宋 英, 張 伶, 王美章, 張 宏(. 浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院, 浙江 杭州 30006; . 成都軍區(qū)總醫(yī)院 腫瘤診治中心放療科, 四川 成都 60083;3. 四川師范大學(xué) 生命科學(xué)院, 四川 成都 600)

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TLR4和TLR7/8在腫瘤免疫豁免中的不同機(jī)制

宋 英1, 張 伶2, 王美章1, 張 宏3*
(1. 浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院, 浙江 杭州 310006; 2. 成都軍區(qū)總醫(yī)院 腫瘤診治中心放療科, 四川 成都 610083;3. 四川師范大學(xué) 生命科學(xué)院, 四川 成都 610101)

Toll樣受體(TLRs)在先天性免疫和獲得性免疫反應(yīng)中具有重要的作用,TLRs識別并且激活TLR信號通路,調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng).TLRs涉及很多疾病,包括腫瘤、組織損傷、自身免疫疾病和神經(jīng)退行性疾病.目前很多微生物成分已被用做腫瘤免疫治療的佐劑,但腫瘤免疫治療并不是很成功,因?yàn)槟[瘤免疫抑制往往與腫瘤發(fā)展密切相關(guān).主要探討TLRs在腫瘤發(fā)展過程中的作用,以及TLRs作為免疫治療目標(biāo)的可能性,側(cè)重探討TLR4和TLR7/8對腫瘤發(fā)展的不同機(jī)制.

Toll樣受體; 配體; 信號通路; 腫瘤; 免疫抑制

在過去的研究中,Toll樣受體(TLRs)作為一類主要的模式識別受體,存在于果蠅和哺乳動物中.越來越多的證據(jù)表明,TLRs是內(nèi)源性配體和受損組織的受體,宿主中病源性分子和受損組織的產(chǎn)物均可作為配體介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[1].TLR家族及其配體的發(fā)現(xiàn),有利于了解TLR的功能及宿主如何通過Toll信號通路來防御感染、腫瘤和損傷[2].TLRs配體、激動劑和拮抗劑,以及TLR信號分子的抑制劑,目前正應(yīng)用于各種治療.因此,本篇綜述深入探討TLR信號通路與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的不同分子機(jī)制的關(guān)系,特別是TLR4和TLR7/8與腫瘤的關(guān)系,并討論TLR領(lǐng)域的最新進(jìn)展,以便更好理解TLRs與腫瘤的關(guān)系.

1 Toll樣受體

1.1 TLR4和TLR7/8配體及PAMPs Toll蛋白最早來源于果蠅Toll基因,在果蠅的胚胎發(fā)育過程中,調(diào)節(jié)果蠅背腹體軸的發(fā)育[3].幾乎在同一時(shí)間,發(fā)現(xiàn)Toll蛋白和Toll信號通路在果蠅抵抗感染過程中具有重要作用.在植物和人類中已鑒定出和果蠅Toll家族相似的Toll受體和信號通路.由于這些受體和果蠅的Toll蛋白相似,因此被稱為Toll樣受體.到目前為止,已確定11個哺乳動物TLRs和13個大鼠TLRs.

TLRs最早發(fā)現(xiàn)于單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞,TLRs能識別病原體的特定分子結(jié)構(gòu),稱為病原相關(guān)分子模式(PAMPs).后來逐漸發(fā)現(xiàn),TLRs也表達(dá)于其他各種細(xì)胞和組織中,包括先天免疫反應(yīng)細(xì)胞,特異性T和B淋巴細(xì)胞,以及其他非免疫細(xì)胞.一些資料表明TLRs和它們的同源體在植物、昆蟲和哺乳動物先天性免疫反應(yīng)過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用.TLR配體是多種多樣的,包括細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)菌基因組DNA、病毒、真菌和寄生蟲產(chǎn)物等.然而,TLR也可以與同源分子結(jié)合,如熱休克蛋白(HSPs)、細(xì)胞間基質(zhì)產(chǎn)物和哺乳動物基因組DNA分子,并與來自受傷組織的損傷信號相關(guān).已經(jīng)表明TLRs不僅識別PAMPs,還識別應(yīng)激或損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)[4].TLR究竟如何識別每個配體一直是研究的熱點(diǎn).

