許標(biāo) 姜云海 朱淵

摘 要：醫(yī)用金屬材料又稱外科植入金屬材料，是最早進行臨床應(yīng)用的生物醫(yī)用材料，目前在臨床中的應(yīng)用仍最為廣泛。醫(yī)用金屬材料主要用作對骨骼、關(guān)節(jié)、牙齒以及血管等修復(fù)的材料使用[l]。臨床使用最早的金屬材料是有一定抗腐蝕性的不銹鋼，主要使用316L奧氏體不銹鋼。

關(guān)鍵詞：醫(yī)用鈦合金 表面改性 生物相容性

中圖分類號：TB331 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1674-098X（2015）02（c）-0201-03

醫(yī)用金屬材料又稱外科植入金屬材料，是最早進行臨床應(yīng)用的生物醫(yī)用材料，目前在臨床中的應(yīng)用仍最為廣泛。醫(yī)用金屬材料主要用作對骨骼、關(guān)節(jié)、牙齒以及血管等修復(fù)的材料使用[1]。臨床使用最早的金屬材料是有一定抗腐蝕性的不銹鋼，主要使用316L奧氏體不銹鋼。隨后在生物環(huán)境中具有更好的抗腐蝕性、組織反應(yīng)也較小的Co-Cr合金也成為了主要的醫(yī)用金屬材料。雖然使用中不斷發(fā)現(xiàn)Co-Cr合金的毒性等缺點，但是由于于Co-Cr等系列合金的高度成熟以及鈦合金加工上的難度高等因素，致使鈦合金開發(fā)及應(yīng)用相較其他合金落后了，直到20世紀(jì)60年代Branemark把鈦合金作為口腔種植體應(yīng)用后，鈦及其合金作為外科植入材料才得到了廣泛應(yīng)用[2，3]。近年來鈦合金以其與骨更近似的彈性模量、良好的生物相容性及生物環(huán)境下優(yōu)良的抗腐蝕性在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛， Co-Cr合金及不銹鋼在臨床應(yīng)用上的主導(dǎo)地位已逐步被取代[4]。

1 醫(yī)用鈦合金的發(fā)展

20世紀(jì)中葉以來，鈦及其合金的開發(fā)應(yīng)用經(jīng)歷了三個階段，第一階段以純鈦和Ti-6A1-4V為代表（即傳統(tǒng)的α鈦合金），第二階段則是以T1-5Al-2.5Fe和Ti-6Al-7Nb為代表的新型的α+β型合金，第三個階段則是正在進行的以開發(fā)研制生物相容性更好、彈性模量更低的β型和近β型鈦合金為方向的時代，其中以β型鈦合金的研究開發(fā)最為廣泛[5-6]。

純鈦和Ti-6Al-4V是在臨床最早應(yīng)用的鈦合金的代表。純鈦在生理環(huán)境下抗腐蝕性能良好，但因其強度較低、耐磨損性能較差，而限制了它在承載較大部位的應(yīng)用，目前主要于承載較小部分如口腔修復(fù)等用作骨替換。相比之下，設(shè)計開發(fā)Ti-6Al-4V的最初目的是航天應(yīng)用，它有強度較高、加工性能良好的特點，20世紀(jì)70年代開始在髖關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)等外科修復(fù)科目開始用于臨床，隨后被廣泛采用，但它耐蝕性不好，偏高的彈性模量也容易引起“應(yīng)力屏蔽”效應(yīng)導(dǎo)致手術(shù)失敗。同時，臨床上開始應(yīng)用與Ti-6Al-4V相類似的Ti3-A1-2.5V作為股骨及脛骨的替換材料[5-6]。此類合金的應(yīng)用在當(dāng)時極大的促進了外科學(xué)發(fā)展，但這類合金使用的兩種元素V和Al都是有毒。V的毒性甚至超過Cr和Ni，植入時間長后會聚集在各個器官，能夠誘發(fā)癌癥。而Al元素以鋁鹽形式在體內(nèi)的積蓄而導(dǎo)致器官的損傷，可引起神經(jīng)紊亂、貧血和骨軟化等癥[5]，此外Al元素還被認為與老年性癡呆癥有關(guān)。

為了避免V元素的潛在毒性，經(jīng)過幾十年的探索和發(fā)展，20世紀(jì)80年代中期瑞士SULZER開發(fā)了Ti-6Al-7Nb[7]，德國也開發(fā)出了Ti-5Al-2.5Fe[8]，歐洲開發(fā)的這兩種鈦合金中的合金元素Nb和Fe都是無毒的，和Ti-6Al-4V相比較綜合性能表現(xiàn)良好。此類合金中雖然以Nb和Fe取代了毒性元素V，但Al元素仍然未被取代，另外，這兩種合金的彈性模量雖有所下降但仍為骨的4～10倍，還不能完全避免由于“應(yīng)力屏蔽”導(dǎo)致種植體周圍的骨吸收，這會引起種植體松動以及斷裂，最終造成種植失敗[9，10]。因此，開發(fā)低彈性模量的新型無毒醫(yī)用鈦合金，以適應(yīng)臨床上對種植材料的要求，已成為生物醫(yī)學(xué)金屬材料開發(fā)的重點。

