師曉華，武莎菲，凌 慶，霍 真，梁智勇

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院病理科，北京100730

宮頸腺樣囊性癌臨床病理特征及免疫組織化學(xué)表型

師曉華，武莎菲，凌 慶，霍 真，梁智勇

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院病理科，北京100730

目的 探討宮頸腺樣囊性癌 (adenoid cystic carcinoma，ACC)臨床病理及免疫組化特征。方法 收集北京協(xié)和醫(yī)院2003年1月至2013年12月病理數(shù)據(jù)庫及會診數(shù)據(jù)庫中診斷為宮頸腺樣囊性癌病例共4例;并采用免疫組化方法對石蠟組織標(biāo)本進(jìn)行檢測，總結(jié)其臨床病理特征、治療及預(yù)后。結(jié)果 4例宮頸腺樣囊性癌患者平均年齡61.5歲，多為絕經(jīng)后婦女 (3/4)，就診主要癥狀為陰道流血 (3/4)，腫瘤類型多為外生性腫物 (3/4)。病理學(xué)特征方面，3例患者表現(xiàn)為宮頸腺樣囊性癌合并侵襲性鱗癌，1例為宮頸腺樣囊性癌單一組分;腺樣囊性癌的主要生長方式為篩狀;免疫組織化學(xué)表達(dá)方式支持其導(dǎo)管腺上皮及肌上皮兩種組成成分:CK7在導(dǎo)管腺上皮中陽性表達(dá)，P63、SMA在肌上皮中陽性表達(dá);腺樣囊性癌特征性標(biāo)志物C-MYB在所有病例中均強(qiáng)陽性表達(dá)。3例患者完全切除子宮，1例患者行宮頸錐切，臨床分期均為Ⅰ期;術(shù)后均行放射治療，2例患者同時行化學(xué)治療;4例患者平均隨訪時間為21.25個月，均為無病生存狀態(tài)。結(jié)論

宮頸;腺樣囊性癌;免疫組織化學(xué);鑒別診斷;C-MYB

Med J PUMCH，2015，6(3):197－201

宮頸腺樣囊性癌是一種罕見的特殊類型宮頸腺癌，發(fā)病率僅占宮頸腺癌的1%［1］。發(fā)生于涎腺、乳腺、支氣管等部位的腺樣囊性癌具有相對較好的預(yù)后，而一旦發(fā)生于宮頸，其惡性度高，甚至比宮頸同樣臨床分期的鱗狀細(xì)胞癌惡性度更高。宮頸腺樣囊性癌自首次被McGee等［2］報道以來，迄今為止僅檢索到100多例報道，且多數(shù)為個案報道，中國僅檢索到5例個案報道。

本研究通過總結(jié)北京協(xié)和醫(yī)院11年間病理診斷的4例宮頸腺樣囊性癌的臨床病理特征及免疫組化表型，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)中中國人群中宮頸腺樣囊性癌病例特征，進(jìn)而探討這種宮頸罕見腫瘤的臨床病理特點(diǎn)。

資料和方法

資料

北京協(xié)和醫(yī)院病理科2003年1月至2013年12月臨床病理數(shù)據(jù)庫及會診病理數(shù)據(jù)庫中診斷為宮頸腺樣囊性癌病例共4例，收集患者年齡、是否絕經(jīng)、臨床癥狀、宮頸腫瘤類型及大小、手術(shù)方式、臨床分期、術(shù)后治療方法及預(yù)后等資料。

免疫組織化學(xué)檢測

選取具有代表性的蠟塊制作厚度為4 μm的涂膠白片，分別采用不同的抗體進(jìn)行免疫組化染色，染色操作均在羅氏Ventana全自動免疫組化染色儀器上進(jìn)行。選用的一抗包括AE1/AE3、CK7、SMA、Calponin、Collagen V、P63、P16、C-MYB等。免疫組化結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn):AE1/AE3陽性部位為細(xì)胞膜;CK7、SMA、Calponin陽性部位為細(xì)胞漿;P63、P16、C-MYB陽性部位為細(xì)胞核;Collagen V陽性部位為細(xì)胞外基質(zhì)。

