馬彩艷 謝培怡 張偉 應(yīng)永軍 張?zhí)锝?陳旭峰

高齡高出血風險心房顫動患者的超低強度華法林抗凝治療分析

馬彩艷 謝培怡 張偉 應(yīng)永軍 張?zhí)锝?陳旭峰

目的觀察老年非瓣膜性心房顫動患者超低強度華法林的抗栓療效和安全性。方法37例年齡≥80歲、HAS-BLED出血風險積分≥3分的老年非瓣膜性心房顫動患者行華法林治療。控制國際標準化比值在1．4～1．9（超低強度組）和2．0～2．5（低強度組）。隨訪12個月，觀察缺血性腦卒中發(fā)生率和出血性合并癥。結(jié)果超低強度和低強度組腦卒中CHA2DS2-VASc危險評分分別為（3．50±0．89）、（3．40±0．97）分，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）；HAS-BLED出血評分分別為（4．70±0．98）、（5．10±0．93）分，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。超低強度和低強度組腦卒中發(fā)生率分別為5．0%、5．8%（P＞0．05）；嚴重出血發(fā)生率分別為0、5．9%,輕微出血發(fā)生率分別為10．0%、23．6%（P＜0．05）。結(jié)論對于高齡非瓣膜性心房顫動患者，華法林超低強度與低強度抗凝預(yù)防腦卒中療效相近，但出血并發(fā)癥少。

出血風險；非瓣膜性心房顫動；華法林；老年人

隨著年齡的增長，腦卒中與心房顫動的關(guān)系越來越密切。在80～89歲時發(fā)生的腦卒中，23.5%歸因于心房顫動。心房顫動抗凝治療可以顯著減少腦卒中的發(fā)生。高齡是心房顫動患者發(fā)生缺血性腦卒中的危險因素，同時也是應(yīng)用華法林抗凝出血的獨立危險因素[1-3]。2011年老年心房顫動診治中國專家共識建議，對于≥75歲高?；颊呓ㄗh口服華法林，推薦的國際標準化比值（INR）為1.6～2.5。在臨床實踐過程，年齡≥80歲的高齡患者抗凝過程出現(xiàn)出血的概率偏高。高齡患者合并癥和合并用藥較多，HAS-BIED出血評分超過3分，出血風險大。本文旨在觀察年齡≥80歲老年非瓣膜性心房顫動患者，CHA2DS2-VASc卒中危險評分≥2分且HAS-BLED出血風險積分≥3分時，華法林的抗栓療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料連續(xù)入選2011年2月至2013年2月在本院住院部和心血管專科就診的患者37例，其中男性24例，女性13例，年齡80～87（83.4±3.4）歲。入選標準：（1）年齡≥80歲，符合心房顫動的心電圖診斷標準，并經(jīng)動態(tài)心電圖復(fù)查確認為持續(xù)型心房顫動；（2）經(jīng)心臟彩超排除非瓣膜性心房顫動；（3）CHA2DS2-VASc卒中危險評分≥2分且HASBLED出血風險積分≥3分；（4）無華法林治療禁忌證；（5）經(jīng)解釋治療方案后，同意定期監(jiān)測血液抗凝指標[凝血酶原時間（PT）、INR]，定期復(fù)診；（6）治療前PT、INR、血常規(guī)正常。排除標準：急性心肌梗死，心肌炎，甲狀腺功能亢進，近期內(nèi)有缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作史，6個月內(nèi)有出血性事件及手術(shù)史，華法林過敏史，嚴重肝、腎功能衰竭，瓣膜性心房顫動者。

1.2 方法

1.2.1 治療及監(jiān)測方法根據(jù)INR分為超低強度組（超低強度華法林治療，1.4≤INR≤1.9）和低強度組（低強度華法林治療，2.0≤INR≤2.5），共隨訪12月?？诜A法林（2.5mg/片，山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H37021314），從1.25mg開始，每晚20:00單獨服用，前后2h禁食。根據(jù)患者INR值調(diào)整華法林用量，每次調(diào)整劑量在0.5mg，每次調(diào)整3～5d復(fù)查INR直至達標并維持穩(wěn)定，維持超低強度組患者INR穩(wěn)定在1.4～1.9，低強度組INR穩(wěn)定在2.0～2.5。每半個月至1個月隨訪1次。告知患者服用華法林有合并出血的可能，定期門診隨訪，至試驗結(jié)束。如遇到出血或其他可能影響INR水平的情況，隨時監(jiān)測凝血功能。

