王曉磊 于笑霞 姜淑華 平利峰

【關(guān)鍵詞】 甲氨蝶呤；不良反應(yīng)；誤服；醫(yī)案

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）最初以抗代謝藥物運用于腫瘤化療中，隨著風(fēng)濕病的研究進展，MTX被廣泛運用于自身免疫性疾病，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、硬皮病、銀屑病、皮肌炎等，尤其作為二線藥物的首選，起到良好的治療效果。然而，不同患者對MTX敏感性及耐受性具有明顯個體差異，小劑量MTX也可能出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，尤其老年及腎功能不全患者[1]。本文就RA患者誤服小劑量MTX引起嚴(yán)重不良反應(yīng)1例及其治療預(yù)后作一闡述。

1 臨床資料

患者，男，67歲。2012年出現(xiàn)四肢多關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵，2014年6月21日因雙手多關(guān)節(jié)腫痛明顯就診于本院，實驗室檢查示類風(fēng)濕因子

369.9 IU·mL-1，雙手X線片示雙手近指關(guān)節(jié)間隙變窄、破壞，確診為RA收治入院，予以雙氯芬酸鈉，每次50 mg，每日2次，口服；來氟米特，每次10 mg，

每日2次，口服；MTX，每周10 mg，口服；其他藥物治療。7月10日出院后誤將醫(yī)囑MTX每周10 mg按每日10 mg口服，7月13日出現(xiàn)咽喉部疼痛，廣泛口唇黏膜潰爛，飲水進食困難，7月

15日出現(xiàn)腹痛、腹瀉、便血伴里急后重，體溫最高達38 ℃，于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院檢查白細(xì)胞0.3×109·L-1，

予以補液治療，癥狀無明顯緩解遂急入本院。查體：T 38.9 ℃，P 88次·min-1，R 20次·min-1，BP 130/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清楚，輪椅推入，急性病容，貧血貌，痛苦表情，張口受限，廣泛口腔及唇黏膜糜爛潰瘍，腹部壓痛，雙手近指、掌指、雙腕關(guān)節(jié)輕度腫脹伴壓痛。急診輔助檢查示W(wǎng)BC 0.45×109·L-1，中性粒細(xì)胞0.28×109·L-1，RBC 3.3×1012·L-1，Hb 96 g·L-1，PLT 300×109·L-1，大便隱血試驗OB（+），ALT 98 U·L-1，AST 55 U·L-1，BUN 9.0 mmol·L-1，Cr 102 μmol·L-1，尿常規(guī)正常。診斷：①MTX毒性反應(yīng)致骨髓抑制；②類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。治療上停用MTX，同時用亞葉酸鈣靜脈滴注3 d解毒；生理鹽水250 mL、亞葉酸鈣及利多卡因5 mL配液漱口，每日5次，減輕口腔疼痛，改善口腔潰瘍；針對白細(xì)胞極低予以隔離，紫外線消毒，粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射3 d；同時采用頭孢孟多抗感染、止血、泮托拉唑保護胃黏膜、靜脈營養(yǎng)支持等治療后，體溫逐漸恢復(fù)正常，1周后口腔黏膜糜爛逐漸好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞恢復(fù)正常，各關(guān)節(jié)腫痛完全消失，于8月1日

痊愈出院。

2 討 論

MTX是一種常用的抗腫瘤和自身免疫性疾病的藥物。四氫葉酸是體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶。MTX作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制。阻斷嘌呤合成對于抗細(xì)胞增殖意義重大[2]。小劑量MTX治療RA，通過不同的作用機制，在不同的病理生理層面均發(fā)揮著不同的抗炎作用。

目前，MTX用于治療自身免疫性疾病尤其是RA發(fā)揮了顯著成效，其起效相對快，作用強，經(jīng)濟適用，成為大多數(shù)RA患者二線藥物的首選；但其副作用如口腔潰瘍，骨髓抑制引起白細(xì)胞、血小板減少，甚至全血細(xì)胞減少[3]，尤其是老年患者誤服后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，需引起臨床醫(yī)生的重視。本病例為老年患者，短期服用小劑量MTX即出現(xiàn)嚴(yán)重口腔潰瘍、便血伴有骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。隨著年齡的增長，生理性腎功能減退，MTX排泄減慢而在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致老年患者易出現(xiàn)MTX不良反應(yīng)。另外，本病例聯(lián)合運用非甾體類抗炎藥可影響MTX與血漿蛋白結(jié)合而增加游離MTX，從而增加其毒性。MTX主要通過競爭性抑制二氫葉酸還原酶，進而抑制二氫葉酸還原為四氫葉酸，導(dǎo)致DNA合成全面抑制，而亞葉酸鈣進入細(xì)胞后能轉(zhuǎn)化為DNA合成過程中所必需的四氫葉酸，且亞葉酸鈣溶液含漱可保護增殖迅速的黏膜細(xì)胞不受MTX的細(xì)胞毒性作用[4]。因此，臨床醫(yī)生在使用MTX治療前，應(yīng)對每一位患者的臨床資料做全面分析，尤其對老年患者，應(yīng)更加慎重，并在用藥過程中嚴(yán)密監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能及不良反應(yīng)，及時發(fā)現(xiàn)并給予相應(yīng)處理，尤其是亞葉酸鈣的應(yīng)用，能使應(yīng)用MTX更加安全。

3 參考文獻

[1] 馬麗，林冰，趙孟君，等.小劑量甲氨蝶呤致嚴(yán)重不良反應(yīng)一例[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2000，4（1）：61.

[2] Genestier L，Paillot R，F(xiàn)ournel S，et al.Immunosuppressive properties of methotrexate：apoptosis and clonal deletion of activated peripheral T cells[J].J Clin Investig，1998，102（2）：322-328.

[3] 鄧蓉，沈愛宗，朱繼業(yè).甲氨喋呤的不良反應(yīng)[J].安徽醫(yī)藥，2008，12（9）：876-877.

[4] 趙婧.碳酸氫鈉及亞葉酸鈣溶液含漱預(yù)防甲氨蝶呤致口腔潰瘍的效果[J].中華護理雜志，2010，45（4）：367-368.

收稿日期：2014-09-15；修回日期：2015-01-04