TLR4主要位于細(xì)胞表面,是小鼠革蘭氏陰性菌脂多糖的受體.人TLR4的配體包括外源性內(nèi)毒素和紫杉醇,及一些內(nèi)源性熱休克蛋白、纖維連接蛋白和硫酸肝素.在大鼠和人類中,為了識別配體和激活B細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB),TLR4必須與TLR2形成異源二聚體.TLR7、TLR8和TLR9則主要位于核內(nèi).此外,TLR7和TLR8已被證明能識別多數(shù)的單鏈RNA病毒.TLR9是細(xì)菌和病毒DNA的受體.基因敲除實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明,TLR9能識別通常存在于細(xì)菌和病毒基因組中的未甲基化胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤(CpG).

1.2 TLR4和TLR7/8的結(jié)構(gòu) 普遍認(rèn)為,大多數(shù)TLRs是同源二聚體,除了TLR2和TLR6.所有TLRs屬于I型跨膜糖蛋白受體家族,分子量從90～115 kDa,胞外富含16～28個亮氨酸重復(fù)序列(LRR),胞質(zhì)域由Toll/IL-1R 域(TIR)組成.TLRs胞外域與配體的結(jié)合導(dǎo)致受體復(fù)合物的重排及引起胞內(nèi)TIR域招募特定的接頭蛋白.人類和小鼠共同表達(dá)TLR1-TLR9.此外,人類還表達(dá)TLR10.與此相反,小鼠還表達(dá)TLR11、TLR12和TLR13.基于PAMPs的特異性,TLRs可大致分為2類:第一類TLRs表達(dá)于細(xì)胞表面,識別細(xì)菌表面相關(guān)PAMPs,如TLR4;第二類TLRs存在于核內(nèi),主要識別病毒和細(xì)菌PAMPs的核酸,如TLR7,8,9.當(dāng)結(jié)合它們的同源體時(shí),TLRs激活它的主要信號通路.如TLR3介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)誘導(dǎo)I型干擾素(interferon-α和interferon-β)基因表達(dá).

1.3 TLR4和TLR7/8的功能性反應(yīng) TLRs在識別病原體并啟動炎癥反應(yīng)過程中具有重要的作用.由于微生物配體和越來越多的內(nèi)源性配體能識別和刺激TLR激活,TLRs的功能包括:1) 分布于內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞,作為皮膚和粘膜部位的第一道防線,如呼吸道、消化道和泌尿道系統(tǒng);2) 感應(yīng)細(xì)胞表面粘附分子的表達(dá),如E-選擇素和細(xì)胞間粘附分子1,使白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞;3) 增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對微生物的吞噬功能,通過脂多糖(LPS)或其他配體誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧和氮中間體產(chǎn)生殺害作用;4) 調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化和成熟,并刺激T細(xì)胞和B細(xì)胞介導(dǎo)適應(yīng)性免疫反應(yīng).例如,TLRs可上調(diào)共刺激分子CD80和CD86的表達(dá),增加IL-12(Interleukin-12)、IL-23(Interleukin-23)和IL-27(Interleukin-27)的產(chǎn)生,調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞的分化,促進(jìn)特異性免疫反應(yīng);5) 在組織損傷和組織修復(fù)再生過程中具有重要的作用,包括肝再生、腦和脊髓損傷的保護(hù)性反應(yīng).

