林平冬 翁霞萍 劉發(fā)元 劉獻(xiàn)祥 李西海 葉蕻芝

【摘 要】 綜述牛膝有效成分的藥理活性及其與骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)系，探討牛膝有效成分治療骨關(guān)節(jié)炎的可能作用機(jī)制，為牛膝治療骨關(guān)節(jié)炎的研究及新藥開(kāi)發(fā)提供新的思路與方向。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；牛膝；多糖類(lèi)化合物；皂苷類(lèi)化合物；甾酮類(lèi)化合物；黃酮類(lèi)化合物

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨退變、骨質(zhì)增生為主要病理特征的骨關(guān)節(jié)疾病，主要是在力學(xué)和生物學(xué)因素共同作用下，引起軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)以及軟骨下骨三者降解和合成正常偶聯(lián)失衡的結(jié)果，其中細(xì)胞凋亡及關(guān)節(jié)內(nèi)局部炎癥因子和壓力機(jī)制的改變是導(dǎo)致病理改變的重要因素[1]。OA屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”范疇。中醫(yī)藥治療OA具有較大的優(yōu)勢(shì)與潛力，但中藥防治OA的有效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制尚不清楚，已成為中醫(yī)藥防治OA的研究重點(diǎn)[2]。因此，本文以分析牛膝有效成分與OA的關(guān)系為切入點(diǎn)，探討牛膝有效成分防治OA的可能作用機(jī)制，為中藥治療OA及新藥開(kāi)發(fā)提供新的研究思路。

1 牛膝有效成分

牛膝為莧科植物牛膝的根，廣泛分布于全國(guó)各地，以河南產(chǎn)（懷牛膝）為道地藥材。牛膝具有補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，逐瘀通經(jīng)，引血下行的功效，是中醫(yī)運(yùn)用補(bǔ)腎活血法治療“骨痹”的常用藥物，在中醫(yī)藥治療OA的臨床實(shí)踐中得到廣泛的運(yùn)用。牛膝中含有多種類(lèi)型化合物，包括多糖類(lèi)、皂苷類(lèi)、甾酮類(lèi)、黃酮類(lèi)、多肽類(lèi)、有機(jī)酸以及各種微量元素等，在治療OA中發(fā)揮重要作用。

2 牛膝有效成分防治OA的可能機(jī)制

2.1 皂苷類(lèi)化合物的藥理作用 牛膝總皂苷是牛膝中的主要活性成分，以齊墩果酸皂苷為主的五環(huán)三萜皂苷主要存在于懷牛膝中。從懷牛膝中可分離出的三萜皂苷成分有齊墩果酸、竹節(jié)參皂苷-1、人參皂苷Ro、齊墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷、齊墩果酸-3-O-β-D-（6-丁酯）-吡喃葡萄糖醛酸苷、齊墩果酸-3-O-β-D-（6-甲酯）-吡喃葡萄糖醛酸苷、3-O-（β-D-吡喃葡萄糖醛酸）-齊墩果-28-O-（β-D-吡喃葡萄糖）等，大多數(shù)該類(lèi)化合物都具有抗炎、抗氧化作用[3-4]。牛膝總皂苷能夠有效改善佐劑導(dǎo)致的大鼠關(guān)節(jié)炎，一定程度上減輕關(guān)節(jié)腫脹度，抑制滑膜增生[5]，提示牛膝總皂苷對(duì)關(guān)節(jié)類(lèi)疾病有一定的消炎鎮(zhèn)痛作用。

2.1.1 牛膝總皂苷的抗炎作用 研究表明，齊墩果酸及其類(lèi)似物對(duì)機(jī)體內(nèi)的炎癥過(guò)程具有明顯的抑制作用[6]。牛膝總皂苷與桔梗皂苷同屬齊墩果酸型五環(huán)三萜皂苷，且化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，其抗炎作用顯著[7]。桔梗皂苷D和D3的抗炎機(jī)制是通過(guò)調(diào)控早期炎癥介質(zhì)，抑制前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的產(chǎn)生[8-9]。牛膝總皂苷中的竹節(jié)參皂