針對以上問題，20世紀(jì)90年代以來美日等國等開發(fā)了多型新型醫(yī)用β型鈦合金。研制這類合金的途徑主要是通過添加具有生物特性的被稱為穩(wěn)定β生物元素（Nb、Mo、Ta、Sn等）的元素形成穩(wěn)定的合金。已經(jīng)發(fā)展出了Ti-Nb系、Ti-Mo系、Ti-Zr系、Ti-Nb-Hf系、Ti-Nb-Zr系等系列，相比其他合金，這類合金除具有其他合金同樣優(yōu)異的綜合性能外，重要的是其具有更低的彈性模量具有更好的力學(xué)適應(yīng)性。

到目前，鈦及其合金在各種生物材料的移植和修復(fù)，以及作為移植材料的定位和零部件等方面都得到廣泛的應(yīng)用。

2 鈦的生物相容性

醫(yī)用材料不但要求力學(xué)特性和生物化學(xué)特性良好，還必須具有極好的生物相容性，即植入材料與人體界面之間不會產(chǎn)生包括血液、組織和免疫反應(yīng)等在內(nèi)的有害反應(yīng)。由于鈦合金表面存在著TiO2氧化層，而TiO2氧化層具有水中溶解度很低、固有毒性低、與生物分子的反應(yīng)活性不高而近于化學(xué)惰性、抗炎作用顯著等特點[11]，因此就生物相容性而言純鈦及其合金是比較出色的。

人的體液中含有水和各種有機、無機離子等成分，正常體液pH值為7.4，這樣的環(huán)境下腐蝕性是極高的：組織中含鹽的電解質(zhì)具有增進電化學(xué)機制的腐蝕與水解的能力；其中的有機分子及細胞能促進化學(xué)反應(yīng)并有迅速破壞外來成分的能力[12]。

金屬毒性的主要取決于元素固有的毒性及其與大分子結(jié)合的能力、劑量大小等幾個因素。由于鈦的氨氧化物溶解常數(shù)低，惰性較大。另外，TiO2在水溶液中呈現(xiàn)出弱酸性，鈦生物分子絡(luò)合物的反應(yīng)很難發(fā)生，即TiO2和生物分子間的反應(yīng)活性不高。

TiO2的介電常數(shù)較高也被認為是鈦組織反應(yīng)較小的的一個原因，在室溫下TiO2在所有三種存在形式（板鈦礦、銳鈦礦和金紅石）下的介電常數(shù)均較大，和水的介電常數(shù)接近，這說明在組織液中鈦因極化產(chǎn)生的靜電力不大。當(dāng)表面與水的介電常數(shù)相差較小時，蛋白質(zhì)分子就不會由于極化作用產(chǎn)生的定向靜電力的作用向種植體表面靠攏。因此，在生理環(huán)境下鈦合金種植體表面吸附蛋白質(zhì)分子的概率較低。

在炎性階段，自由基和H2O2等強氧化劑由活性白細胞釋放出，隨后與鈦的TiO2氧化層發(fā)生反應(yīng)，促進鈦氧化層溶解，同時也增加了氧化層厚度[11-13]。體外實驗也顯示，經(jīng)過H2O2處理的鈦合金表面雖然鈦氧化層的溶解速度增加了，但仍能長期保持較低的碳反應(yīng)活性，碳反應(yīng)活性低也就表示它的炎性作用低。

3 醫(yī)用純鈦及其合金的表面改性

由于當(dāng)前還沒有一種材料能完全滿足臨床上的各種要求，因此，對材料的表面性質(zhì)加以改變以適應(yīng)生物環(huán)境的需要就顯得非常重要，它對細胞黏附、增殖、分化等一系列反應(yīng)都會有影響。表面改性是一種通過只改變材料的表面性質(zhì)但對材料整體不產(chǎn)生影響的方法，表面改性根據(jù)被改變的表面的性質(zhì)可分為三類：表面形態(tài)改性、物理化學(xué)改性和生物改性[14-16]。經(jīng)過改性后的材料表面生物相容性、抗腐蝕性、耐磨性等會更好，表現(xiàn)出“生物惰性”或者“生物活性”。

