許娟，唐淮云，湯麗莎，羅健

(連云港市婦幼保健院，江蘇連云港222006)

研究顯示，子宮內膜病變改變了子宮內膜容受性，也是影響人類輔助生殖技術成敗的重要因素。我們在體外受精—胚胎移植(IVF-ET)周期使用中藥溫經祛瘀方治療子宮內膜病變不孕癥患者，并觀察子宮內膜的形態(tài)變化與妊娠結局的相關性?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2011年1月～2014年5月在本院生殖醫(yī)學中心就診擬行IVF-ET治療子宮內膜病變不孕癥患者60例，隨機分為觀察組和對照組各30例。觀察組年齡(32±6.3)歲，不孕病程(3.1±1.9)年;原發(fā)性不孕9例，繼發(fā)性不孕21例;宮腔鏡病理檢查示內膜息肉6例，慢性內膜炎9例，內膜增生12例，宮腔局部粘連4例。對照組年齡(33±3.9)歲，不孕病程(6.8±4.1)年;原發(fā)性不孕12例，繼發(fā)性不孕18例;宮腔鏡病理檢查示內膜息肉8例，慢性內膜炎8例，內膜增生10例，宮腔局部粘連4例。不孕癥診斷標準參考全國高等醫(yī)藥院校教材《婦產科學》［1］，中醫(yī)腎虛血瘀辨證標準參考全國高等中醫(yī)藥院校教材《中醫(yī)婦科學》［2］以及《中藥新藥臨床研究指導原則》［3］。IVF-ET實施依據衛(wèi)科教發(fā)(2003)176號《衛(wèi)生部關于修訂人類生殖技術與人類精子庫相關技術規(guī)范、基本標準和倫理原則》。納入標準:符合IVF-ET治療適應證的自然周期經陰道B型超聲監(jiān)測提示子宮內膜病變的不孕癥患者，接受我院生殖醫(yī)學中心常規(guī)操作方案并簽署知情同意書。排除標準:子宮不具備妊娠功能或患有嚴重軀體疾病不能承受妊娠者;近3個月內應用激素類藥物者;男女一方患有嚴重的遺傳病、軀體疾病、精神疾患、生殖泌尿系統急性感染或性傳播疾病者;接觸致畸量的射線、毒物、藥品并處于作用期者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均無宮腔鏡檢查禁忌證，在月經干凈后3～7 d進行宮腔鏡檢查，檢視完畢進行診刮術，刮出組織送病理檢查，術后口服抗生素。對照組在隨后IVF-ET周期按本中心操作常規(guī)實施個體化控制性超促排卵方案，采用長效促性腺激素釋放激素醋酸曲普瑞林(天津益普生醫(yī)藥公司)單次肌注1.875 mg或短效促性腺激素釋放激素醋酸曲普瑞林(瑞士輝凌醫(yī)藥公司)前3 d為0.1 mg/d，3 d后減至0.05 mg/d直至絨毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠醫(yī)藥公司)注射日。在月經來潮達降調節(jié)標準即血雌二醇(E2)＜50 pg/mL、卵泡刺激素 ＜5 mIU/mL時開始控制性超促排卵，給予促性腺激素(Gn)即重組人促卵泡激素、尿促性腺激素。重組人促卵泡激素(瑞士雪蘭諾醫(yī)藥公司)150 IU/d啟動，根據卵泡發(fā)育與血性激素檢測結果，后期酌予添加尿促性腺激素(HMG，珠海麗珠醫(yī)藥公司)控制性促排卵。當出現1個以上直徑≥18 mm主導卵泡或血黃體生成素(LH)峰時停用人促卵泡激素、尿促性腺激素，肌注HCG 5 000～10 000 IU誘發(fā)排卵;肌注HCG 34～36 h后取卵，進行體外受精和胚胎培養(yǎng)，3 d后選擇優(yōu)質胚胎進行B超引導下宮腔內移植并給予黃體支持。觀察組在對照組治療基礎上于宮腔鏡術后1周內和下次經期予中藥溫經祛瘀方煎服，選用桃仁10 g、紅花5 g、澤蘭10 g、蒲黃10 g、五靈脂10 g、赤芍10 g、川芎10 g、益母草15 g、當歸10 g、川牛膝10 g、艾葉10 g、蒲公英10 g等，每日1劑煎服，每次150 mL，3次/d。3 d后選擇優(yōu)質胚胎進行B超引導下宮腔內移植并給予黃體支持。

