趙春娜 杜忠東

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·論著·

感染因素對川崎病及其冠狀動脈病變的影響

趙春娜 杜忠東

目的 探討感染因素對川崎病(KD)及其冠狀動脈病變的影響。方法 回顧性收集首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院2005年1月至2014年12月出院診斷中包含KD的病歷，截取人口學信息、臨床發(fā)現(xiàn)、急性期和后遺癥期超聲心動圖發(fā)現(xiàn)、轉歸，對每份病歷重新行典型KD、不完全KD、IVIG抵抗、冠狀動脈病變及其程度和合并感染的甄別。分為KD感染組、KD非感染組分析組間臨床發(fā)現(xiàn)的差異，分為冠狀動脈病變組、非冠狀動脈病變組分析感染因素的差異。結果 2 331例KD患兒進入分析。KD合并感染的發(fā)生率為57.1% (1 331/2 331)，KD并發(fā)冠狀動脈病變的發(fā)生率為36.0%(840/2 331)。KD感染組與KD非感染組年齡、發(fā)熱天數(shù)及不完全KD比例差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；冠狀動脈病變組與非冠狀動脈病變組肺炎支原體感染及消化系統(tǒng)感染伴發(fā)腹瀉比例差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。結論 合并感染的KD患兒年齡多<1歲，易表現(xiàn)為不完全KD，合并肺炎支原體感染及消化系統(tǒng)感染伴發(fā)腹瀉的KD患兒易發(fā)生冠狀動脈病變。

川崎??； 感染； 冠狀動脈病變

川崎病(KD)好發(fā)于5歲以下兒童，是以全身中小血管炎為病變的急性發(fā)熱出疹性疾病[1]。在發(fā)達國家，KD已取代風濕熱成為兒科最常見的后天性心臟病[2]。目前KD的病因尚不明確，感染因素可能起到一定作用。從流行病學特點來看，KD具有自限性和低復發(fā)率的特點，其年齡分布、流行的季節(jié)性和區(qū)域性均與感染性疾病流行特征一致，但目前尚無證據(jù)顯示某種特異的病原體是引起KD的獨立因素[3]。目前普遍認為KD是在一定的遺傳易感因素基礎上，由一種或多種感染因子引起的自身免疫系統(tǒng)異常激活導致的臨床綜合征[4,5]。本文回顧性收集首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院(我院)KD患兒住院病歷，依據(jù)事先制定KD病例資料調(diào)查表，對每份病歷重新判斷典型KD、不完全KD、感染和冠狀動脈病變程度，重新甄別感染，分析感染因素對KD及其冠狀動脈病變的影響。

1 方法

1.1 納入和排除標準 ①我院2005年1月至2014年12月電子病歷系統(tǒng)中出院診斷包括KD的所有病歷。②同一患兒多次入院，取第1次入院資料。③排除缺失急性期冠狀動脈內(nèi)徑值的病歷。

1.2 病例資料調(diào)查表 ①一般資料：性別、年齡；②臨床發(fā)現(xiàn)：發(fā)熱時間、眼結膜充血、四肢改變、口唇改變、頸淋巴結腫大、皮疹、卡疤改變、肛周改變、嘔吐、腹瀉；③急性期超聲心動圖：左冠狀動脈主干、前降支、回旋支，右冠狀動脈、右冠狀動脈末端和巨大瘤等描述；④冠狀動脈后遺癥超聲心動圖(1個月后)：左冠狀動脈、右冠狀動脈和巨大瘤等描述；⑤IVIG用法和劑量；⑥IVIG抵抗：以KD患兒在IVIG后36 h至7 d體溫仍>38 ℃，并除外其他原因引起的發(fā)熱[6]；⑦轉歸：出院時存活與死亡。

1.3 診斷標準

1.3.1 典型和不完全KD 參照2013年日本循環(huán)協(xié)會修訂的KD診斷標準[7]。

1.3.2Z值計算 參照美國de Zorzi等[8]制定的經(jīng)體表面積校正的冠狀動脈正常值公式，Z=(實際觀察值-正常值均數(shù))/標準差，通過入院體重估算體表面積，體重≤30 kg：體表面積 (m2) = 體重 (kg) × 0.035 (m2·kg-1) + 0.1 (m2)；體重>30 kg：體重每增加5 kg體表面積增加0.1 m2。

