王 盈，張鵬飛，王建剛，席守民，田曉予

氟尿嘧啶誘導(dǎo)大鼠卵巢損傷模型

王 盈1，張鵬飛1，王建剛2，席守民2，田曉予1

目的 探討氟尿嘧啶(5-Fu)誘導(dǎo)的大鼠卵巢損傷模型建立的方法和時間。方法 將8～9周SD大鼠分為4組：生理鹽水對照組、5-Fu低劑量組、中劑量組、高劑量組，各組分別接受生理鹽水和5-Fu：每天1 mL/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg腹腔注射，連續(xù)14 d。通過大鼠動情周期、血清AMH、FSH和E2的水平和卵泡計數(shù)情況來判斷建模效果。結(jié)果 低、中、高劑量組大鼠動情周期出現(xiàn)紊亂。停藥后第1天，與生理鹽水對照組相比，血清AMH濃度低、中、高劑量組明顯降低 (P<0.05)；中、高劑量組血清雌二醇降低(P<0.05)；低、中、高劑量組血清FSH濃度明顯升高 (P<0.05)；低、中、高劑量組卵巢濕重減少明顯(P<0.05)，生長卵泡和原始卵泡計數(shù)明顯減少 (P<0.05)。結(jié)論 5-Fu能夠損傷大鼠的卵巢功能，引起血清E2、FSH和AMH水平的改變，且在反應(yīng)卵巢損傷時AMH可能較FSH和E2更靈敏。

氟尿嘧啶；卵巢早衰；大鼠；抗苗勒管激素

化學(xué)藥物治療是免疫性疾病和惡性腫瘤的重要治療手段，隨著人們不斷研發(fā)新藥并應(yīng)用，大大提高了育齡期癌癥婦女的生存率[1-2]，甚至治愈早期患者。但是絕大部分患者在接受化療的同時，也遭受了化療藥物帶來的毒性作用。隨著腫瘤發(fā)病的年輕化、女性好發(fā)免疫性疾病的特征，化療對年輕女性腫瘤患者的生殖系統(tǒng)損傷越來越不容忽視。研究證實(shí)：化療藥物可以損傷女性卵巢，出現(xiàn)卵巢功能不全、月經(jīng)失調(diào)甚至不孕不育，如化療致閉經(jīng)，甚至卵巢早衰等，嚴(yán)重影響著有生育渴望的年輕女性腫瘤患者的生活質(zhì)量及身心健康[3-4]。因此，研究如何保護(hù)年輕女性病人的卵巢不受化療損傷是目前醫(yī)生和病人都高度重視的問題之一。其中國內(nèi)外對環(huán)磷酰胺(CTX)和順鉑(CDDP)誘導(dǎo)的卵巢早衰動物模型研究較多，考慮到氟尿嘧啶類藥物在腫瘤中的應(yīng)用，本研究查閱相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了5-氟尿嘧啶(5-Fu)誘導(dǎo)SD大鼠卵巢功能損害的預(yù)實(shí)驗(yàn)。

1 材料和方法

1.1 動物來源 清潔級雌性SD(sprague-dawley)大鼠，體質(zhì)量(200±30) g，周齡8～9周，購自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心[許可證號：SCXK(鄂)2010-0007]。全價顆粒飼料喂養(yǎng)。自由攝食，室溫20～25℃，相對濕度45%～55%，每日光照12 h。

1.2 試劑和藥物 大鼠抗苗勒管激素(Anti-Miilerian hormone, AMH)測定所用ELISA試劑盒購自艾萊薩試劑有限公司，大鼠血清卵泡刺激素(FSH)和雌二醇(E2)測定用西門子化學(xué)發(fā)光法檢測。5-Fu產(chǎn)自上海旭東海普藥業(yè)有限公司。