本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批，符合倫理學標準。每位患者均簽署知情同意書。

1.2.2 觀察指標（1）觀察治療前、治療12個月后的頭顱CT檢查結(jié)果。（2）治療前和INR穩(wěn)定后每月監(jiān)測的INR、血常規(guī)（紅細胞及血紅蛋白）、大小便潛血、有無血栓形成（主要是指左心耳血栓形成）、栓塞事件[包括腦栓塞和外周動脈栓塞（肢體動脈栓塞、腸系膜栓塞等）]及出血事件。將出血分為3類：①致命性出血，即顱內(nèi)出血；②嚴重出血，即胃腸道出血；③輕微出血，即牙齦出血、鼻腔出血、結(jié)膜出血、皮膚瘀點、血尿和咯血。（3）記錄兩組患者治療后血栓栓塞率及出血發(fā)生率。

1.2.3 評判標準CHA2DS2-VASc標準：充血性心力衰竭、原發(fā)性高血壓、年齡65～74歲、2型糖尿病、血管疾病、年齡＞75歲、性別（女性）、既往腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作共8項，其中前7項每項1分，最后1項為2分。HAS-BIED出血評分標準：高血壓、肝腎功能異常、卒中史、出血史、INR值波動、老年（＞65歲）、藥物或嗜酒，每項1分，共計9分。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，若例數(shù)＜5，則采用Fisher確切概率法檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較見表1。

表1 兩組患者一般情況比較[例（%）]

由表1可見，兩組患者年齡、性別、高血壓、2型糖尿病、冠心病、左心室射血分數(shù)、心房顫動患者的CHA2DS2-VASc卒中危險評分、HAS-BIED出血評分等方面差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.2 CHA2DS2-VASc積分與缺血性腦卒中的關(guān)系見表2。

表2 CHA2DS2-VASc積分與缺血性腦卒中的關(guān)系[例（%）]

由表2可見，超低強度組發(fā)生缺血性腦卒中1例（5.0%），低強度組發(fā)生缺血性腦卒中1例（5.9%），兩組腦卒中發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.64，P＞0.05）。

2.3 HAS-BIED出血評分與出血性合并癥的關(guān)系見表3。

表3 HAS-BIED出血評分與出血性合并癥的關(guān)系[例（%）]

由表3可見，超低強度組出現(xiàn)輕微出血2例，均為皮膚出現(xiàn)淤斑。低強度組出現(xiàn)輕微出血4例，其中皮膚淤斑1例，牙齦出血1例，鼻出血1例，對癥處理后均緩解；1例因快室率心律失常，當?shù)蒯t(yī)院予可達龍靜脈推注后口服維持治療3d出現(xiàn)血尿，停服可達龍，調(diào)整華法林劑量后緩解。低強度組嚴重出血1例，因感冒，自行加用泰諾3次出現(xiàn)黑便，當時INR 5.3，予停藥后2d復(fù)測INR為3.0，同時予抑酸保護胃黏膜對癥治療，3d后復(fù)測INR為2.0，予調(diào)整華法林劑量續(xù)服。兩組均未出現(xiàn)腦出血事件。兩組出血性合并癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.74，P＜0.05）。

3 討論

有多種原因可導(dǎo)致老年人華法林應(yīng)用風險，如：（1）老年患者肝功能每年約減低1%，同時老年人多合并有低體重、心力衰竭、腎功能不全、急性疾病期間血漿白蛋白水平變化明顯等因素，均影響老年患者應(yīng)用華法林保持INR平穩(wěn)，增加了出血風險。（2）老年患者記憶力減退，癡呆發(fā)病率增加，服藥依從性下降，可能發(fā)生過量服用華法林的現(xiàn)象。（3）老年人合并用藥多，可增加華法林的抗凝效果。本研究有2例出血患者考慮與非甾體類抗炎藥物、胺碘酮合用有關(guān)。（4）老年人容易跌倒，增加了應(yīng)用華法林的風險，且不能按醫(yī)囑定期至醫(yī)院監(jiān)測INR，增加了抗凝風險。（5）老年人咀嚼能力下降，飲食結(jié)構(gòu)中綠色蔬菜等富含維生素K的食物攝入量減少，也造成了其對華法林相對敏感。