1.3.3 冠狀動脈病變 冠狀動脈病變：左冠狀動脈前降支或左冠狀動脈主干或右冠狀動脈內(nèi)徑Z值>2.5，冠狀動脈擴張：Z>2.5且冠狀動脈內(nèi)徑 ≤4 mm；冠狀動脈內(nèi)徑>4 mm且<5 mm為小冠狀動脈瘤，～8 mm為中等冠狀動脈瘤，>8 mm為巨大冠狀動脈瘤[9]。

1.3.4 感染的診斷標準 依據(jù)出院診斷中包含感染的診斷。上呼吸道感染根據(jù)患兒呼吸道癥狀及鼻咽分泌物檢測判斷；下呼吸道感染以X線胸片證實為支氣管炎或肺炎；消化系統(tǒng)感染為患兒糞便培養(yǎng)陽性或消化道影像學檢查示炎性改變；泌尿系統(tǒng)感染為中段尿培養(yǎng)單一病原體生長或菌落數(shù)≥106·mL-1。實驗室檢測肺炎支原體(MP)、EB 病毒(EBV)和巨細胞病毒(CMV)血清抗體IgM陽性分別為MP感染、 EBV感染和CMV感染。痰或咽拭子或血培養(yǎng)肺炎鏈球菌陽性為肺炎鏈球菌感染。

1.4 分組 KD同時符合本文感染診斷標準劃為KD感染組，余為KD非感染組。以是否有冠狀動脈病變分為冠狀動脈病變組和非冠狀動脈病變組。

2 結果

2.1 一般情況 符合本文納入標準的KD患兒2 467例，排除同一患兒第2次以后入院99例、缺失急性期冠狀動脈內(nèi)徑值37例，2 331例KD患兒進入本文分析。KD感染組1 331例，KD非感染組1 000例。年齡1個月至17.6歲(中位年齡為1.9歲)，<5歲占89.1% (2 077/2 331)。

2.2 KD感染組與非感染組臨床發(fā)現(xiàn) 表1顯示，性別、總體年齡、發(fā)熱天數(shù)，眼結膜充血、頸部淋巴結腫大、四肢改變和不完全KD比例KD感染組和非感染組差異有統(tǒng)計學意義。1～4歲患兒所占比例差異無統(tǒng)計學意義。KD感染組冠狀動脈擴張375例，小冠狀動脈瘤49例，中等冠狀動脈瘤52例，巨大冠狀動脈瘤17例；KD非感染組冠狀動脈擴張250例，小冠狀動脈瘤35例，中等冠狀動脈瘤51例，巨大冠狀動脈瘤11例；冠狀動脈病變發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計學意義。

表1 KD感染組與非感染組臨床特點比較[n(%),M(P25,P75)]

Tab 1 Comparison of clinical characteristics between KD patients with or without infection[n(%),M(P25,P75)]

ClinicaldataInfectedgroup(n=1331)Non-infectedgroup(n=1000)χ2/ZPAge/years1.68(0.76,3.19)2.21(1.16,3.93)-6.4530.000 <1419(31.5)216(21.6)28.1220.000 -2354(26.6)246(24.6)1.1910.275 -3203(15.3)181(18.1)3.3670.067 -4139(10.4)118(11.8)1.0710.301 -591(6.8)110(11.0)12.5590.000 >5125(9.4)129(12.9)7.2400.007Male/female(n)872/459645/3550.2590.611Feverdays7(5,9)6(5,8)-4.8830.000Eyeconjunctivared1235(92.8)949(94.9)4.3130.038Oralchange1251(94.0)947(94.7)0.5360.464Cervicallymphadenopa-thy1008(75.7)806(80.6)7.8380.005Limbschange1011(76.0)807(80.7)7.4810.006Skinrash1027(77.2)780(78.0)0.2310.631IncompleteKD251(18.9)142(14.2)8.8380.003Relapse20(1.5)15(1.5)0.0000.996IVIGresistance312(23.4)211(21.1)1.7980.180Coronaryarterylesions493(37.0)347(34.7)1.3560.244