1.4 TLR信號通路 目前,TLR信號通路的研究取得了巨大的進(jìn)展,2個主要信號通路通過烷化劑(N-乙基-N-亞硝基脲)已被確定,N—乙基—N—亞硝基脲能誘導(dǎo)單倍體基因定點(diǎn)突變[5].如圖1所示[6],第一條途徑需要2個接頭蛋白,髓樣分化蛋白88(MyD88)和TIRAP(TIR-domian containing adaptor protein)/MAL(MyD88 adaptor-like),通過招募白介素-1受體相關(guān)激酶(IRAK4),觸發(fā)TRAF6(Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6)/IKK(IκB-α kinase complex)復(fù)合物和MAPKK(mitogen activating protein kinase kinase)的激活,導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和MAPK(mitogen activating protein kinase)的激活.第二條途徑需要TRIF(TIR domain-containing adaptor inducing interferon-β)/TICAM-1(TIR domain-containing adaptor molecule-1)和TRAM(TRIF-related adaptor molecule)/TICAM-2(TIR domain-containing adaptor molecule-2)誘導(dǎo)NF-κB激活和LPS介導(dǎo)的磷酸化,以及轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子的二聚化,最終導(dǎo)致IFN-α (Interferon-α)和IFN-β(Interferon-β)的生成及獲得性免疫反應(yīng)的激活[7].

所有TLRs屬于I類跨膜受體家族.配體結(jié)合其受體導(dǎo)致同源或異源二聚體的形成.目前,MyD88、Mal(TIRAP)、TRIF(TICAM-1)和TRAM(TICAM-2)已被表明能抑制TRIF依賴TLR信號通路[8].通過Mal接頭蛋白招募的接頭蛋白MyD88,能被各種TLR受體利用,除了TLR3.然而,TLR4與MyD88結(jié)合時(shí),需要TIRAP分子作為銜接蛋白,沿著信號通路引發(fā)級聯(lián)反應(yīng).TRAF6(Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6)觸發(fā)轉(zhuǎn)化生長因子β-激活蛋白激酶的激活,啟動激酶級聯(lián)反應(yīng),參與IKKα/IKKβ/NEMO復(fù)合物的激活及抑制蛋白IκB(Inhibitory kappa B)的磷酸化.相反,游離于復(fù)合物的磷酸化IκB快速成為泛素化的目標(biāo)及被蛋白酶降解,導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活,介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄[9].此外,TAK1(Transforming growth factor β-activated kinase1)激活I(lǐng)KK(IκB-α kinase complex)復(fù)合物和MAP(mitogen-activated protein)激酶,如ERK1/2(Extracellular signal-regulated protein kinase 1/2)、JNK(c-Jun N-terminal kinase)和p38MAPK,導(dǎo)致AP-1(activation protein-1)、c-Jun和c-fos的激活,觸發(fā)炎癥細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄.最近研究表明MyD88非依賴TRIF通路介導(dǎo)IRF3和IRF7的激活及隨后IFN-α和IFN-β的感應(yīng)[10].

圖1中巨噬細(xì)胞暴露于TLR4配體,如脂多糖,誘導(dǎo)至少2條途徑:MyD88依賴途徑,招募IRAK蛋白家族,調(diào)節(jié)TRAF6和TAK1,導(dǎo)致NF-κB和MAPKs激活及轉(zhuǎn)錄一些基因,包括促炎細(xì)胞因子、趨化因子、胞漿型磷脂酶A2、COX—2、iNOS等.另一條是MyD88非依賴途徑,通過TRAM、TRIF TKB/1/IKKi激活I(lǐng)RF3和IRF7,控制I型干擾素基因表達(dá).此外,TRIF也可以與RIP1(受體相互作用蛋白在該圖1中未示出)結(jié)合并激活TAK1,誘導(dǎo)IKK復(fù)合物和MAPK活化.

2 Toll樣受體在腫瘤免疫豁免中的不同機(jī)制

2.1 TLR4和TLR7/8表達(dá)于癌細(xì)胞 一些研究表明,在小鼠和人類中,TLRs廣泛表達(dá)于腫瘤細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞株[11].雖然目前尚不清楚腫瘤細(xì)胞為什么以及如何控制或利用TLR的激活,但NF-κB蛋白在正常組織和癌細(xì)胞中的抑制作用已被表明.通常情況,急性炎癥下NF-κB的激活能調(diào)節(jié)促炎癥介質(zhì)的短期表達(dá).相比之下,在腫瘤中,慢性炎癥誘導(dǎo)腫瘤前期上皮細(xì)胞利用NF-κB的激活,抑制細(xì)胞死亡通路促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長.一個正常的免疫宿主能介導(dǎo)NF-κB的激活和細(xì)胞因子及趨化因子的生成,發(fā)生急性炎癥反應(yīng).然而,如果它不能有序和及時(shí),可能導(dǎo)致腫瘤或其他疾病如關(guān)節(jié)炎和阿爾茨海默氏病等[12].