苷-1則可能是通過(guò)減少炎癥自由基生成、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，從而發(fā)揮一定的抗炎作用[10]。

炎癥介質(zhì)通過(guò)改變代謝，影響軟骨細(xì)胞基質(zhì)平衡，重要參與OA的病理過(guò)程。炎癥因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）是OA發(fā)生發(fā)展的首要影響因素，能通過(guò)多種途徑影響軟骨基質(zhì)代謝過(guò)程。正常情況下，分解因子/合成因子的平衡維持著關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的分解代謝和合成代謝的平衡。而OA發(fā)病過(guò)程中，IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子分泌異常，導(dǎo)致代謝失衡，最終誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡，使軟骨退變，形成OA[11-12]。牛膝總皂苷不僅能夠減少或抑制炎癥因子的釋放，使環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）或誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iducible nitric oxide synthase，iNOS）下調(diào)到基因/蛋白水平，從而減輕或阻止炎癥過(guò)程，還能抑制軟骨細(xì)胞凋亡通路PI3K/AKT，提高抗細(xì)胞凋亡因子AKT，減少軟骨細(xì)胞凋亡，改善OA病理[13-14]。

2.1.2 牛膝總皂苷的抗氧化作用 大多數(shù)皂苷類(lèi)化合物都具有抗氧化自由基損傷和抗脂質(zhì)過(guò)氧化損傷作用。在體內(nèi)通過(guò)電子或質(zhì)子轉(zhuǎn)移直接清除或抑制自由基、作用于氧化酶和抗氧化酶、螯合鈍化過(guò)渡金屬離子、影響基因表達(dá)等途徑聯(lián)合發(fā)揮抗氧化作用[15-16]。

OA的形成與發(fā)展除與軟骨膠原的含量有關(guān)以外，還與關(guān)節(jié)液中的自由基含量關(guān)系密切。自由基及其產(chǎn)物可促使細(xì)胞凋亡，損傷關(guān)節(jié)軟骨，該過(guò)程是OA病程發(fā)展的重要機(jī)制。

一氧化氮（nitric oxide，NO）是生物體內(nèi)具有高度反應(yīng)的自由基，其本身對(duì)培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞無(wú)細(xì)胞毒性作用，且在一定的氧應(yīng)激狀態(tài)下對(duì)軟骨細(xì)胞有保護(hù)作用。但OA患者關(guān)節(jié)液及血清中NO含量增高，同時(shí)因NO介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞死亡還需活性氧的參與；而自由基代謝中與OA關(guān)系最密切的是活性氧（reactive oxygen species，ROS）的代謝。OA患者的關(guān)節(jié)液中過(guò)量的氧自由基與NO都可引起軟骨損傷，抑制軟骨細(xì)胞增殖，促使軟骨細(xì)胞凋亡，抑制軟骨細(xì)胞合成膠原和蛋白多糖，加速軟骨基質(zhì)的降解[17]。另外，自由基通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧反應(yīng)終產(chǎn)物丙二醛（malondialdehyde，MDA）與DNA發(fā)生交聯(lián)，或直接攻擊軟骨細(xì)胞DNA及合成DNA所需的酶，使DNA鏈斷裂、堿基損害，從而影響DNA的合成[18]。牛膝總皂苷通過(guò)改變OA病變軟骨組織中的抗氧化酶活性，清除或減少自由基，降低脂質(zhì)過(guò)氧化物，進(jìn)而促進(jìn)體外軟骨細(xì)胞的DNA合成，減少自由基或脂質(zhì)過(guò)氧化物對(duì)軟骨細(xì)胞膜的直接損害作用；維持軟骨基質(zhì)中蛋白多糖的正常合成功能，防止Ⅱ型膠原丟失；保護(hù)軟骨組織，延緩軟骨組織退變。