Notes KD: kawasaki disease; IVIG: intravenous immunoglobulin

2.3 KD合并感染的疾病分布 KD感染組中，1 181例為呼吸系統(tǒng)感染，127例為消化系統(tǒng)感染，29例為泌尿系統(tǒng)感染，其中包括73例呼吸系統(tǒng)合并消化系統(tǒng)感染，18例呼吸系統(tǒng)合并泌尿系統(tǒng)感染，1例消化系統(tǒng)合并泌尿系統(tǒng)感染 。1 181例呼吸系統(tǒng)感染患兒中，上呼吸道感染558例，下呼吸道感染623例。127例消化系統(tǒng)感染患兒中，伴發(fā)嘔吐35例，伴發(fā)腹瀉109例，其中30例伴發(fā)嘔吐及腹瀉。MP感染118例，EBV感染44例，CMV感染14例，肺炎鏈球菌感染12例，其中5例MP合并EBV感染，2例MP合并肺炎鏈球菌感染，1例CMV合并EBV感染，1例MP合并CMV、EBV感染。

2.4 感染因素對冠狀動脈病變的影響 表2顯示，冠狀動脈病變組840例，非冠狀動脈病變組1 491例，兩組MP感染發(fā)生率(6.8%vs4.1%)、消化系統(tǒng)感染伴發(fā)腹瀉的發(fā)生率(5.8%vs4.0%)差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.945，P=0.004；χ2=8.117，P=0.047)。

表2 冠狀動脈病變組和非冠狀動脈病變組感染因素比較[n(%)]

Notes MP:mycoplasmapneumonia; EBV: Epstein-Barr virus; CMV: cytomegalovirus

3 討論

本研究系統(tǒng)的、回顧性的收集了我院近10年出院診斷中包含KD的病歷，由于年度跨躍較大，在預先制定病例資料調(diào)查表時，對其中的采集指標進行了標準的界定，然后對每份病歷重新行典型KD、不完全KD 、IVIG抵抗、冠狀動脈病變及其程度和合并感染甄別，較好地反映了在臨床真實病歷中感染因素對川崎病及其冠狀動脈病變的影響。

本研究KD感染組<1歲患兒的比例明顯高于KD非感染組，>4歲患兒的比例明顯低于非感染組，提示嬰兒更易并發(fā)感染，而不完全KD的發(fā)生率感染組明顯高于非感染組，提示感染的患兒更易出現(xiàn)不完全KD的表現(xiàn)，造成臨床診斷困難，因此對于感染患兒應考慮到KD的可能，及時進行心臟彩色超聲及相關實驗室檢查，綜合分析，防止誤診、漏診，以減輕患兒的痛苦和經(jīng)濟負擔。

雖然發(fā)現(xiàn)KD已超過40余年，但其病因仍未明確，越來越多的資料顯示感染可能與KD的發(fā)病相關。目前報道與KD有關的病原體有數(shù)十種，包括金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、MP和衣原體，病毒包括EBV、CMV、腺病毒、細小病毒B19、皰疹病毒6型、副流感病毒3型、麻疹病毒、輪狀病毒、登革熱病毒、HIV、水痘帶狀皰疹病毒、甲型H1N1流感病毒、柯薩奇B3病毒、人類冠狀病毒和人類博卡病毒[10～14]。

Tsai等[4]對142例KD患兒研究表明，66%的KD患兒起病前曾與患感染性疾病的家庭成員有密切接觸，提示KD可能與感染相關。Benseler等[15]對129例KD患兒研究表明，33%的KD患兒合并感染，而64%的KD患兒在確診前曾診斷為感染性疾病，包括扁桃體炎、病毒性疾病、肺炎、尿道感染、胃腸炎和敗血癥。Baker等[16]發(fā)現(xiàn)在診斷KD前10 d內(nèi)，多數(shù)患兒有嘔吐、腹瀉和咳嗽等非特異性感染癥狀，提示感染可能是KD的觸發(fā)因素。本研究2 331例KD患兒中，57.1%(1 131例)的患兒合并感染，最常見為呼吸系統(tǒng)感染，其次為消化系統(tǒng)感染；病原實驗室檢測提示MP感染最常見，其次為EBV感染，提示感染可能與KD相關。