人類癌細(xì)胞中TLR的表達(dá)可以增強(qiáng)NF-κB級聯(lián)反應(yīng),促進(jìn)細(xì)胞增殖.例如,TLR4表達(dá)于人類肺癌細(xì)胞、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌細(xì)胞和卵巢癌細(xì)胞株、前列腺癌細(xì)胞株和結(jié)腸直腸癌.此外,結(jié)腸直腸癌細(xì)胞TLR4和MyD88蛋白的高表達(dá),與肝轉(zhuǎn)移腫瘤預(yù)后有關(guān).

癌細(xì)胞中TLR的激活能調(diào)節(jié)腫瘤增殖和凋亡.TLR3配體直接調(diào)節(jié)抗人乳腺癌細(xì)胞,TLR5可以抑制人類結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系,TLR7/8和TLR9配體用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病.這些結(jié)果表明癌細(xì)胞中TLRs的復(fù)雜性.然而,慢性感染或炎癥性疾病介導(dǎo)TLR表達(dá)異常和異常反應(yīng)、癌變,可能會導(dǎo)致癌細(xì)胞增加NF-κB活性并可能利用TLR4/MyD88信號促進(jìn)腫瘤生長.

腫瘤細(xì)胞利用TLR4觸發(fā)的MyD88/NF-κB和c-Jun信號通路來調(diào)節(jié)增殖和生長,它們可以通過利用或篡奪宿主TLR信號通路來增殖和生長,逃避宿主介導(dǎo)的免疫監(jiān)督[13].因此,TLR與腫瘤的關(guān)系已經(jīng)成為TLR研究的一個重要方面.

2.2 TLR4和TLR7/8的抗癌免疫力 微生物成分,如懸浮于礦物油的熱殺傷牛分支桿菌已被用于加強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)(包括抗癌免疫)多年[14].然而,這些微生物成分誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的確切機(jī)制直到最近才完全闡明,這些微生物成分通過TLRs識別PAMPs激活先天性免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)[15].Freund佐劑的活性成分,通過提高T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞毒性對抗腫瘤細(xì)胞,研究結(jié)果表明在體內(nèi)主要通過TLR4誘導(dǎo)抗腫瘤作用[16].

細(xì)菌DNA含有未甲基化CpG二核苷酸,但哺乳動物DNA沒有.細(xì)菌DNA和合成的未甲基化CpG寡核苷酸已被證明通過TLR9加強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫抗癌作用[17].很多合成復(fù)合物在結(jié)構(gòu)上與核酸相似,如咪唑喹啉、洛索立賓和溴匹立明,它們均為TLR7的配體[18].這些TLR7配體都是免疫調(diào)節(jié)劑,具有抗癌效果.因此,PAMPs和合成的TLR配體具有作為治療腫瘤的免疫佐劑的潛能.

2.3 TLR4和TLR7/8配體介導(dǎo)的抗癌作用 自18和19世紀(jì)以來,微生物已被確定具有抗癌特性[19],然而其與感染性疾病和惡性腫瘤之間具有怎樣的關(guān)系,至今仍沒有明確.TLRs表達(dá)于免疫細(xì)胞,并引發(fā)免疫反應(yīng)或炎癥反應(yīng),人類已努力將TLR配體應(yīng)用于抗腫瘤治療.例如,芽孢桿菌卡介苗(BCG)已用于治療膀胱癌30年,OK-432,一種來源于鏈球菌的脂質(zhì)酸相關(guān)分子,已被用于治療子宮癌、宮頸癌、胃癌和口腔鱗狀細(xì)胞癌,OK-432可能利用TLR4信號通路誘導(dǎo)IFN-γ介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)[20].