1.3 化療藥物致大鼠卵巢損傷模型的建立 實(shí)驗(yàn)開始前，飼養(yǎng)大鼠1周熟悉環(huán)境。陰道脫落細(xì)胞學(xué)涂片，選取有正常性周期的20只大鼠進(jìn)入實(shí)驗(yàn)并分組：20只大鼠隨機(jī)分成4組：正常對照組(5只)、5-Fu低劑量組(5只)、5-Fu中劑量組(5只)、5-Fu高劑量組(5只)。實(shí)驗(yàn)開始時剪尾取血，低速離心后取上層血清，-20℃保存用于檢測同批性激素。正常對照組：給予0.5 mL生理鹽水皮下注射，1次/d，一共15次。 5-Fu低、中、高劑量組：分別以每天5 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg的劑量連續(xù)腹腔注射14 d，各組均于停藥后第1天和第15天剪尾取血并于發(fā)情間期分批處死大鼠，制作卵巢標(biāo)本。

1.4 動情周期的監(jiān)測 每日早上7∶30～8∶30進(jìn)行陰道分泌物涂片，顯微鏡下觀察大鼠性周期并記錄。

1.5 大鼠卵巢的處理 稱體質(zhì)量后剪尾取血，后戊巴比妥鈉麻醉解剖，沿兩側(cè)輸卵管找到卵巢，摘取卵巢并稱其濕重。一側(cè)卵巢-80℃保存，另一側(cè)中性甲醛固定，石蠟包埋，連續(xù)5 μm切片10張，HE染色后于光鏡下進(jìn)行卵泡計數(shù)，卵泡分級標(biāo)準(zhǔn)：原始卵泡直徑約20～30 μm，由卵子及環(huán)繞其周圍的單層梭形顆粒細(xì)胞組成；生長卵泡直徑約30～700 μm，由卵子及環(huán)繞其周圍的單層至復(fù)層柱狀顆粒細(xì)胞組成。包括初級卵泡、次級卵泡；竇前卵泡、早期竇卵泡。為了避免重復(fù)計數(shù)和將閉鎖的卵泡排除在外，只有在光鏡下看到卵泡中有卵子存在時才計數(shù)在內(nèi)。

1.6 大鼠血清的提取與保存 血液冰上靜置30 min后，3 000 r/min，4℃，離心10 min，取上層血清，-20℃保存?zhèn)溆谩?/p>

2 結(jié)果

2.1 一般情況 低、中、高劑量組的大鼠在給予5-Fu后，活動較少，體毛暗淡無光澤甚至脫毛，隨著累積劑量的增加，脫毛現(xiàn)象越來越嚴(yán)重。停藥后新毛長出，恢復(fù)正常。給藥第7天，低劑量組20%(1/5)出現(xiàn)腹瀉，中劑量組60%(3/5)出現(xiàn)腹瀉，高劑量組100%(5/5)出現(xiàn)腹瀉。除生理鹽水組外其余各組大鼠均出現(xiàn)小便增多情況，且飲食量也明顯減少，低、中、高3組平均飲食量分別為15 g/只、12 g/只、9 g/只。在觀察期間，低、中劑量組大鼠均存活，高劑量組20%的大鼠死亡(1/5)。

2.2 實(shí)驗(yàn)前后大鼠體質(zhì)量比較 低、中、高劑量組的大鼠在給予5-Fu后第3天體質(zhì)量開始下降，隨劑量增加下降趨勢更明顯。結(jié)束給藥后第1天，實(shí)驗(yàn)組大鼠體質(zhì)量均降至最低點(diǎn)，以后體質(zhì)量雖有所增長，但觀察至2周時仍未徹底恢復(fù)(P<0.05)，見圖1。