2.2 多糖類(lèi)化合物的藥理作用 牛膝多糖被認(rèn)為是牛膝的第三類(lèi)活性成分，是從牛膝根中提取出來(lái)的水溶性小分子多糖化合物。其相對(duì)分子質(zhì)量比其他多糖類(lèi)化合物小、水溶性好，所以極易被吸收，對(duì)OA具有免疫調(diào)節(jié)、軟骨修復(fù)等功能。單糖組成分析表明，牛膝多糖是由果糖∶葡萄糖（8.7∶1）組成，糖鏈中既含有1，2-連接的果糖殘基，又含有2，6-連接的果糖殘基[19]。這些單糖是軟骨細(xì)胞糖胺多糖（glycosaminoglycan，GAG）合成過(guò)程中的重要底物，GAG對(duì)維持軟骨承重能力具有重要作用，軟骨細(xì)胞合成GAG的能力是其分化的重要指標(biāo)[20-21]。而在OA中，GAG合成受阻，降解增加，提示牛膝對(duì)OA的治療作用與多糖類(lèi)成分密切相關(guān)。

2.2.1 牛膝多糖的免疫調(diào)節(jié)作用 由于牛膝多糖相對(duì)分子質(zhì)量小，免疫功能容易被激發(fā)，是正常小鼠的淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）和巨噬細(xì)胞的激活劑和增強(qiáng)劑，能誘導(dǎo)免疫因子的高表達(dá)，具有明顯的免疫促進(jìn)作用。

OA病理過(guò)程與細(xì)胞及體液免疫密切相關(guān)，是一種依賴(lài)T細(xì)胞的局部炎癥反應(yīng)過(guò)程。一方面，OA患者血漿中IL-18、IL-21表達(dá)增加，激活免疫細(xì)胞，使白細(xì)胞外滲并上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子，同時(shí)釋放炎癥因子和趨化因子，而大量的黏附分子介導(dǎo)的白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞加重了炎癥過(guò)程[22-23]。具有免疫活性的抗炎多糖能夠抑制黏附因子與趨化因子的表達(dá)，抑制炎癥發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵酶的活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子生成，進(jìn)而影響白細(xì)胞向炎癥部位的趨化、黏附，以及滲出而發(fā)揮作用[24-25]。另一方面，由T細(xì)胞分泌的Th1類(lèi)細(xì)胞因子γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）和Th2類(lèi)細(xì)胞因子IL-4互相拮抗，共同發(fā)揮調(diào)控作用；而在OA滑膜中，IFN-γ數(shù)量比IL-4高5倍[26]。牛膝多糖能激活并誘導(dǎo)T細(xì)胞高表達(dá)IFN-γ，進(jìn)而抑制IL-4表達(dá)水平，調(diào)節(jié)Th1和Th2細(xì)胞分化[27]。

2.2.2 牛膝多糖的軟骨修復(fù)作用 關(guān)節(jié)軟骨主要由軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成，關(guān)節(jié)軟骨損傷是OA的主要病理特征。在機(jī)械、炎癥、生化或免疫等損傷條件下，大量軟骨細(xì)胞凋亡，蛋白多糖合成減少，軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解，軟骨細(xì)胞修復(fù)失調(diào)，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨變薄、關(guān)節(jié)下骨變硬、骨贅形成[28]。骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是一種分泌型糖基化磷蛋白，是OA中重要的炎性細(xì)胞因子之一。OPN能夠通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13，MMP-13）等表達(dá)作用于軟骨破壞，研究表明，OA患者軟骨下骨硬化細(xì)胞中OPN的表達(dá)明顯高于非硬化細(xì)胞[29-30]。牛膝多糖能有效改善周?chē)浗M織腫脹情況，減少關(guān)節(jié)間隙的變窄，減緩骨贅形成并縮小關(guān)節(jié)面的變化，增大膝關(guān)節(jié)屈伸最大角度，改善膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度，同時(shí)能有效降低OA關(guān)節(jié)液及軟骨下骨中OPN含量，促進(jìn)對(duì)軟骨的修復(fù)[31-32]。