TLR7配體咪喹莫特,分子式為C14—H16—N4,又名R-837,1997年由美國食品和藥物管理局授權(quán)許可用于治療人類乳頭狀瘤病毒感染引起的生殖器疣和皮膚基底細(xì)胞癌[21].

TLR9配體,含有未甲基化CpG二核苷酸的寡核苷酸,已被用于非霍奇金淋巴瘤階段I試驗(yàn),抗B細(xì)胞惡性腫瘤[22].CpG-Oligodeoxynucleotide也已被單獨(dú)用于治療腎細(xì)胞癌、黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌,及與其他試劑組合用于臨床試驗(yàn)第一、第二階段[23].

TLRs在誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的過程中具有重要作用,其通過抗原呈遞細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和HMGB1(High-mobility group box-1)等能觸發(fā)抗原特異性免疫反應(yīng).

2.4 TLR4內(nèi)源性配體和腫瘤免疫抑制 腫瘤免疫治療的一個主要障礙是免疫抑制,免疫抑制經(jīng)常與腫瘤發(fā)展相關(guān).腫瘤患者的免疫抑制特點(diǎn)是下調(diào)TCRζ鏈和自然殺傷細(xì)胞激活受體,導(dǎo)致T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞功能障礙[24].因此,腫瘤免疫療法可能不會成功.有證據(jù)表明,淋巴器官招募髓樣抑制細(xì)胞,慢性炎癥可能在腫瘤ζ鏈下調(diào)過程中發(fā)揮重要作用[25].然而,在缺乏感染的情況下,慢性炎癥的源頭仍不明確.

根據(jù)最近TLRs內(nèi)源性配體的研究,可以知道的是,細(xì)胞內(nèi)分子如熱休克蛋白及基質(zhì)降解產(chǎn)物如硫酸乙酰肝素,在腫瘤發(fā)展過程中均有釋放.這些分子可能通過TLR信號誘發(fā)持續(xù)炎癥,導(dǎo)致髓樣抑制細(xì)胞招募及隨后ζ鏈的下調(diào).然而,由于考慮到有關(guān)研究推測TLRs的內(nèi)源性配體已經(jīng)被PAMPs污染,因此進(jìn)一步研究有必要明確表明TLRs內(nèi)源性配體的存在.即使TLRs內(nèi)源性配體確實(shí)存在,在腫瘤生長過程中它們?nèi)绾吾尫偶叭绾我鹇匝装Y仍需進(jìn)一步的調(diào)查研究.

TLR4是唯一能誘導(dǎo)MyD88-和TRIF-依賴信號通路的Toll樣受體.基質(zhì)細(xì)胞TLR4的激活,可以促進(jìn)肺腫瘤發(fā)展.TLR4能誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞因子的合成或釋放,如TGF-β(Transforming growth factor β)和IL-10(Interleukin-10),有利于腫瘤的發(fā)展,而對TLR7在肺癌中的作用知之甚少[26].

2.5 TLR7/8內(nèi)源性配體和腫瘤免疫抑制 TLR7和TLR8小分子激動劑已在癌癥研究中備受關(guān)注,因?yàn)樗鼈兙哂锌鼓[瘤活性.咪喹莫特、咪唑喹啉家族的先導(dǎo)化合物,已作為一種外用制劑售出[21,27].它可以有效地治療多種原發(fā)性皮膚腫瘤和皮膚癌擴(kuò)散.這些藥物的抗腫瘤效果是通過TLR7/8介導(dǎo)NF-κB活化,從而誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和其他介質(zhì)(圖2)[21]所產(chǎn)生的.

圖2中MyD88依賴途徑,招募IRAK蛋白家族,調(diào)節(jié)MAPK、IRF和IKK復(fù)合物,導(dǎo)致NF-κB、AP-1、ISRE激活及轉(zhuǎn)錄一些基因,包括促炎細(xì)胞因子、趨化因子和I型干擾素.

