楊亞旭等

【摘 要】 報告了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎造模方法的研究現(xiàn)狀。常用的西醫(yī)造模方法有佐劑誘導(dǎo)、膠原誘導(dǎo)等，常用的中醫(yī)造模方法有模擬外感風(fēng)寒濕、風(fēng)濕熱、腎虛等癥狀，常用的中西醫(yī)結(jié)合的造模方法即將二者相結(jié)合。常用的模型評價標(biāo)準(zhǔn)主要從關(guān)節(jié)、病理、免疫、影像4個方面進(jìn)行。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；痹證；動物模型；造模方法；評價；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.04.021

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種由慢性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的以累及周圍關(guān)節(jié)為主的自身免疫性疾病[1]。RA在國外的患病率為1%，是造成人群殘疾和喪失工作能力的主要病因之一[2]；我國的患病率約為0.37%[3]。RA患者會感覺關(guān)節(jié)腫痛、僵硬、變形，肌肉無力，嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)脫位[4-6]。國內(nèi)外關(guān)于RA的動物模型的制備方法有許多種，并針對不同的研究方向選擇不同的制備方法并加以改善。本文即闡述目前關(guān)于RA動物模型制備及模型評價的常用方法。

1 造模方法及評價

1.1 西醫(yī)造模方法

1.1.1 佐劑性關(guān)節(jié)炎（adjuvant arthritis，AA）模型 關(guān)于AA的制備，Pottier等[7]選用結(jié)核分枝桿菌加入弗氏不完全佐劑中（incomplete freund's adjuvant，IFA），制成含5 mg·mL-1（Mtb）的油包水乳劑。在小鼠尾根部皮下注射100 μL致炎。劉健等[8]選用卡介苗，并按石蠟油與羊毛脂1∶1比例配置成完全佐劑于大鼠的右后足皮內(nèi)注射

0.1 mL致炎。

AA的原理目前被接受的是分子模擬理論，結(jié)核分枝桿菌上的蛋白分子與關(guān)節(jié)滑膜上的相似，可以被同一株T細(xì)胞所識別，從而誘發(fā)抗原抗體反應(yīng)，引發(fā)炎癥。

AA的改進(jìn)方面，彭傳玉等[9]實驗研究發(fā)現(xiàn)，注射0.15 mL弗氏完全佐劑（complete freund's adjuvant，CFA）模型最接近人類病變。改變石蠟油和羊毛脂的比例可以依實驗要求配置更加理想的CFA，現(xiàn)常使用的配比為羊毛脂∶石蠟油1∶1，1∶2，1∶3，2∶3等。李偉等[10]選用腫瘤壞死因子-α（TNF-α）于大鼠踝關(guān)節(jié)和髕骨下的脂肪墊注射加強(qiáng)免疫，之后發(fā)現(xiàn)可以在8 h左右出現(xiàn)部分急性炎癥癥狀，2 d時腫脹達(dá)峰值，能夠明顯縮短免疫時間，提高造模效果。

評價：Pottier等[7]發(fā)現(xiàn)，炎癥初期出現(xiàn)足跖趾關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)腫脹，之后發(fā)展至整個四肢，20 d左右達(dá)到高峰，之后降低。Zheng等[11]通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)骨的改變，骨小梁、組織礦物質(zhì)含量降低，骨組織出現(xiàn)不可逆的病變。薛盟舉[12]發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)病變可以出現(xiàn)行動不便，耳部及尾部有關(guān)節(jié)炎小結(jié)的出現(xiàn)，并伴有變異性角膜炎等。