服用華法林引起出血與患者的年齡有關(guān)，高齡心房顫動患者使用華法林時應(yīng)特別注意用量，控制INR不超過2.0，避免和減少顱內(nèi)出血的發(fā)生[5-6]。華法林導(dǎo)致出血并發(fā)癥的原因很復(fù)雜，但主要與抗凝強度有關(guān)。BAATAF[7]及SPNAFL[8]均證明低強度華法林（INR1.5～2.7及1.4～2.8）可顯著降低死亡及缺血性腦卒中的危險性，且無過度出血危險。Yamaguchi[9]報道的華法林預(yù)防心房顫動患者腦卒中的臨床研究結(jié)果表明INR控制在1.5～2.1，每年無一例嚴重出血并發(fā)癥，缺血性腦卒中的發(fā)生率無顯著增加。參考上述研究結(jié)果，本研究將超低強度抗凝目標值定為1.4～1.9。本研究超低強度組實際INR控制的結(jié)果為1.64±0.26，隨訪期間僅1例發(fā)生缺血性腦卒中。低強度組實際INR控制結(jié)果為2.26± 0.27，亦出現(xiàn)1例缺血性腦卒中，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。提示即使是腦卒中高?；颊?，超低強度華法林仍可能有效預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生。

超低強度抗凝和低強度抗凝組均未出現(xiàn)腦出血事件，但在輕微出血和嚴重出血方面，超低強度組與低強度組差異有統(tǒng)計學意義。超低強度華法林可以減少出血并發(fā)癥的發(fā)生。

本文研究結(jié)果顯示，高齡高出血風險心房顫動患者,華法林抗凝治療（INR在1.4～1.9）可能有效且安全，但由于病例數(shù)量有限，需要擴大樣本量，開展進一步的臨床試驗以證實超低強度華法林抗凝（INR1.4～1.9）效果并不遜于低強度（INR2.0～2.5）效果。

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Ultra-low intensity warfarin anticoagulation in octogenarians with nonvalvularatrialfibrillation andhigh riskof hemorrhage

MA Caiyan,XIE Peiyi,ZHANG Wei,et al.
Department of Cardiology,Tongde Hosipital of Zhejiang Province, Hangzhou 310012，China

MA Caiyan，E-mail:mcy-wj@163.com

ObjectiveTo investigate the effect and safety of warfarinanticoagulation in ultra-low intensity in octogenarians with nonvalvular atrial fibrillation(NVAF)．Methods37 NVAF patients aged≥80 years old and with HAS-BLED score≥3 were treated with warfarin．International normalized ratio was controlled to a range of 1．4 to 1．9 in ultra-low intensity group(ULI group)and 2．0 to 2．5 in low intensity group(LI group)．All patients were followed up for 12 months．The ischemic stroke and bleeding events were assessed．ResultsCHA2DS2-VASc and HAS-BLED scores were similar between ULI and LI group[(3．50±0．89)vs．(3．40±0．97),(4．70±0．98)vs．(5．10±0．93),respectively]．The incidence of ischemic stroke was similar in ULI and LI group(5．0%vs．5．8%,P＞0．05),while the severe and mild bleeding was significantly more frequent in LI group(5．9%and 23．6%)than ULI group(0 and 10%)(P＜0．05)．ConclusionWarfarin anticoagulation in ultra-low intensity has similar effect as that in low intensity on prevention of stroke in octogenarians with NVAF,but with lower bleeding risk．

Risk of hemorrhage;Nonvalvular atrial fibrillation;Warfarin;Elder

2014-01-03）

（本文編輯：馬雯娜）

310012浙江省立同德醫(yī)院心內(nèi)科

馬彩艷，E-mail:mcy-wj@163.com