結(jié)果

臨床特征

4例宮頸腺樣囊性癌的臨床特征見表1?；颊咂骄挲g為61.5歲，3例為絕經(jīng)期婦女，1例為圍絕經(jīng)期婦女;3例患者就診癥狀為陰道接觸性出血，1例為陰道排液;3例患者宮頸病變?yōu)橥馍曰蛳⑷鈽幽[物，1例患者宮頸黏膜未見腫物，但觸診時發(fā)現(xiàn)宮頸肥厚、呈桶狀;1例患者行全子宮切除術(shù)，2例患者行子宮雙附件切除術(shù)及區(qū)域性淋巴結(jié)清掃術(shù)，1例患者僅進(jìn)行宮頸錐切，術(shù)后拒絕行進(jìn)一步手術(shù);4例患者術(shù)后臨床分期均為Ⅰ期;所有患者術(shù)后均進(jìn)行放射治療，有2例患者還進(jìn)行化學(xué)治療，治療方法分別為順鉑増敏及紫杉醇 (泰素)聯(lián)合卡鉑 (伯爾定);4例患者平均隨訪時間為21.25個月，均為無病生存狀態(tài)。

病理學(xué)特征

4例患者中僅1例宮頸病變完全由腺樣囊性癌構(gòu)成，其宮頸表面鱗狀上皮黏膜缺失伴潰瘍形成;另3例病變由宮頸腺樣囊性癌及浸潤性鱗癌構(gòu)成，宮頸腺樣囊性癌所占比例分別為40%、20%、20%，鱗癌成分均位于宮頸腺樣囊性癌成分之上，前2例患者同時伴有宮頸鱗狀上皮高級別上皮內(nèi)瘤變;鱗癌分化程度分別為高分化、高分化及低分化。腺樣囊性癌的主要生長方式均為篩狀型，細(xì)胞巢周圍缺乏纖維間質(zhì)反應(yīng)，多為粉染的基膜樣物質(zhì)包繞;腺樣囊性癌細(xì)胞主要為基底樣細(xì)胞，細(xì)胞胞漿少，核深染，有異型性，可見核分裂 (圖1)。

免疫組化特征

4例病例的免疫組化特征見表2。腺樣囊性癌主要由兩種上皮成分構(gòu)成:管腔的腺上皮及周圍的肌上皮，免疫組化結(jié)果支持這種組成，腺上皮陽性表達(dá)CK7，肌上皮陽性表達(dá)SMA、Calponin、P63;合并宮頸浸潤性鱗癌的病例中鱗癌成分彌漫表達(dá)P63;腺樣囊性癌成分細(xì)胞核強(qiáng)陽性表達(dá)C-MYB(圖2)。

表1 4例宮頸腺樣囊性癌臨床特征

圖1 腺樣囊性癌的病理組織學(xué)特征 (HE染色)

表2 4例宮頸腺樣囊性癌免疫組化結(jié)果

圖2 腺樣囊性癌的免疫組化特征 (×100)

表3 回顧總結(jié)中國人群中宮頸腺樣囊性癌的臨床病理資料

討論

宮頸腺樣囊性癌是一種罕見的宮頸惡性腫瘤。迄今為止鮮有報道，其中，Musa等［3］發(fā)表于1985年的研究總結(jié)了17例宮頸腺樣囊性癌的臨床病理特征，是迄今為止最大宗的病例報道?；仡櫩偨Y(jié)中國報道的5例宮頸腺樣囊性癌病例［4-8］，其臨床病理特征見表3，加上本研究的4例病例，共9例，患者平均年齡為66歲，多數(shù)發(fā)生于絕經(jīng)期婦女，臨床癥狀主要為陰道流血，宮頸腫物類型多為外生性及息肉樣;病理學(xué)上，宮頸腺樣囊性癌多合并其他常見類型的宮頸腫瘤，以鱗癌為主;以上特征與國外研究結(jié)果比較后發(fā)現(xiàn)，宮頸腺樣囊性癌在不同人群中特征相似［9-11］。