1.1.2 膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（collagen-induced arthritis，CIA）模型 關(guān)于CIA的制備，韓冰等[13-14]將牛源性Ⅱ型膠原細(xì)胞與IFA混合，從脊柱兩旁皮下多點(diǎn)或從尾部注射，每只鼠注射1 mL，1周后注射0.5 mL加強(qiáng)免疫一次?？到üΦ萚15]將牛源性Ⅱ型膠原細(xì)胞與等體積的CFA混合。在大鼠頸背部多點(diǎn)皮下注射，總量0.5 mL。21 d后注射0.3 mL加強(qiáng)免疫。Zimmerman等[16-17]將牛膠原蛋白與CFA按照1∶1乳化混合，在小鼠的尾根部多點(diǎn)注射，共注射0.1 mL，21 d后將牛膠原蛋白與IFA按照等體積混合，在尾根部或者爪部注射

0.1 mL加強(qiáng)免疫。

Ⅱ型膠原是人軟骨基質(zhì)的主要成分，1977年Trentham等[18]首次發(fā)現(xiàn)Ⅱ型膠原，并以此成功誘導(dǎo)了RA大鼠。Park等[19]認(rèn)為，Ⅱ型膠原細(xì)胞使活化的B細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體，在關(guān)節(jié)部位與膠原蛋白結(jié)合形成免疫復(fù)合物，活化了補(bǔ)體系統(tǒng)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，使中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞聚集至關(guān)節(jié)部位，進(jìn)一步激發(fā)活化，使關(guān)節(jié)周圍的滑膜組織不斷增生，形成血管翳，侵襲周圍的骨組織，導(dǎo)致廣泛的骨質(zhì)疏松，骨皮質(zhì)變薄，同時也伴有骨質(zhì)增生的現(xiàn)象。

評價：①關(guān)節(jié)：大鼠足關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅腫，活動受限，隨著炎癥進(jìn)展，大鼠可出現(xiàn)皮膚潰瘍或關(guān)節(jié)變形。②病理方面：滑膜細(xì)胞明顯增生，層次增多，排列紊亂，并可見滑膜脂肪水腫，炎性細(xì)胞浸潤及肉芽組織形成[13-15]。③免疫學(xué)改變：張敏娜[20]發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞沉降率明顯升高，中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤，出現(xiàn)高滴度的IgG抗體，破骨細(xì)胞異常增生。

常用的試劑有牛源性、雞源性、鼠源性或者人膠原細(xì)胞。文獻(xiàn)中多選用牛源性Ⅱ型膠原細(xì)胞。傳統(tǒng)的CIA造模多選用牛源性Ⅱ型膠原細(xì)胞與IFA混合制作的乳化劑；近年來，多選用牛源性Ⅱ型膠原細(xì)胞與CFA混合制作的乳化劑，原因可能是大鼠對于CFA較為敏感，造模的成功率也更高。國外制作RA的動物模型多選用Lewis大鼠，國內(nèi)多選用Lewis、SD或者Wistar大鼠，小鼠多選用DBA-1小鼠。張云等[21]研究各種鼠的品種比較表明，小鼠的發(fā)病時間較大鼠晚；趙宏艷等[22]發(fā)現(xiàn)，Lewis比SD、Wistar大鼠關(guān)節(jié)評分低，Wistar大鼠CIA組脾臟系數(shù)明顯高于正常對照組，Wistar雌性CIA 組腎上腺系數(shù)較正常對照組，明顯升高。Kannan等[23]將羊等大型動物作為RA的造模動物，以彌補(bǔ)鼠或者兔體積較小容易出現(xiàn)提取組織量不夠的缺陷。

1.1.3 卵蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型 魏東明等[24-25]將卵蛋白溶液與等體積IFA混合，在家兔皮下注射1 mL。28 d后，在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射3%卵蛋白溶液

0.2 mL進(jìn)行二次致敏。

卵蛋白誘導(dǎo)首次出現(xiàn)在1962年，姜輝等[26]認(rèn)為，關(guān)節(jié)內(nèi)抗原持續(xù)存在，刺激滑膜細(xì)胞出現(xiàn)抗體，并形成抗原-抗體-C3復(fù)合物，產(chǎn)生局部的炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量的淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤，產(chǎn)生血管翳，從而導(dǎo)致骨破壞。