越來越多的證據(jù)表明NF-κB在炎癥、細(xì)胞存活和癌癥中具有重要作用.最近的研究表明,Toll樣受體在腫瘤的發(fā)展過程中促進(jìn)腫瘤生長.在人肺癌腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞系中,均有TLR7和TLR8表達(dá),并且TLR7和TLR8是單鏈RNA的天然受體.刺激TLR7或TLR8激動劑會導(dǎo)致NF-κB活化,上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2(B-cell lymphoma-2)的表達(dá),及上調(diào)腫瘤細(xì)胞的存活率和化學(xué)抵抗性[28].TLR2、TLR4、TLR7/8和TLR9在肺癌的高表達(dá),會誘導(dǎo)I 型IFN和IFNγ生成,促進(jìn)耐受性酶和免疫抑制細(xì)胞因子的表達(dá),如IL-10和TGF-β[29-30].基因分析結(jié)果表明在大腸癌腫瘤組織中TLR7-TLR10和COX-2(Cyclooxygenase-2)的表達(dá)量顯著上升.在多變量分析中,TLR8的表達(dá)被認(rèn)為是大腸癌的獨(dú)立前兆因素[31].TLR4可能通過誘導(dǎo)免疫抑制因子和抗凋亡作用,促進(jìn)人結(jié)腸癌細(xì)胞的免疫逃逸[32].在大腸癌中,TLR持續(xù)特異性激活NF-κB,可能會促進(jìn)腫瘤的生長.總之,TLR信號可以直接促進(jìn)腫瘤發(fā)展,當(dāng)研究人員用TLR7或TLR8激動劑作為免疫佐劑時(shí),應(yīng)考慮TLRs在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá).

3 結(jié)語

TLRs通過識別PAMPs在炎癥和宿主防御微生物入侵過程中具有重要作用.很多微生物成分通過TLR信號通路的調(diào)節(jié),具有抗癌作用,并且已經(jīng)被用于腫瘤免疫治療的佐劑.但是,由于腫瘤的發(fā)展總是伴隨著免疫抑制,因此腫瘤的免疫治療并不是總是成功.因此進(jìn)一步研究有必要明確TLRs內(nèi)源性配體的存在,及它們在腫瘤免疫抑制過程中的潛在作用,以及不同TLR在不同疾病中的作用,及如何利用TLR治療腫瘤及其他疾病,同時(shí)避免由于不當(dāng)激活TLR所產(chǎn)生的副作用.

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(編輯 鄭月蓉)

The Different Mechanism of TLR4 and TLR7/8 on Tumor Immune Privilege

SONG Ying1, ZHANG Ling2, WANG Meizhang1, ZHANG Hong3
(1.Collegeofpharmaceuticalscience,ZhejiangUniversityofTechnology,Hangzhou310006,Zhejiang;2.DepartmentofRadiotherapy,GeneralHospitalofChengduMilitaryCommandofPLA,Chengdu610083,Sichuan;3.CollegeofLifeScience,SichuanNormalUniversity,Chengdu610101,Sichuan)

Toll-like receptors (TLRs) play an important role in congenital immune and adaptive immune response process. With recognition of pathogen, TLRs associated with molecular patterns (PAMPs) and activation of TLR signal pathway adjust the immune response of host. TLRs are involved with formation of many diseases including tumor, tissue damage, autoimmune diseases and neurodegenerative diseases. Currently, many microbial components are used as adjuvant for tumor immunotherapy. However, tumor immunotherapy is not always successful since tumor immune inhibition is usually closely associated with tumor immunosuppression. In this paper, the role of TLRs in tumor development process and the possibility as immunotherapy target were investigated to reveal. The different mechanism of TLR4 and TLR7/8 on the generation of tumor was discussed.

Toll-like receptor; ligand; signal pathway; tumor; immunosuppression

2013-11-01

浙江省自然科學(xué)基金(Y13H090028)

R73.3

A

1001-8395(2015)06-0905-06

10.3969/j.issn.1001-8395.2015.06.022

*通信作者簡介：張 宏(1965—),女,教授,主要從事植物化學(xué)與藥物分析的研究,E-mail:zhanghong651@aliyun.com