陳 晨 王浩淵

·論著·

尿嘧啶替加氟對(duì)Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌維持化療的臨床研究

陳 晨 王浩淵

目的 探討Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌同期放化療后口服尿嘧啶替加氟維持化療的療效及不良反應(yīng)。方法 85例Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌患者, 隨機(jī)分為兩組, 其中維持化療組40例, 該組患者同期放化療完成后給予口服尿嘧啶替加氟維持化療至少1年, 對(duì)照組45例僅隨訪觀察。比較兩組患者近期療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 維持化療組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間較對(duì)照組延長(zhǎng), 中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為32個(gè)月與27個(gè)月, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022＜0.05)。兩組骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論 口服尿嘧啶替加氟維持化療可改善Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌生存質(zhì)量, 且未明顯增加毒性反應(yīng),有望在臨床上推廣使用。

尿嘧啶替加氟；宮頸癌；維持化療

宮頸癌是婦科生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤, 在發(fā)展中國(guó)家居首位［1］。宮頸癌傳統(tǒng)的治療手段以手術(shù)和放療為主, 但對(duì)中晚期宮頸癌, 上述治療模式效果并不理想。對(duì)于Ⅱb～Ⅲ期的宮頸癌, 目前公認(rèn)的治療方式是同期放化療, 但相當(dāng)一部分患者治療后仍有腫瘤殘留, 總體生存欠佳［2］。因此, 對(duì)這部分患者尋求更好的治療模式是目前臨床研究的熱點(diǎn)。本研究回顧性分析本院Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌患者放化療后采用尿嘧啶替加氟口服維持化療的療效及預(yù)后, 并與僅行同期放化療的患者作一對(duì)比, 探討該部分患者尿嘧啶替加氟口服維持化療的安全性及有效性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月～2012年12月江門市中心醫(yī)院腫瘤科收治的宮頸癌患者85例。病例入組標(biāo)準(zhǔn)：①在江門市中心醫(yī)院初治并經(jīng)病理確診的病例。②國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(international federation of gynecology and obstetrics, FIGO)分期為Ⅱb～Ⅲ期。③均接受了同期放化療且未行手術(shù)治療。④有詳細(xì)的臨床病理資料及隨訪資料。⑤無(wú)合并身體其他器官的腫瘤。年齡34～67歲, 中位年齡47.5歲。病理類型包括：鱗癌78例、腺癌7例。按FIGO分期標(biāo)準(zhǔn), Ⅱb期72例, Ⅲ期13例。85例宮頸癌患者中, 維持化療組40例患者在行同期放化療后接受了口服尿嘧啶替加氟維持化療至少1年, 對(duì)照組患者45例僅接受同期放化療。兩組患者年齡、KPS評(píng)分、病理分型、組織學(xué)分級(jí)、FIGO分期等比較, 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 維持化療組與對(duì)照組患者臨床病理情況比較(n)

1.2 治療方法 所有患者均行同期放化療, 放療采用外照射+后裝治療, 外照射采用全盆腔四野盒式照射, 放療劑量多數(shù)為45 Gy(40～50 Gy), 聯(lián)合后裝放療后A點(diǎn)總等效劑量75～80 Gy, 放療期間每周行順鉑(DDP) 30～40 mg/m2, 直至放療結(jié)束。維持化療組在同期放化療完成后給予口服尿嘧啶替加氟化療, 2～4片/次, 3次/d, 即300～600 mg/d, 若患者治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重放射性直腸炎則予停藥。對(duì)照組患者完成同期放化療后定期隨訪觀察。分別計(jì)算分析兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及無(wú)進(jìn)展生存期。

1.3 隨訪情況 患者隨訪采用病歷跟蹤、電話隨訪及信件隨訪的方式, 隨訪截止日期為2014年12月31日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用IBMSPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)及Fisher確切概率法；兩組患者無(wú)進(jìn)展生存期比較采用Kaplan-Meier法。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 所有患者均順利完成同期放化療, 維持化療組患者均完成尿嘧啶替加氟口服維持化療1年以上。對(duì)照組隨訪觀察。維持化療組患者無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于對(duì)照組患者,中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為32個(gè)月與27個(gè)月, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022＜0.05)。兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線見(jiàn)圖1。

2.2 不良反應(yīng) 維持化療組與對(duì)照組的主要不良反應(yīng)均表現(xiàn)為骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。本研究顯示：兩組患者骨髓抑制發(fā)生率比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(15.0% VS 15.6%, P=0.943＞0.05)。在維持化療期間, 惡心嘔吐少見(jiàn), 但可觀察到腹瀉, 考慮為盆腔放療引起放射性直腸炎, 但口服氟尿嘧啶類藥物本身也可能引起腸道反應(yīng), 如腹瀉、便血等, 有加重直腸炎反應(yīng)可能。因此本研究中有2例患者因放射性直腸炎加重曾暫停維持化療2個(gè)月, 直腸炎緩解后繼續(xù)維持化療。但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示, 維持治療組與對(duì)照組腹瀉發(fā)生率及反應(yīng)程度比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(22.5% VS 17.8%, P=0.58＞0.05)。見(jiàn)表2。

圖1 維持化療組與對(duì)照組生存曲線

表2 維持化療組與對(duì)照組患者不良反應(yīng)比較(n)