評價：魏東明等[24-25]發(fā)現(xiàn)，家兔關(guān)節(jié)出現(xiàn)腫脹，活動度下降，關(guān)節(jié)僵硬，不能負(fù)重甚至關(guān)節(jié)變形。

1.1.4 降植烷誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（pristine-induced arthritis，PIA）模型 趙義等[27]在大鼠尾根部共注射降植烷150 mg，制作模型。

評價：①關(guān)節(jié)：大鼠出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹，累及遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)炎癥狀呈慢性反復(fù)及進(jìn)行性加重。②免疫學(xué)改變：紅細(xì)胞沉降率明顯升高[27]。③影像及病理：關(guān)節(jié)滑膜增生、軟骨組織及骨組織呈典型的關(guān)節(jié)炎病變[28]。

Abdalmula等[29]發(fā)現(xiàn)，降植烷誘導(dǎo)的模型原本用于大鼠的模型制作，但目前已被發(fā)現(xiàn)可以誘導(dǎo)一定的小鼠RA及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的模型。

1.1.5 其他方法 軟骨低聚體基質(zhì)蛋白（COMP）誘導(dǎo)：使用COMP與弗氏不完全佐劑混合，經(jīng)尾部皮下注射。佐劑角叉菜膠誘導(dǎo)：使用CFA與角叉菜膠在足趾皮下注射。轉(zhuǎn)基因鼠：Myers等[30]發(fā)現(xiàn)，HLA-DR1轉(zhuǎn)基因鼠在使用膠原誘導(dǎo)造模時的成功率比正常小鼠的成功率高。油誘導(dǎo)：石磊

等[31]發(fā)現(xiàn)，只適用于DA大鼠，將微量的IFA注射于大鼠的皮下。甲基雙十八烷基銨溴化物誘導(dǎo)：與磷酸緩沖液融合注射于大鼠皮下。

1.2 常用的中醫(yī)造模方法 RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，主要的病理因素是外感風(fēng)寒濕邪或者風(fēng)濕熱邪日久入侵機(jī)體。金祝秋等[32-33]通過中醫(yī)的病機(jī)學(xué)說模擬病因，讓大鼠在冰水或熱水合并強(qiáng)風(fēng)的條件下造模。

1.3 中西醫(yī)結(jié)合造模方法 肖長虹等[33]在CIA的造?；A(chǔ)上從造模第1天起加入風(fēng)寒濕或者風(fēng)濕熱的外因誘導(dǎo)。徐世杰等[34-35]在CIA的基礎(chǔ)上利用去勢等方法制出腎虛CIA模型。

2 對評價標(biāo)準(zhǔn)的評價

關(guān)于實驗動物是否造模成功的評價標(biāo)準(zhǔn)，種類較多且較為混亂，常用的有以下4種評價標(biāo)準(zhǔn)。①關(guān)節(jié)腫脹程度及行為學(xué)改變：多采用關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分法，此種方法較直觀，但是沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，且關(guān)于輕度腫脹、中度腫脹、重度腫脹的評價沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)，可能會對模型分級存在爭議；或測量腫脹率，即測量動物致炎前后的足容積改變，但改變較小時可能會導(dǎo)致結(jié)果不精準(zhǔn)。②影像學(xué)檢查：X線下觀察骨改變，貼近臨床，但對于需要反復(fù)評價的動物，可能會因輻射而對實驗結(jié)果產(chǎn)生影響；超聲檢測對檢測者的要求較高，一般實驗室不易實