組織學(xué)上，宮頸腺樣囊性癌與發(fā)生在其他部位的腺樣囊性癌形態(tài)一致。生長方式多表現(xiàn)為篩狀、小管狀或者實(shí)性型;腫瘤細(xì)胞形態(tài)為基底樣，細(xì)胞大小一致，圓形或卵圓形，核深染;腫瘤細(xì)胞由管腔腺上皮細(xì)胞及周圍的肌上皮細(xì)胞兩種類型細(xì)胞構(gòu)成;細(xì)胞巢周圍及篩孔狀腔隙內(nèi)富含粉染基膜樣物質(zhì);細(xì)胞巢周圍缺乏癌性纖維間質(zhì)反應(yīng)?；仡櫸墨I(xiàn)發(fā)現(xiàn)，宮頸腺樣囊性癌多與其他類型宮頸腫瘤合并發(fā)生，例如宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變、鱗癌、腺癌、基底細(xì)胞腺癌及小細(xì)胞癌等［12］。本研究4例病例中，其中有3例均為宮頸腺樣囊性癌合并高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變及浸潤性鱗癌，并且腺樣囊性癌成分與浸潤性鱗癌界限清楚，腺樣囊性癌多位于宮頸肌壁深層，在浸潤性鱗癌下方。

宮頸腺樣囊性癌具有特征性的免疫組化表達(dá)方式:癌巢中腺上皮細(xì)胞特異性表達(dá)CK7、CD117標(biāo)志物，肌上皮細(xì)胞可表達(dá)SMA、P63、S-100等;篩孔狀管腔內(nèi)粉染物及周圍粉染基質(zhì)可表達(dá) Collagen V、Laminin等。腺樣囊性癌可特征性發(fā)生t(6;9)(q22-23;p23-24)移位，產(chǎn)生MYB-NFIB融合基因，這個融合基因可導(dǎo)致MYB蛋白過表達(dá)［13］。因此在腺樣囊性癌中，可以通過熒光原位雜交及免疫組化方法檢測C-MYB蛋白的表達(dá);本研究中4例病例腺樣囊性癌成分腫瘤細(xì)胞核均強(qiáng)陽性表達(dá)C-MYB，周圍正常的鱗狀上皮及宮頸內(nèi)膜腺上皮均為陰性，該項(xiàng)免疫組化特異性表達(dá)進(jìn)一步證實(shí)腺樣囊性癌的病理診斷。

宮頸腺樣囊性癌的主要鑒別診斷為基底細(xì)胞腺癌，兩種腫瘤組織學(xué)形態(tài)類似，但預(yù)后差異較大。宮頸基底細(xì)胞腺癌惡性度低，甚至有學(xué)者提倡將其命名為基底細(xì)胞腫瘤，不使用基底細(xì)胞腺癌，以避免過度治療［14］;而宮頸腺樣囊性癌侵襲性高，容易發(fā)生早期復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；准?xì)胞腺癌與腺樣囊性癌形態(tài)相似，但是認(rèn)為宮頸腺樣囊性癌中細(xì)胞非典型性明顯，核分裂數(shù)高，易出現(xiàn)壞死;此外，宮頸腺樣囊性癌細(xì)胞巢周圍及細(xì)胞腔隙內(nèi)可產(chǎn)生基膜樣物質(zhì)，Collagen V或Laminin蛋白免疫組化染色陽性，是鑒別基底細(xì)胞腺癌及腺樣囊性癌的免疫組化標(biāo)志物;腺樣囊性癌中C-MYB蛋白特征性過表達(dá)，也是與基底細(xì)胞腺癌進(jìn)行鑒別的方法之一。

宮頸腺樣囊性癌的發(fā)生機(jī)制尚不明確，多數(shù)學(xué)者支持宮頸的儲備細(xì)胞來源這一理論。儲備細(xì)胞是一種未分化的多潛能細(xì)胞，可以向多種方向分化，例如鱗狀上皮、腺上皮，甚至肌上皮等。本研究4例中3例均為復(fù)合性宮頸浸潤性鱗癌及腺樣囊性癌，兩種不同分化方向的腫瘤細(xì)胞同時發(fā)生于同一部位，可能為宮頸儲備細(xì)胞受到致癌因素的刺激，潛伏積累后導(dǎo)致宿主細(xì)胞發(fā)生癌變，并向多方向分化，最終形成罕見和常見腫瘤合并存在的結(jié)果。