圖1 各組大鼠的體質(zhì)量變化趨勢圖

2.3 大鼠血清激素水平檢測 實(shí)驗(yàn)前，低、中、高劑量組大鼠的血清FSH、E2、AMH與對照組相比均無明顯差異(P>0.05)，見表1。停藥第1天，低、中、高劑量組血清各項(xiàng)性激素均出現(xiàn)不同程度改變，F(xiàn)SH升高明顯(P<0.05)， AMH降低明顯(P<0.05)，而E2雖然有所降低但并不明顯(P>0.05)，見表2。停藥第15天，低、中、高劑量組血清各項(xiàng)性激素均明顯改變(P<0.05)，見表3。實(shí)驗(yàn)各組血清FSH前后比較，生理鹽水組和低劑量組沒有明顯變化，停藥第1天和第15天，中、高劑量組均變化明顯(P<0.05)，而停藥第1天和第15天相比沒有明顯差別(P>0.05)，見表4。實(shí)驗(yàn)各組血清E2前后比較，生理鹽水組沒有明顯變化，停藥第1天低、中、高劑量組均變化明顯(P<0.05)；而第15天，低劑量組E2水平有所恢復(fù)，中、高劑量組卻沒有恢復(fù)，且停藥第1天和第15天相比沒有明顯差別(P>0.05)，見表5。實(shí)驗(yàn)各組血清AMH前后比較，除生理鹽水組沒有明顯變化，停藥第1天和第15天，低、中、高劑量組均變化明顯(P<0.05) ，而第1天和第15天相比沒有明顯差別(P>0.05)，見表6。

2.4 卵巢濕重分析 實(shí)驗(yàn)各組大鼠卵巢濕重比較：停藥第1天，低、中、高劑量組卵巢濕重均有所下降(P<0.05)，但不是非常明顯；停藥第15天，低、中、高劑量組卵巢濕重均下降明顯(P<0.05)。組間前后比較，只有高劑量組差異明顯(P<0.05)，見表7。

表1 實(shí)驗(yàn)前大鼠的血清激素水平檢測±s)

注：FSH：F=0.127，P=0.943；E2：F=0.465，P=0.710；AMH：F=0.916，P=0.511。

表2 停藥第1天大鼠的血清性激素水平±s)

注：FSH：F=8.773，P=0.027；E2：F=0.864，P=0.632；AMH：F=15.340，P=0.000。

表3 停藥第15天大鼠的血清性激素水平±s)

注：FSH：F=7.680，P=0.010；E2：F=12.179，P=0.002；AMH：F=13.871，P=0.001。

表4 大鼠血清FSH水平的前后比較 mIU/mL

注：①停藥第1天與實(shí)驗(yàn)前相比，P值分別為0.275，0.006，0.001；②停藥第15天和實(shí)驗(yàn)前相比，P值分別為0.426，0.027，0.002；③停藥第1天與第15天相比， P值分別為0.312，0.505，0.943。

表5 大鼠血清E2水平的前后比較 pg/mL

注：①停藥第1天與實(shí)驗(yàn)前相比，P值分別為0.023，0.000，0.000；②停藥第15天和實(shí)驗(yàn)前相比，P值分別為0.229，0.000，0.000；③停藥第1天與第15天相比，P值分別為0.322，0.446，0.109。

ng/mL

注：①停藥第1天與實(shí)驗(yàn)前相比，P值分別為0.002，0.001，0.000；②停藥第15天和實(shí)驗(yàn)前相比，P值分別為0.007，0.010，0.001；③停藥第1天與第15天相比，P值分別為0.834，0.418，0.558。

表7 大鼠的卵巢濕重比較 g

注：停藥第1天：F=8.108，P=0.036；停藥第15天：F=32.756，P=0.000。

2.5 卵巢卵泡計數(shù)情況 實(shí)驗(yàn)各組大鼠生長卵泡計數(shù)：停藥第1天，低、中、高劑量組生長卵泡均明顯下降(P<0.05)；停藥第15天，低、中、高劑量組生長卵泡雖有所恢復(fù)，但明顯低于生理鹽水組細(xì)胞(P<0.05)。組間停藥第1天和第15天相比較，沒有明顯差異(P>0.05)，見表8。原始卵泡計數(shù)：停藥第1天，低、中、高劑量組生長卵泡均明顯下降(P<0.05)；停藥第15天，低、中、高劑量組生長卵泡雖有所恢復(fù)，但明顯低于生理鹽水組細(xì)(P<0.05)。組間停藥第1天和第15天相比較，沒有明顯差異(P>0.05)，見表9。