施；MRI或者PET-CT花費(fèi)較高，一般在動物實驗時也不加考慮。③免疫學(xué)檢查：采用血清或者關(guān)節(jié)液中鑒定紅細(xì)胞沉降率、類風(fēng)濕因子、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等指標(biāo)，臨床也多采用此法，或者測定白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1、抗Ⅱ型膠原的量的方法，但大鼠的病變組織的關(guān)節(jié)液較少，不易抽取；且大鼠的安全取血量約為1 mL左右，如果要完成多種因子的測定需處死大鼠，可能會影響實驗的連貫性，而且不同的造模方法對于免疫學(xué)的改變各有偏頗，不能完全代表臨床改變。④病理學(xué)改變：定期取部分大鼠處死將病變關(guān)節(jié)制成病理切片觀察，此種制作方法較為復(fù)雜，且觀察不具有連貫性，但是可以明確診斷，觀察到滑膜、炎性細(xì)胞、膠原細(xì)胞、血管翳的形成等多種指標(biāo)，也可以長期保存。

3 討 論

比較各種造模方法發(fā)現(xiàn)，AA和CIA均有骨質(zhì)的改變，AA的制備方法較簡單，發(fā)病快，腫脹較明顯，有大量的炎細(xì)胞浸潤，病理學(xué)改變與臨床相似，都是從關(guān)節(jié)邊緣開始進(jìn)行性骨破壞，但缺乏慢性病理過程，有一定的局限性。CIA造模動物的骨性改變更加明顯，RA的持續(xù)時間更長，但起病相對較緩慢，沒有病情的波動及反復(fù)，也沒有關(guān)節(jié)外皮膚及眼部表現(xiàn)的改變。Ren等[36]發(fā)現(xiàn)，卵蛋白多用來誘導(dǎo)兔、羊等較大的關(guān)節(jié)，成功率高，但是免疫學(xué)指標(biāo)與病程特點(diǎn)與臨床有差別。羅輝宇等[37]發(fā)現(xiàn)，PIA誘導(dǎo)的Lewis大鼠在臨床表現(xiàn)尤其是類風(fēng)濕因子的表達(dá)方面與臨床較為相似。石磊等[31]發(fā)現(xiàn)，油誘導(dǎo)和甲基雙十八烷基銨溴化物誘導(dǎo)關(guān)節(jié)可出現(xiàn)紅腫，但紅腫程度較低，且不出現(xiàn)CII抗體。將傳統(tǒng)的中醫(yī)病因病機(jī)與西醫(yī)的造模方法相結(jié)合是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)實驗的進(jìn)步，目前已有將風(fēng)寒濕、風(fēng)濕熱、腎虛、脾虛等與CIA或者AA相結(jié)合的造模方法，但薛盟舉[12]認(rèn)為，人體是個復(fù)雜的整體，人工模擬的風(fēng)、寒、濕、熱病因與人體所感受的自然界的病因不完全相符，故此種方法會存在爭議，且可能出現(xiàn)造模時間長，且成功率不高的可能性。

關(guān)節(jié)腫脹在所有造模中均有涉及，而AA的造模中常選用X線或者病理與免疫檢查組合的檢驗方法作為評價標(biāo)準(zhǔn)，CIA中多直接采用病理和免疫結(jié)合的方法。

在藥物實驗時，張巍等[38]選擇造模成功的動物，通過酶消化的方法提取出關(guān)節(jié)中主要導(dǎo)致RA的成纖維細(xì)胞體外培養(yǎng)，并加以試驗藥物，觀察細(xì)胞的變化。此種方法比動物實驗操作簡單，但是RA是由復(fù)雜的多原因?qū)е碌淖陨砻庖咝约膊?，而僅用細(xì)胞研究不能真實地模擬人體的整個內(nèi)環(huán)境的變化等，故仍不能代替動物實驗。

因此，要建立更加貼近臨床的動物模型還需不斷研究。多種評價標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合使用是如今動物模型評價的主流方向，但建立可以連續(xù)性觀察、更加規(guī)范化、更加貼近臨床的評價標(biāo)準(zhǔn)仍需不斷努力。

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收稿日期：2014-11-27；修回日期：2015-01-12