宮頸腺樣囊性癌作為罕見腫瘤，目前尚無統(tǒng)一的治療方法，但多數(shù)研究推薦徹底的手術(shù)治療，術(shù)后輔助以放射治療，晚期患者甚至輔以化學(xué)治療［15-16］。本研究中1例患者在錐切術(shù)后接受了放療及化療，另外3例患者在完全切除子宮后接受放療或化療，平均隨訪時間為21.25個月，患者均為無病生存狀態(tài)。本研究中4例患者臨床分期均為Ⅰ期。臨床分期與患者預(yù)后相關(guān)，回顧性研究表明，43例臨床分期Ⅰ期的宮頸腺樣囊性癌中，56%患者總體生存期可達(dá)5～6年，但仍低于宮頸其他類型惡性腫瘤［12］;Nishida等［17］總結(jié)了臨床分期為Ⅲ期的10例病例，其中7例死亡，平均存活時間為27.25個月;另外2例為帶病存活狀態(tài);僅1例為無病生存。因此，早期發(fā)現(xiàn)及治療可以提高宮頸腺樣囊性癌患者的生存率，同時對于晚期患者應(yīng)該給予積極的術(shù)后治療及密切的隨訪。

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Clinicopathological Features and Immunohistochemical Phenotypes of Adenoid Cystic Carcinoma of the Uterine Cervix

SHI Xiao-hua，WU Sha-fei，LING Qing，HUO Zhen，LIANG Zhi-yong

Department of Pathology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

ObjectiveTo investigate the clinicopathological and immunohistochemical features of adenoid cystic carcinoma(ACC)of the uterine cervix．MethodsFour cases who were diagnozed with ACC of the uterine cervix in the period from January 2003 to December 2013 were collected from the pathological databank and consultation database of Peking Union Medical Hospital．Immunohistochemical examination was conducted on the formalin-fixed，paraffin-embedded tissue specimens from the 4 patients．Clinical information，pathological features，treatment，and outcomes of these patients were summarized．ResultsThe average age of the 4 ACC patients was 61.5 years．The patients were mostly post-menopausal(3/4)and their chief complaint was vaginal bleeding (3/4)．The tumors were primarily protruding masses(3/4)．Histologically，3 of the 4 cases were ACC combined with invasive squamous cell carcinoma，the other 1 was ACC alone．The growth pattern of ACC in all of the 4 cases was cribriform composed of luminal adenoepithelial and abluminal myoepithelial cells．Immunohistochemicalfindings supported the identification of 2 components in ACC:positive expression of CK7 in luminal adenoepithelial cells，and positive expressions of P63 and SMA in abluminal myoepithelial cells．C-MYB，a ACC-specific marker，was found with strong positive expression in all the 4 cases．Three of the 4 patients had total hysterectomy，the other 1 had conization．All were in stage I in terms of clinical staging．Postoperative radiotherapy was administered in all the 4 cases，combined with chemotherapy in 2．The mean follow-up period was 21.25 months，finding all the 4 patients in disease-free survival．ConclusionsACC of the uterine cervix is a rare special type of adenocarcinoma，usually coexisting with other types of cervical tumors．The immunohistochemical findings in ACC of the uterine cervix are similar with ACC in other organs，but associated with poorer prognosis．Radiotherapy and chemotherapy after sugery is recommended．Early detection and treatment could improve survival．

cervix;adenoid cystic carcinoma;immunohistochemistry;differential diagnosis;C-MYB

LIANG Zhi-yong Tel:010-69159369，E-mail:liangzhiyong1220@yahoo．com

R737.3;R365

A

1674-9081(2015)03-0197-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.03.007

2015-01-30)

梁智勇 電話:010-69159369，E-mail:liangzhiyong1220@yahoo．com

第一、二位作者對本文貢獻(xiàn)一致

宮頸腺樣囊性癌是一種罕見的特殊類型腺癌，常合并其他類型的宮頸腫瘤，免疫組化表型與其他部位的腺樣囊性癌相同，但預(yù)后相對較差，術(shù)后可輔以放療及化療，早期發(fā)現(xiàn)并治療可以提高患者生存率。