表8 大鼠的生長卵泡統(tǒng)計情況±s)

注：停藥第1天：F=44.697，P=0.000；停藥第15天：F=32.659，P=0.000。

表9 大鼠的原始卵泡統(tǒng)計情況±s)

注：停藥第1天：F=10. 675，P=0.022；停藥第15天：F=39.49，P=0.000。

3 討論

卵巢早衰是指月經(jīng)初潮正?；蚯啻浩谘舆t，第二性征發(fā)育正常的婦女在40歲前因某種原因引起的提前絕經(jīng)。其主要表現(xiàn)在繼發(fā)性閉經(jīng)、高促性腺激素和低雌激素狀態(tài)[5]。郭奕倩[6]等學(xué)者研究指出，烷化劑(包括環(huán)磷酰胺、氮芥等)對卵巢功能的損害作用最大，順鉑、阿霉素的毒性作用居中，而氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、放線菌素D等化療藥物對卵巢的毒性作用可能最小。CTX和CDDP的研究中觀察到小鼠激素水平下降、卵巢間質(zhì)纖維化、閉鎖卵泡增加等[7-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，注射5-Fu后，大鼠出現(xiàn)精神萎靡、食欲下降、飲水量增加；皮毛光澤度下降，甚至出現(xiàn)脫發(fā)現(xiàn)象，中高劑量組尤甚；動情周期紊亂，正常4～5 d的動情周期可延長至8～10 d，甚至一直處于動情間期。給藥14 d后，取卵巢組織，可見卵巢充血、水腫甚至壞死，停藥14 d后，大鼠卵巢體積縮小甚至出現(xiàn)萎縮，失去正常形態(tài)。組織HE染色后觀察到的卵巢組織結(jié)構(gòu)紊亂，間質(zhì)纖維化，出現(xiàn)空泡樣改變，生長卵泡數(shù)目明顯減少，成熟卵泡少見，卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞層減少，可見大量閉鎖卵泡，濾泡內(nèi)可見淋巴細(xì)胞浸潤。

基礎(chǔ)FSH值升高可能會造成卵泡發(fā)育不良，故血清FSH作為監(jiān)測女性化療患者是否發(fā)生卵巢早衰的常用指標(biāo)，并用來評估卵巢組織的損傷程度?；熀箝]經(jīng)時間持續(xù)達(dá)12個月以上，血清基礎(chǔ)FSH值≥30 IU/L可作為診斷卵巢早衰的依據(jù)。徐琳[10]等人研究發(fā)現(xiàn)，順鉑高劑量組較低劑量組和對照組而言，月經(jīng)周期第3天的血清FSH水平均升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。但這種變化只是在化療藥物累積劑量達(dá)半數(shù)致死量時方表現(xiàn)出來，這說明血清FSH水平在評估卵巢功能早期衰退時并不可靠，它需要卵巢損害達(dá)一定程度時才可能發(fā)生明顯變化。

AMH屬轉(zhuǎn)化生長因子-β( Transforming Growth Factor,TGF-β) 超家族。主要由次級卵泡、竇前卵泡和小竇狀卵泡(直徑<4 mm)分泌，初級卵泡弱表達(dá)，始基卵泡和大竇狀卵泡中不表達(dá)[11-14]。它的生殖功能比較復(fù)雜，只有性腺組織能夠表達(dá)[15]，而且表達(dá)有一定的時間和空間特異性。