1.2.2 觀察項目 ①子宮內膜形態(tài):采用日本ALOKA-1000型超聲診斷儀，經陰道超聲探頭頻率為5 MHz，由專職B超醫(yī)師進行子宮內膜厚度、類型測量。子宮內膜厚度測量方法:選擇子宮縱切面，在子宮肌層與子宮內膜連接處之間測量最大距離。子宮內膜類型按照Gonen分型標準測量:A型:內膜呈相對高回聲的三條線(即子宮內膜與肌層分界線以及兩層子宮內膜組成的宮腔線組成三條線);B型:子宮內膜均勻相對高回聲，內膜的分層結構不清，兩層內膜間宮腔線模糊，但與肌層分界清晰;C型:子宮內膜回聲呈高回聲，回聲均勻，宮腔線不清晰。②妊娠判定:胚胎移植14 d后測血或尿HCG陽性診斷為生化妊娠，移植后28 d陰道B超見孕囊及原始心管搏動者診斷為臨床妊娠。③IVF-ET周期指標:兩組IVF-ET周期重組人促卵泡激素用量、使用天數，HCG注射日子宮內膜厚度、形態(tài)，HCG注射日血清E2、孕酮(P)、LH，以及獲卵數、正常受精率、優(yōu)胚率、移植胚胎數、胚胎種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率、周期取消率。

1.2.3 統計學方法 應用SPSS15.0統計軟件;計量數據以±s表示，組間比較采用t檢驗;率以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗;P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組IVF-ET周期控制性超促排卵結果比較兩組在IVF-ET周期重組人促卵泡激素使用時間及用量、HCG注射日血清激素水平、獲卵數、移植胚胎數比較見表1。觀察組正常受精率為80.3%(212/264)、優(yōu)質胚胎率為49.76%(103/207)、胚胎種植率為22.9%(11/48);對照組則分別為77.36%(188/243)、45.60%(83/182)、10.0%(5/50)。兩組正常受精率、優(yōu)質胚胎率、胚胎種植率比較差異無統計學意義(P均＞0.05)。

2.2 兩組IVF-ET周期HCG注射日子宮內膜厚度、形態(tài)、臨床結局比較 觀察組HCG注射日子宮內膜厚度為(11.08±2.96)mm，A、B、C型子宮內膜分別為4、15、11 例;對照組則分別為(10.53 ±3.14)mm，18、10、2例。兩組比較子宮內膜厚度無統計學意義(P＞0.05)。觀察組子宮內膜A型較多、C型較少，與對照組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。兩組臨床妊娠率、生化妊娠率、周期取消率比較見表2。

表1 兩組IVF-ET周期控制性超促排卵情況比較(±s)

表1 兩組IVF-ET周期控制性超促排卵情況比較(±s)

注:與對照組比較，*P＞0.05。

組別 n HCG Gn使用時間(d) 使用量(IU)注射日血清激素水平P(ng/mL) LH(ng/mL) E2(pg/mL ) 獲卵數(個)移植胚胎數(個)觀察組 30 8.47±1.59*1 807.5±703.50* 2 692.05±1 136.05* 1.05±0.46* 2.70±2.39* 8.8±2.91*2.08±0.28*對照組 30 8.20±1.56 1 740.0±627.75 2 293.28±1 007.621.31±1.30 3.84±3.69 9.0±4.09 2.08±0.50