對生物醫(yī)用鈦合金表面進行改性的方法有很多，目前主要采用的有以下幾種。

（1）激光熔覆法。

等離子噴涂方法是目前應(yīng)用最廣泛的一種表面改性技術(shù)，該方法有很多優(yōu)點，但它有個致命弱點就是涂層和基體結(jié)合的強度不夠大。而且該方法在涂層制備和界面強化處理時必須分步進行，這增加了成本，并造成涂層性能改變，效率受到影響。

（2）離子注入表面改性。

該技術(shù)作為生物醫(yī)用材料表面改性的一個新方法，目前主要應(yīng)用于高分子以及金屬材科表面的改性上。用該方法進行表面改性對改善金屬生物材料的耐腐蝕性、耐磨損性、耐疲勞性效果顯著。該方法的特點通過在基體材料表面一定深度精確注入預(yù)定劑量的高能離子，從而顯著改變材料表面的相結(jié)構(gòu)、化學(xué)組分和組織，讓植入體與生物組織相互作用發(fā)生改變。

（3）化學(xué)氣相沉積（CVD）。

化學(xué)氣相沉積首先讓揮發(fā)性的含有構(gòu)成薄膜元素的化合物與其他氣相物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，讓產(chǎn)生的固態(tài)物質(zhì)以原子態(tài)沉枳于放在恰當(dāng)位置的基底上面，就形成了所需要的材料。氮化鈦陶瓷或碳化鈦陶瓷薄層在金屬材料表面生成就是利用化學(xué)氣相沉積法的成果，這也使得金屬材料的表面耐蝕性和生物相容性大大改善、硬度大大增強。但化學(xué)氣相沉積法一般需要在900 ℃～2000 ℃的條件下進行，其反應(yīng)溫度超過了大多數(shù)金屬材料的熔點，這極大的限制了它在生物醫(yī)學(xué)金屬材料表面改性中的應(yīng)用。隨后發(fā)展改進的等離子體化學(xué)氣相沉積（PCVD）能實現(xiàn)CVD在低溫下進行。同時PCVD還大大降低了因基體和薄膜熱膨脹系數(shù)不匹配而產(chǎn)生的內(nèi)應(yīng)力，所以應(yīng)用越來越廣泛。

（4）濺射。

濺射鍍膜也是改進材料表面性能的一個有效方法，屬于物理氣相沉積（PVD）法的一種，它利用真空室中的低壓氣體放電生成高能的正離子去轟擊陰極，被轟擊出的粒子在基片上沉積形成硬質(zhì)薄膜。我們通常說的濺射指的是二級濺射，又被稱為陰極濺射。后來在此基礎(chǔ)上又發(fā)展了三級濺射、四級濺射、射頻濺射等，但都因為它們的各種缺點限制了這些濺射技術(shù)在生物材料改性中廣泛應(yīng)用。直到20世紀(jì)70年代發(fā)展了磁控濺射技術(shù)，這種技術(shù)將磁控技術(shù)和二級濺射技術(shù)有機結(jié)合起來，使得二級濺射的“低速高溫”的缺點得以克服，其沉積速度也較二極濺射提高了一個數(shù)量級以上，自此濺射技術(shù)的應(yīng)用才迎來了新的發(fā)展機會。

（5）電化學(xué)沉積法。

電化學(xué)沉積法就是用電化學(xué)的方法調(diào)節(jié)電解液的濃度、pH值、反應(yīng)溫度、電場強度、電流等來控制化學(xué)反應(yīng)的制備方法，也是常用的表面改性技術(shù)。

（6）微弧氧化。

微弧氧化的特點是在有色金屬表面原位生長陶瓷薄膜。這種技術(shù)采用較高的工作電壓，從而把工作區(qū)由陽極氧化法的法拉第區(qū)引入到了高壓放電區(qū)，它利用了微弧區(qū)的瞬間高溫?zé)Y(jié)作用，因此又被稱為微等離子體氧化或陽極火花沉積，采用該技術(shù)在合金表面生成一層致密的氧化物陶瓷保護薄膜的厚度可控、與襯底結(jié)合力強、尺寸變化小，合金耐磨性、絕緣性、耐腐性、抗熱沖擊性都得以大大提高。其出發(fā)點與其它陶瓷膜制備技術(shù)完全不相同，理論以及技術(shù)上都取得了突破，應(yīng)用前景十分看好[17]。

（7）等離子噴涂。

等離子噴涂技術(shù)是用溫度高達10000 ℃以上的高溫等離子火焰將粉狀待噴物料瞬間高速噴涂在冷態(tài)襯底上生成約0.05～0.1 mm的薄膜涂層。鈦及其合金的涂層一般采用生物相容性良好的羥基磷灰石做涂料。但這種方法由于涂層與基體之間以物理作用為主，結(jié)合力不夠大，空隙較多，涂層的使用效能欠佳。于是近年來又發(fā)展了用于等離子噴涂的后續(xù)真空熱處理技術(shù)，能在界面處形成化學(xué)鍵，涂層結(jié)合度得到增強。