研究顯示：AMH可作為評價人類卵巢儲備的有效指標(biāo)之一[16-17]。血清AMH水平已經(jīng)在不孕癥的診治中用于評價卵巢儲備、卵巢反應(yīng)性和卵巢的年齡等[18]。而且人類血清AMH水平跟年齡具有相關(guān)性[19]。給予低劑量順鉑的大鼠，當(dāng)血清AMH水平已明顯下降時，血清FSH水平幾乎無變化；當(dāng)順鉑劑量達(dá)到其半數(shù)致死量時，血清FSH 水平才出現(xiàn)升高。AMH早于FSH的改變，說明作為監(jiān)測化療損傷性卵巢早衰發(fā)生的最早期血清學(xué)指標(biāo)是AMH，而不是FSH。AMH是隨著女性年齡增長最早發(fā)生變化的激素，對與年齡相關(guān)的生育能力下降有更好的評估價值。研究正常排卵的女性發(fā)現(xiàn)，經(jīng)期第3天較FSH、INHB、E2等反應(yīng)竇卵泡數(shù)量而言，AMH變化更早更準(zhǔn)確[20]。還有研究指出[21-22]：IVF患者體內(nèi)，當(dāng)FSH低于10 IU/L時，AMH評估卵巢低反應(yīng)較FSH更靈敏，甚至可以比年齡更準(zhǔn)確地預(yù)測更年期時間。

E2來源于顆粒細(xì)胞，是反映卵巢功能的直接指標(biāo)。當(dāng)卵巢功能發(fā)生變化時，AMH水平最先發(fā)生改變，其次是E2水平發(fā)生變化，最后才是FSH水平的改變[23]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，在低劑量組大鼠體內(nèi)，AMH較FSH和E2而言最先發(fā)生變化。在本次建立模型的過程中，作者發(fā)現(xiàn)給予5-Fu后SD大鼠體內(nèi)的AMH、E2和FSH都有所改變。停藥時，低中高3組大鼠體內(nèi)E2、AMH水平均降至最低，而FSH升高明顯；停藥2周較剛停藥而言，雖各組E2和AMH較升高，F(xiàn)SH有所降低，除低劑量組接近正常水平外，中高劑量組并不能恢復(fù)到原來水平；卵泡計數(shù)情況也證實(shí)了這些激素水平的改變。這說明化療藥物對卵巢的損害是不可逆轉(zhuǎn)的。

綜上所述，中劑量組的給藥方案為較理想的建模方案，該模型能夠模擬卵巢早衰的病理生理及發(fā)病過程，且費(fèi)用低廉、成模時間短、成功率高、模型較穩(wěn)定，可作為探討卵巢早衰發(fā)病機(jī)制的動物模型。由于樣本量較少，可能還需擴(kuò)大樣本量實(shí)驗(yàn)獲得更可靠的結(jié)果。

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Establishment of Rat Model of Fluorouracil-induced Premature Ovarian Damage

WANG Ying, ZHANG Peng-fei,WANG Jian-gang,et al

(First Affiliated Hospital, Henan University of Science & Technology, Luoyang 471003, China)

ObjectiveTo investigate the applicable method and optimal time in establishment of the animal model for fluorouracil-induced ovarian damage.Methods8-9week-old SD female rats were divided into four groups:normal saline control, low-dose 5-Fu, middle-dose 5-Fu, high-dose 5-FU. The rats in four groups were received daily intraperitoneal injection of normal saline and 5-Fu,1 mL/kg,5 mg/kg,10 mg/kg,20 mg/kg,respectively for two weeks. We detected vaginal smears,wet ovaries wet weighted, and the levels of estradiol (E2), follicle-stimulating hormone (FSH) and anti-Müllerian hormone (AMH) in blood to value the effect of 5-Fu.ResultsThe estrus cycle of rats was remarkably disordered in the BCD groups. It suggested that, compared to A, the level of AMH was significantly decreased((P<0.05)in groups BCD，the level of E2 was also decreased (P<0.05) in groups CD. While the concentration of FSH was heavily increased after 5-FU administration(P<0.05).The wet weight and follicle numbers were also decreased(P<0.05).Conclusion5-Fu can damage the ovarian and changes the levels of AMH,E2,and FSH. AMH may be more sensitive than E2 and FSH in response to ovarian damage.

5-Fu；premature ovarian failure；rats；anti-mullerian hormone

2015-01-29

1.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南洛陽 471003 2.河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，河南洛陽 471003

王盈(1987-)，女，蒙古族，河南南陽人，從事婦科腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。

田曉予，女，博士，教授，E-mail：tiaoxiaoy1210@163.com

R711.75

A

1672-688X(2015)01-0014-05