實，本虛多以肺、腎、脾氣虛為主，實證多為血瘀、痰濁證。而肺脾氣虛是COPD穩(wěn)定期的主要證型，因而調(diào)理中焦脾土是治療的關(guān)鍵，可提高此病的治療效果，防止此病進一步發(fā)展。在臨床實踐中，根據(jù)五行生克理論，運用培土生金法治療COPD取得較滿意的療效。肺康顆粒是按照祖國醫(yī)學(xué)對本病辨證的“肺脾兩虛，痰瘀內(nèi)阻”機制擬方，前期動物實驗研究[4-5]結(jié)果證明，該藥能減低COPD穩(wěn)定期肺脾兩虛證大鼠肺組織TGF-β1的蛋白表達，從而改善氣道重塑，并對脾虛證的改善有一定作用。本研究將肺康顆粒用于臨床，觀察該藥對COPD穩(wěn)定期肺脾兩虛證患者臨床癥狀、肺功能、外周血TGF-β1的蛋白表達及常規(guī)實驗室指標(biāo)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

60例病例均為2014年1—12月在本院呼吸內(nèi)科門診及住院部就診并確診為COPD的患者，將其隨機分為中西醫(yī)結(jié)合治療組(治療組)與單純西藥治療組(對照組)。其中對照組1例失訪，予以剔除。治療組30例，其中男19例，女11例，平均年齡(67.76±5.70)歲，平均病程(15.02±10.17)年，病情分級Ⅰ級12例，Ⅱ級18例。對照組29例，其中男18例，女11例，平均年齡(68.25±6.12)歲，平均病程(14.94±9.85)年，病情分級Ⅰ級11例，Ⅱ級18例。2組患者性別、年齡、病程、病情分級等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 西醫(yī)與中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組2013年修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[1]的診斷、分期及分級標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]制訂的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 入選患者均符合COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；病情分期為穩(wěn)定期，分級為Ⅰ～Ⅱ級；中醫(yī)辨證分型屬肺脾氣虛型；年齡40～75歲；同意并接受治療、觀察和各項檢查者。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) COPD分期為急性加重期及分級為Ⅲ～Ⅳ級的患者；年齡不足40歲或超過75歲者；妊娠、哺乳期的婦女及對本試驗藥物有過敏史者；不同意參加本試驗者；精神病患者；合并肝、腎、代謝性疾病及其他嚴(yán)重疾病者，如肺結(jié)核、肺癌等。

1.3.3 病例的剔除和脫落 納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)與失訪病例，需予以剔除。依從性差、發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥或特殊生理變化，不宜繼續(xù)接受試驗、自行退出者等，均視為脫落病例。統(tǒng)計分析時應(yīng)結(jié)合具體情況處理，如發(fā)生不良反應(yīng)者，納入不良反應(yīng)的統(tǒng)計；因無效而自行脫落者，納入療效分析；試驗未堅持1/2療程者，視為自行脫落；試驗超過1/2療程者，納入療效分析。

1.4 治療方法

對照組給予茶堿緩釋片0.2 g，口服，1次/12 h，并按需使用沙丁胺醇?xì)忪F劑。治療組在對照組基礎(chǔ)上給予本院自擬經(jīng)驗方肺康顆粒沖劑(由黃芪15 g，西洋參10 g，茯苓15 g，靈芝5 g，丹參15 g，甘草5 g，法半夏10 g等顆粒制劑及冬蟲夏草菌粉2 g組成)，每日1劑，以300 ml溫開水沖服，每日1次。2組療程均為3個月。除此以外，2組皆不用其他與肺康顆粒有相同作用的藥物，包括中成藥。

1.5 觀察指標(biāo)

2組分別于治療前后對下列指標(biāo)進行檢測并予以比較。采用肺功能儀(意大利，科時邁)測定肺功能，重點監(jiān)測第1秒用力呼吸量(FEV1)、FVC(用力肺活量)、FEV1%預(yù)計值、FEV1/FVC。采用ELISA法檢測外周血TGF-β1蛋白表達，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司，操作規(guī)程嚴(yán)格按照試劑盒說明。行常規(guī)實驗室檢查，查血、尿常規(guī)加鏡檢、糞常規(guī)加潛血及肝、腎功能。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]和國家中醫(yī)藥管理局制訂的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]相關(guān)文獻進行評定。將主要臨床癥狀按輕重程度分為4級，以4分制積分：正常為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分。臨床控制：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤證候積分<95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤證候積分<70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分<30%。療效評定采用尼莫地平法，證候積分=[(治療前-治療后)積分/治療前積分]×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組中醫(yī)證候積分比較

治療前，2組各項中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，治療組各項證候積分與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組僅在咳嗽、咳痰、氣促、喘息方面較治療前有顯著改善(P<0.05)；且2組間比較，除咳嗽、喘息與氣促外，其他指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明治療組在改善肺脾兩虛的中醫(yī)證候方面明顯優(yōu)于對照組，對照組僅能改善呼吸道癥狀。見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較(分

與治療前比較*P<0.05；與對照組比較△P<0.05

2.2 2組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率為93.33%，對照組總有效率為68.97%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明治療組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較(例，%)

與對照組比較△P<0.05

2.3 2組肺功能比較

治療前，2組FEV1、FVC、FEV1%、FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組各項肺功能指標(biāo)與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但2組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明2組在改善肺功能方面療效相當(dāng)。見表3。