雖然等離子噴涂技術(shù)有諸多弊端，但它仍是目前應(yīng)用最廣泛的表面改性方法，隨著梯度等離子噴涂技術(shù)及后續(xù)熱處理技術(shù)等新技術(shù)的發(fā)展，等離子噴涂技術(shù)也會更加完善。

（8）燒結(jié)法。

燒結(jié)涂層采用類似于燒結(jié)與涂搪的方法，在襯底上涂上厚約0.2～0.35 mm的陶瓷或者玻璃表面層。該技術(shù)保留了等離子噴涂技術(shù)的諸多優(yōu)點，同時避免了其缺陷，實現(xiàn)了涂層組成的梯度變化，從而使其生物學(xué)和機械力學(xué)等性能也梯度變化，涂層結(jié)合強度高，綜合性能大為改善。

4 結(jié)論

雖然鈦合金在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用有巨大的優(yōu)勢，但目前其用量不高，一方面由于高昂的價格妨礙了其大規(guī)模推廣應(yīng)用，另外，目前正在使用的鈦合金還具有彈性模量偏高、表面活性差、耐磨性和耐蝕性差等各不相同的缺點，這些都直接影響到材料的生物相容性，因此，開發(fā)綜合性能更好的新型鈦合金，或者通過表面改性提高其性能就成為生物醫(yī)用鈦合金今后的重點研發(fā)方向。

參考文獻

[1] 顧漢卿，徐國風(fēng).生物醫(yī)學(xué)材料學(xué)[M].天津：天津科技翻譯出版公司，1993.

[2] BRANEMARK P，BREINE U，LINDSTROM J，et al，Intraosseous anchorage of dental prostheses：I Experimental studies[J].Scand J Plast Reconstr Surg，1969（3）：81-82.

[3] BRANEMARK P， Hansson B，ADELL R，et al.Osseointegrated implants in the treatment of edentulous jaw.Experience from a 10-year period[J].Scand J Reconstr Surg Suppl，1977（3）：1-4，

[4] VAN NOORT R.Titanium： the implant of today[J].J Mater Sci， 1987（22）：3801-3811.

[5] WANG K.The use of titanium for medical application in the USA[J].Mater SciEng，1996，A213：134-137.

[6] KURODA D，NIINOMI M，MORINAGA M，et al.Design and mechanical properties of new p type titanium alloys for implant materials[J].Mater Sci Eng，1998，A243：244-249.

[7] ZWICKER R，BUEHLER K，MUELLER R，et al.Mechanical properties and tissuereactions of a titanium alloy for implant material[A].Titanium'80 Science and Technology.Warrendale，PA：TMS-AIME，1980：505-514.

[8] SEMLITSCH M，WEBER H，STREICHER R，et a/.Joint replacement components made of hot-forged and surface-treated Ti-6AI-7Nb alloy[J]. Biomaterials，1992，13（11）：781-788.

[9] CHEAL E，SPECTOR M，W HAYES.Role of loads and prostheses material properties on the mechanics of the proximal femur after total hip arthroplast[J].y.J Orthop Res，1992（10）：405-422.

[10] SUMNER D， GATANTE J. Determinants of stress shielding： design versus materials versus interface[J].Clin Orthop Relat Res，1992，274：202-212.

[11] TENGVALL P，LUNDSTROM I.Physico-chemical considerations of titanium as a biomateriat.Clin Mater，1992（9）：115-134.

[12] 卞恩RW，哈森p，克雷默E J.材料科學(xué)與技術(shù)叢書，V.14，醫(yī)用與口腔材料[M].威廉姆斯DF主編，朱鶴孫，譯.北京：科學(xué)出版社，1999.

[13] BRUNEEL N，HELSEN J.Invitro simulation of biocompatibility of titanium[J].J Biomed Mater Res，1988（22）：203-214.

[14] Kato H.，Inoue A.，Synthesis and mechanical properties of bulk amorphous ZrZAI2N12Cu alloys containing ZrC particles[J].Mater.Trans.j JIM，1997，38（4）：793-780.

[15] Hays C.C.，Kim C P.，Johnson W.L，Microstructure controIJed shear band pattem formation and enhanced plasticity of bulk metallic glasses containing in situ formed ductile phase dendrite dispersion[J].Phys.Rev.Lett.，2000，84（14）：2901-2910.

[16] 張亞平，高家城，王勇，人工關(guān)節(jié)材料的研究和展望[J].世界科技研究與發(fā)展，2000，22（1）：47-51.

[17] 王志剛，朱瑞富，呂宇鵬，等.鈦、鎂、鋁合金的表面微弧氧化技術(shù)[J].陶瓷，2007（1）：17-22.