3 甾酮類(lèi)化合物的藥理作用

植物甾酮類(lèi)化合物是牛膝中除皂苷類(lèi)、多糖類(lèi)之外的另一重要有效成分。牛膝中的甾酮有牛膝甾酮、杯莧甾酮和蛻皮甾酮等多羥基甾體化合物。懷牛膝中的主要甾酮類(lèi)化合物是牛膝甾酮、β-蛻皮甾酮、β-谷甾醇、豆甾醇和紅莧甾酮等。川牛膝中所含的是牛膝甾酮B、杯莧甾酮、異杯莧甾酮、森告甾酮和旌節(jié)花甾酮D等[33]。牛膝甾酮類(lèi)化合物具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化、調(diào)節(jié)基因表達(dá)、促進(jìn)蛋白合成等作用，且研究發(fā)現(xiàn)，牛膝中的蛻皮甾酮能夠促進(jìn)成骨樣細(xì)胞增殖[34]。蛋白的合成是OA中軟骨細(xì)胞Ⅱ型膠原、蛋白多糖、各種酶合成與降解的重要環(huán)節(jié)，p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）具有絲氨酸和酪氨酸雙重磷酸化能力，該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在OA的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，與軟骨基質(zhì)金屬蛋白酶、軟骨炎癥因子等密切相關(guān)，能夠介導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡引發(fā)OA[35]。而牛膝甾酮類(lèi)化合物能改善肝功能，降低血漿膽固醇，且有較強(qiáng)的蛋白質(zhì)合成促進(jìn)作用，能顯著提高氨基酸合成蛋白質(zhì)的能力。研究表明，牛膝含藥血清能阻斷OA軟骨細(xì)胞p38 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而保護(hù)軟骨細(xì)胞，與p38 MAPK抑制劑具有類(lèi)似的效果[36]。

4 黃酮類(lèi)化合物及微量元素的藥理作用

牛膝中的其他有效成分如黃酮類(lèi)化合物以及微量元素等，對(duì)治療OA也起到積極作用。黃酮類(lèi)化合物的主要活性基團(tuán)為酚羥基，使得黃酮類(lèi)化合物也具有抗氧化活性，其主要機(jī)制是通過(guò)酚羥基提供質(zhì)子，與自由基反應(yīng)形成穩(wěn)定半酮式自由基結(jié)構(gòu)，從而終止或延滯自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，達(dá)到清除自由基、防止脂質(zhì)過(guò)氧化而損傷DNA的目的[37]。OA機(jī)體內(nèi)微量元素鋅、錳、鐵等比正常水平低，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活化困難，無(wú)法清除自由基。牛膝所含豐富的微量元素能夠提供相關(guān)酶活化時(shí)所需的金屬輔基，恢復(fù)SOD活性，清除自由基，延緩軟骨退變[38]。

5 小 結(jié)

在“腎主骨，肝主筋”的理論指導(dǎo)下，以補(bǔ)肝腎為主的中藥復(fù)方治療OA臨床療效顯著。牛膝作為“四大懷藥”之一，長(zhǎng)期運(yùn)用于OA的治療，但牛膝的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及具體作用機(jī)制尚不清楚，是限制其臨床廣泛運(yùn)用的關(guān)鍵問(wèn)題。因此，基于牛膝所含的有效成分的復(fù)雜性、多樣性，采用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)篩選牛膝的可能有效成分組，并根據(jù)有效成分組的作用靶點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，從而逐步揭示牛膝治療OA的作用途徑，為中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制的研究提供新的思路。

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收稿日期：2014-11-06；修回日期：2014-12-08