2.4 2組外周血TGF-β1蛋白表達比較

治療前，2組TGF-β1蛋白表達比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組TGF-β1蛋白表達均有下降，且治療組較治療前下降更明顯(P<0.05)；2組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.5 2組不良反應(yīng)

臨床觀察結(jié)束時，對照組有1例患者失訪，予以剔除。治療前后，2組患者血、尿常規(guī)加鏡檢、糞常規(guī)加潛血及肝、腎功能等實驗室指標(biāo)未見明顯異常。

表3 2組治療前后肺功能指標(biāo)比較

與治療前比較*P<0.05

表4 2組治療前后TGF-β1蛋白表達比較

與治療前比較*P<0.05；與對照組比較△P<0.05

3 討論

TGF-β1是一種多效性細(xì)胞因子，它通過誘導(dǎo)纖維母細(xì)胞增生、膠原纖維及細(xì)胞外基質(zhì)合成增多等多種機制參與氣道重塑[9]。近期有研究[10]表明，TGF-β1在呼吸道感染的炎癥反應(yīng)中具有抑制性調(diào)節(jié)作用，TGF-β1阻斷可能會使呼吸道感染的免疫調(diào)節(jié)功能有所增強。因而，對于以氣道重塑為病理基礎(chǔ)，又長期存在慢性炎癥反應(yīng)的COPD的治療，有效減低TGF-β1蛋白表達成為一個重要的治療方向及方法。對于COPD穩(wěn)定期的治療，中醫(yī)藥有著不可取代的優(yōu)勢，而采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方法，則更有利于臨床療效的提高。肺康顆粒即是運用培土生金法，補益脾土，以生肺金，使已虛脹的肺氣得以斂降，與西藥相結(jié)合，較好地改善了COPD患者的臨床證候，取得了較理想的療效。本方中冬蟲夏草具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能、抗腫瘤、抗疲勞、抗炎、抗缺氧及止咳化痰和舒張肺支氣管平滑肌等作用[11]。管彩虹等[12]通過實驗發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草可使COPD大鼠模型的支氣管肺泡灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9的水平明顯降低，氣道阻力顯著下降，而肺順應(yīng)性上升，從而降低大鼠氣道炎癥反應(yīng)，起到保護肺功能的作用。黃芪含有多種有效成分，如黃芪多糖、葡萄糖醛酸、多種氨基酸、葉酸、黃芪苷等，具有免疫調(diào)節(jié)、保護細(xì)胞功能、抗氧化等功能[13]。亦有研究[14]表明黃芪還可降低肺動脈壓。周玉皆等[15]通過試驗證明黃芪能改善COPD患者肺部的炎癥情況，減緩COPD患者的氣道重構(gòu)，延緩或阻止COPD疾病的發(fā)展。此外，本方中太子參、靈芝補益脾肺；茯苓、法半夏健脾燥濕化痰；丹參活血化瘀。整方標(biāo)本兼顧，共奏補脾益肺，化痰活血之功。本研究前期動物實驗研究[4]結(jié)果表明，肺康顆粒能有效減低COPD模型大鼠肺泡巨噬細(xì)胞、支氣管黏膜上皮、肺組織的TGF-β1蛋白表達，從而減輕模型大鼠的氣道重塑。本研究結(jié)果顯示，肺康顆粒治療COPD穩(wěn)定期肺脾兩虛證患者，能夠有效改善其中醫(yī)證候，穩(wěn)定并改善肺功能，明顯減低外周血TGF-β1蛋白表達，改善氣道重塑。值得注意的是，對于呼吸科疾病，支氣管哮喘與COPD有相同的病理基礎(chǔ)—氣道重塑及慢性炎癥。較多研究[16-17]表明，TGF-β1在支氣管哮喘的發(fā)病機制中起著重大作用。因而筆者推斷，緩解期肺脾兩虛型支氣管哮喘或支氣管哮喘合并COPD處于穩(wěn)定期肺脾兩虛型患者，使用肺康顆粒治療同樣可獲得良好療效。

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The Clinical Research of Feikang Granules in Pulmonosplenic Asthenia Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease

HAN Hui1，LIU Jianbo2，YANG Peiwen1，et al

1Changping People’s Hospital of Dongguan，Guangdong Dongguan523573，China
2The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou510405，China

ObjectiveTo investigate the effect and safety of Feikang granules on clinical efficacy，pulmonary function and the transforming growth factor-β1(TGF-β1) in pulmonosplenic asthenia patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD).Methods60 cases of pulmonosplenic asthenia patients with COPD were equally randomized into a treatment group and a control group.The patients in the treatment group took the Feikang granules once a day，took 0.2 g of theophylline，every 12 hours，and used salbutamol aerosol as needed.The patients in the control group took 0.2 g of theophylline，every 12 hours，and used salbutamol aerosol as needed.The period of treatment was 3 months for both groups.The clinical symptoms，pulmonary function，TGF-β1 and routine laboratory tests were observed before and after the treatment.ResultsCompared with the control group，the treatment group had significant differences(P<0.05) in improving clinical symptoms and TGF-β1 expression.The index of pulmonary function of both two groups had significant differences(P<0.05) from that of before treatment；however，there were no significant difference(P>0.05) between the two groups after treatment.No obvious adverse reactions were found in the two groups.ConclusionFeikang granules have definitive effect for the treatment of pulmonosplenic asthenia patients with COPD，and it has certain effect on improving pulmonary function and relieving airway remodeling.

chronic obstructive pulmonary disease；pulmonosplenic asthenia；Feikang granules

10.3969/j.issn.1674-4616.2015.06.003

2015-07-30)