目前KD并發(fā)冠狀動脈病變的發(fā)病機制尚未完全清楚，多數(shù)學者認為KD在急性期存在免疫系統(tǒng)高度活化，T、B細胞及單核/巨噬細胞過度激活，激活的效應細胞可釋放多種細胞因子，包括IFN-γ、IL-1、IL-6、TNF-α等，導致血管內(nèi)皮細胞的激活和損傷[17]，血管內(nèi)皮功能障礙，造成血管基底膜、內(nèi)彈力膜破壞，中膜變薄，內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞凋亡和遷移，加之成纖維細胞的增殖，導致血管重建，進而冠狀動脈擴張、動脈瘤形成，晚期可發(fā)生血管狹窄甚至阻塞，發(fā)生心肌缺血[18,19]。本研究MP感染及消化系統(tǒng)感染伴發(fā)腹瀉的發(fā)生率冠狀動脈病變組高于非冠狀動脈病變組，提示KD合并MP感染及消化系統(tǒng)感染伴發(fā)腹瀉的患兒易發(fā)生冠狀動脈病變。

MP感染是兒童呼吸道感染的常見病因，MP感染不僅損害呼吸系統(tǒng)，常有肺外臟器受累，導致神經(jīng)、心血管和血液系統(tǒng)等多系統(tǒng)損害。1996年，Leen等[20]首次報道MP感染可能與KD有關。Ebrahim 等[21]和Lee等[22]均報道了KD合并MP感染的病例。有文獻報道MP可致人單核細胞、T細胞和巨噬細胞等免疫細胞過度釋放，并釋放IL-6、TNF-α等多種細胞因子，進而介導機體炎癥反應及冠狀動脈損傷的發(fā)生[22]。本研究中冠狀動脈病變組MP感染率明顯高于非冠狀動脈病變組，進一步提示KD合并MP感染的患兒易發(fā)生冠狀動脈病變。

本研究中消化系統(tǒng)感染伴發(fā)腹瀉的KD

患兒冠狀動脈病變的發(fā)生率高，考慮感染性腹瀉的患兒多為腸道病毒如輪狀病毒感染，而有文獻報道輪狀病毒與KD相關。但本研究兩組比較的P值(0.047)處于為臨界值，此結果是否具有臨床意義有待于進一步研究證實。

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(本文編輯：張崇凡)

Influence of infection on Kawasaki disease and coronary artery lesions

ZHAOChun-na,DUZhong-dong

(DepartmentofCardiology,BeijingChildren′sHospital,CapitalMedicalUniversity; 2KeyLaboratoryofMajordiseasesinChildhood,MinistryofEducation,Beijing100045,China)

DU Zhong-dong，E-mail:duzhongdong@126.com,

ObjectiveTo explore the influence of infection on Kawasaki disease (KD) and coronary artery lesions.MethodsWe retrospectively reviewed the clinical records of patients with KD treated at Beijing Children′s Hospital, Capital Medical University from January 2005 to December 2014, the intercepted demographic information, clinical findings, echocardiography findings of acute and sequelae phase and outcomes. The typical KD, incomplete KD, IVIG resistance, the degree of coronary artery lesions and co-infection were re-screened for each case. The differences of clinical manifestations were analyzed between the infected group and non-infected group. The differences of infections were analyzed between the coronary artery lesions group and non-coronary lesions group.ResultsThe proportion of KD combined with infection and KD combined with coronary artery lesions was 57.1% (1331/2 331) and 36.0%(840/2 331), respectively. There were significant differences in age, length of fever (days) and incomplete KD. There were significant differences in mycoplasma pneumoniae infection and gastrointestinal infections associated with diarrhea between the coronary artery lesions group and non-coronary lesions group (Pvalues were 0.004 and 0.047, respectively).ConclusionThis study showed that KD children with infection were common in patients below 1 year old and characterized by incomplete KD. KD children with mycoplasma pneumoniae infection and gastrointestinal infection associated with diarrhea were prone to develop coronary artery lesions.

Kawasaki disease; Infection; Coronary artery lesions

國家自然基金面上項目:81274109，30973238；北京自然科學基金B(yǎng) 類/北京教育委員會重大科研項目:KZ201010025024；北京市教育委員會科技創(chuàng)新平臺項目:PXM2011_014226_07_000085

首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院心臟中心，教育部兒科重大疾病重點實驗室(首都醫(yī)科大學) 北京，100045

杜忠東，E-mail:duzhongdong@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.06.011

2015-07-17

2015-11-16)