3 討論

世界上統(tǒng)計(jì)80%新診斷的宮頸癌病例都是在發(fā)展中國(guó)家, 由于經(jīng)濟(jì)方面的原因, 其中很多就診時(shí)已是中晚期的患者。手術(shù)及放療對(duì)早期宮頸癌可以取得良好效果, 但無(wú)法手術(shù)的中晚期宮頸癌效果不太理想。目前同期放化療是Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案, 但治療后5年生存率僅25%～50%［3］。有相當(dāng)一部分患者經(jīng)過(guò)同期放化療后仍有腫瘤殘留或腫瘤未控, 因此對(duì)于同期放化療后是否需后續(xù)治療尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

近年來(lái), 由于維持治療理論的發(fā)展, 認(rèn)為患者接受一定療程的治療后達(dá)到最大控制效應(yīng)后再接受藥物治療, 可以取得最大的腫瘤緩解程度及生存時(shí)間, 在沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)的前提下, 維持治療將一直進(jìn)行到一定時(shí)間或疾病進(jìn)展［4］。維持藥物可以是誘導(dǎo)治療時(shí)的藥物或低毒的非交叉耐藥的藥物。尿嘧啶替加氟是一種口服的替加氟及尿嘧啶的混合制劑,兩者以1∶4比例混合, 替加氟是5-氟尿嘧啶的前體, 在體內(nèi)逐漸變?yōu)榉蜞奏ざ鹱饔?。其作用與5-氟尿嘧啶相同,在體內(nèi)能干擾、拮抗DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其毒性只有氟尿嘧啶的1/7～1/4；化療指數(shù)為氟尿嘧啶的2倍。慢性毒性實(shí)驗(yàn)中未見(jiàn)到嚴(yán)重的骨髓抑制, 對(duì)免疫的影響亦較輕微?？诜笪樟己? 給藥后2 h對(duì)DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成的抑制作用達(dá)最高峰, 持續(xù)時(shí)間亦較長(zhǎng)為12～20 h［5］。5-氟尿嘧啶作為宮頸癌患者有效的化療藥物已應(yīng)用臨床已久, 而使用口服尿嘧啶替加氟維持化療具有低毒、有效、費(fèi)用低廉的特點(diǎn), 這正是作者選用該化療藥物進(jìn)行維持治療的原因。

近年來(lái), 研究證實(shí)在肺癌、胃癌、宮頸癌患者中使用替加氟進(jìn)行術(shù)后輔助化療與單純手術(shù)患者相比均能延長(zhǎng)其生存時(shí)間［6-8］。然而關(guān)于宮頸癌維持治療國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道, 國(guó)外Sakaguchi等［9］對(duì)所有分期的宮頸癌使用高劑量的尿嘧啶替加氟(600 mg/d)維持治療, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)替加氟組總生存率顯著優(yōu)于對(duì)照組, 對(duì)于Ⅲ期患者、鱗癌以及同期或曾行放療的患者生存改善更加明顯。而作者的研究顯示對(duì)于Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌同期放化療后采用尿嘧啶替加氟口服, 300～600 mg/d維持化療1年以上可改善患者無(wú)進(jìn)展生存期。因隨訪時(shí)間尚短,本研究中未分析其總生存期差異。而兩組患者不良反應(yīng)均在患者可耐受范圍內(nèi), 發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見(jiàn), 維持治療組僅有2例患者因放射性直腸炎加重暫時(shí)停止尿嘧啶替加氟口服, 與對(duì)照組相比, 使用尿嘧啶替加氟維持化療并未增加骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)的發(fā)生及嚴(yán)重程度, 提示該方案是安全可行的。

綜上所述, Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌同期放化療后使用尿嘧啶替加氟維持化療能顯著改善患者生存期, 不良反應(yīng)可以耐受,并且該藥物價(jià)格低廉, 安全性好, 適合在我國(guó)推廣, 今后可進(jìn)行該方案多中心隨機(jī)對(duì)照研究, 為改善我國(guó)Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌患者的治療效果提供更好的證據(jù)。

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Clinical research of uracil-tegafur for maintenance chemotherapy of stageⅡb～Ⅲ cervical cancer

CHEN Chen, WANG Hao-yuan.Department of Oncology, Jiangmen City Central Hospital, Jiangmen 529030, China

Objective To investigate the curative effect by oral administration of uracil-tegafur for maintenance chemotherapy of stageⅡb～Ⅲ cervical cancer after concurrent chemoradiotherapy.Methods A total of 85 patients with stageⅡb～Ⅲ cervical cancer were randomly divided into two groups.Maintenance chemotherapy group with 40 cases received oral administration of uracil-tegafur for at least 1 year after concurrent chemoradiotherapy.Control group with 45 cases received follow-up alone.Short-term effects and adverse reactions of the two groups were compared.Results The maintenance chemotherapy group had longer progression free survival than the control group, and their median progression free survival were respectively 32 months and 27 months.Their difference had statistical significance (P=0.022＜0.05).There were no statistically significant differences of myelosuppression and incidence of gastrointestinal reactions between the two groups (P＞0.05).Conclusion Oral administration of uracil-tegafur can improve life quality in stage Ⅱb～Ⅲ cervical cancer, without any increased toxic reactions.This method is worthy of clinical promotion and application.

Uracil-tegafur; Cervical cancer; Maintenance chemotherapy

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.16.001

2015-03-13］

529030 江門市中心醫(yī)院腫瘤科, 中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院腫瘤科(陳晨)；江門市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(王浩淵)