表2 兩組臨床妊娠率、生化妊娠率、周期取消率比較(%)

3 討論

子宮內膜病變會影響子宮內膜容受性，阻礙胚胎著床，IVF-ET著床失敗的患者中約有2/3是由于子宮內膜容受性不良導致的，因此提高子宮內膜容受性對提高胚胎著床率及臨床妊娠率非常重要。研究顯示，在促排卵晚卵泡期A型子宮內膜預后較好［4］，C型子宮內膜在種植窗期的發(fā)育明顯滯后［5］，胚胎種植率與A型比較存在差異。

已知子宮內膜隨著卵泡發(fā)育呈現不同周期性變化，子宮內膜病變不孕患者宮腔鏡病理檢查常多見子宮內膜增生過長、內膜息肉、子宮內膜炎、內膜疤痕形成或粘連。諸多不同類型及不同嚴重程度的子宮內膜病變可導致子宮內膜營養(yǎng)不良和(或)破壞，胚胎植入所需的內環(huán)境改變，細胞免疫因子失衡，不利于囊胚植入、胎盤形成及胎兒發(fā)育［6，7］。近年來，國內外已有學者將子宮內膜機械刺激或搔刮術用于治療子宮內膜病變不孕癥患者，發(fā)現此方法能夠提高胚胎移植著床率，但其作用機制不甚清楚。王瑤等［8］研究顯示，清創(chuàng)術可以提高與胚胎著床密切相關的胞飲突、白血病抑制因子、骨橋蛋白的表達，從而提高胚胎種植率，改善IVF妊娠率。李權等［5］應用組織形態(tài)學方法和圖像分析技術，觀察分析機械刺激與自然周期C型子宮內膜的組織形態(tài)變化，認為機械刺激可促進C型子宮內膜種植窗期腺體的發(fā)育。羅國群等［9］研究報道機械刺激子宮內膜可能是通過改善子宮內膜形態(tài)及子宮內膜和內膜下血流，從而提高胚胎種植率及臨床妊娠率，降低早期流產率。但此類在經期或卵泡中、晚期實施宮腔清理屬有創(chuàng)操作，存在宮腔出血、感染、內膜基底層刮傷、宮腔粘連的可能，影響子宮內膜同步化，有發(fā)生宮腔積液、生成胚胎移植取消等風險，部分患者術后內膜形態(tài)很快又發(fā)生異常，有的反復多次清理宮腔仍無改善。

傳統醫(yī)學中并無子宮內膜病變這一名稱，根據中醫(yī)“腎主生殖”的理論，子宮乃奇恒之府，月水滿則溢，子宮內膜病變不孕患者可見有形之邪，治當溫經益氣，活血化瘀。我們以溫經祛瘀方在患者術后及經期服用，調動機體自身的排異功能，使病變子宮內膜隨經血自然脫落排出，蕩滌積滯，祛瘀生新。溫經祛瘀方中當歸、淮牛膝、赤芍、澤蘭養(yǎng)血活血，桃仁、紅花、蒲黃、五靈脂活血祛瘀，益母草、川芎行氣通絡，促進子宮收縮，艾葉、蒲公英溫經化濕解毒。本研究提示使用溫經祛瘀方不影響IVF-ET周期控制性超促排卵的相關參數，Gn使用天數、用量、獲卵數、受精率、優(yōu)胚率、移植胚胎數、HCG注射日子宮內膜厚度、血清E2、P、LH、周期取消率組間比較差異無統計學意義，但可提高HCG注射日A型子宮內膜形態(tài)，降低C型或不均質子宮內膜的出現，生化妊娠率比較差異有統計學意義，胚胎種植率、臨床妊娠率均高于對照組(但差異無統計學意義)。我們考慮這與溫經祛瘀方對子宮內膜容受性的改善有關。至于該方是否能提高臨床妊娠率，今后還要擴大樣本量進一步研究。

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