倪珊梅，胡金輝，顧慶美，劉 凱，周琢強

(華南農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院，廣東 廣州 510642)

2，5-二溴-4-硝基咪唑(2)是一種重要的藥物中間體，但近年來關(guān)于其合成的研究報道較少。2012年，Kim Pil Ho等［1］以 4-硝基咪唑為原料，碳酸氫鈉為催化劑，溴素為溴代試劑，水為溶劑，于40℃反應(yīng)12 h合成了2，收率67%;2013年，Pedada Srinivasa Rao等［2］改良了上述工藝，在固定其他反應(yīng)工藝不變的條件下，于0℃反應(yīng)5 h后升溫至65℃繼續(xù)反應(yīng)6 h，收率提高至88%。

本課題組多次重復(fù)文獻(xiàn)［2］方法后發(fā)現(xiàn)，效果不佳，其原因可能是溴素溶于水發(fā)生歧化反應(yīng)生成的氫溴酸和次溴酸與碳酸氫鈉中和，致使溴素失效。此外，反應(yīng)時間太長(均＞10 h)，反應(yīng)試劑危害環(huán)境等弊端也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

為此，本文設(shè)計了以咪唑為原料，經(jīng)硝化和溴化反應(yīng)合成2(Scheme 1)的合成路線，總收率80.3%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR確認(rèn)。該合成路線工藝簡單，易于操作，有一定的市場應(yīng)用價值。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4型熔點儀(溫度未校正);Bruker-AVANCE III 600 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet AVA7AR360-FT型紅外光譜儀(KBr壓片)。

咪唑使用前經(jīng)純化處理(加入無水乙醇，回流，趁熱抽濾，濾液冰凍2 h;抽濾，濾餅于40℃用P2O5干燥2 h);醋酸使用前經(jīng)無水處理(加入乙酸酐和三氧化鉻，回流 3 h，常壓蒸餾，收集117℃ ～118℃餾分);N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)使用前經(jīng)純化處理(加入熱水，加熱使其完全溶解;冰凍，抽濾，濾餅于50℃用P2O5干燥4 h);其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4-硝基咪唑(1)的合成

在干燥的單口燒瓶中加入咪唑1.70 g(25 mmol)，緩慢加入冰凍濃硫酸，加畢，攪拌使其溶解;冰浴冷卻，緩慢滴加90%濃硝酸2.63 g(37.5 mmol)，滴畢，于50℃反應(yīng)8 h。倒入50 mL冰水中，待氣泡消失，抽濾，濾餅依次用冰水(2×15 mL)和乙醇(2×15 mL)洗滌，于50℃用P2O5干燥2 h得淡黃色固體 1 2.58 g，收率 91.3%，m.p.308 ℃ ～ 310 ℃ (309 ℃ ～ 310 ℃［3］);1H NMR δ:13.23(s，1H)，8.31(d，J=1.3 Hz，1H)，7.84(d，J=1.2 Hz，1H);IR ν:3 439，3 141，2 822，1 556，1 510，1 497，1 434，1 382，1 253，991，867 cm－1。

(2)2的合成

在干燥的三口燒瓶中依次加入1 1.13 g(10 mmol)，醋酸40 mL，鐵粉60 mg(1 mmol)和溴素240 mg(1.5 mmol)，攪拌下于室溫分批加入NBS 3.74 g(21 mmol)，加畢，回流(118 ℃)反應(yīng) 4 h。冷卻至室溫，常壓蒸除大部分醋酸，殘留液倒入100 mL冰水中，攪拌10 min。抽濾，濾餅用冰水(3×50 mL)洗滌，加入乙酸乙酯100 mL溶解，有機層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(2×30 mL)和飽和食鹽水(3×30 mL)洗滌(維持有機層pH 7左右)，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑A:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=8∶1］純化得類白色固體 2 2.38 g，收率 88.0%，f.p.193℃，b.p.396 ℃ ～397 ℃(396 ℃［4］);1H NMR δ:14.12(s，1H，NH);IR ν:3 448，2 921，1 655，1 533，1 395，1 296，1 178，981，656 cm－1。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1)1的合成

用混酸硝化咪唑，不同加料方式得到的產(chǎn)物不同［5］。采用反加法加料，即在混酸中加入咪唑，體系中硝鎓離子濃度始終大于咪唑濃度，生成的1或5-硝基咪唑可被進(jìn)一步硝化，咪唑2-位、4-位或5-位氫均有可能被硝基取代，導(dǎo)致副產(chǎn)物增多，反應(yīng)不可控制。為避免生成多取代產(chǎn)物，實驗中選用正加法加料，即先用濃硫酸溶解咪唑，再緩慢滴加發(fā)煙硝酸。

溶解咪唑所用濃硫酸需先冷凍，搖蕩下緩慢加入。由于濃硫酸溶解咪唑過程中會產(chǎn)生大量熱，并釋放大量白煙，若加入濃硫酸速度過快，會發(fā)生爆沸甚至爆炸。因此，濃硫酸的加入速度必須很慢，直至咪唑全部溶解。

滴加發(fā)煙硝酸時，由于反應(yīng)劇烈放熱，為防止體系爆沸，實驗中采用了冰浴冷卻，緩慢滴加發(fā)煙硝酸的方式，滴畢，于50℃反應(yīng)8 h。反應(yīng)溫度太低，即便攪拌20 h，反應(yīng)仍不完全;溫度過高，容易生成多硝基取代物，副產(chǎn)物增多，50℃為咪唑4-位引入硝基的最佳溫度。

(2)2的合成

2的合成是本路線的關(guān)鍵。為提高2收率，考察了溴代試劑、催化劑、溶劑和反應(yīng)溫度對2收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 反應(yīng)條件對2收率的影響*Table 1 The effects of reaction conditions on the yield of 2

由表1可見，低溫下使用二氯甲烷作溶劑，2收率較低。其可能原因是，1受其硝基取代基的強致鈍效應(yīng)影響，反應(yīng)活性降低，無法有效引發(fā)反應(yīng)。以NBS作溴代試劑，2收率較高，其原因可能是，NBS在醋酸作用下比溴素更易極化，生成溴正離子，對咪唑環(huán)4-位的親電進(jìn)攻更為有效。醋酸為溶劑時，溴素和NBS對2收率影響差異更為明顯，其原因可能在于NBS異裂在達(dá)到引發(fā)溫度后便自發(fā)進(jìn)行，而溴素在回流時易揮發(fā)，導(dǎo)致2收率不高。溴化鐵比醋酸能夠更有效地催化反應(yīng)。此外，還開展了以氯化鋁或氯化鋅為催化劑的對照實驗，催化效果均不及溴化鐵，其可能原因是，氯化鋁和氯化鋅吸水嚴(yán)重，導(dǎo)致催化失效，而氯化鋁、氯化鋅無水純化均需在HCl氛圍下升華，實驗室條件難以達(dá)到。

［1］Kim P H，Kim S H，Lee I Y，et al.Nitroimidazole compound for treating tuberculosis and method for the preparation thereof［P］.KR 2 012 060 663，2012.

［2］Pedada S R，Satam V S，Tambade P J，et al.An improved kilogram-scale synthesis of 2-bromo-4-nitro-1H-imidazole:A key building block of nitroimidazole drugs［J］.Organic Process Research ＆ Development，2013，17(9):1149－1155.

［3］Suwinski，J，Salwinska E，Watras J，et al.Nitromidazoles.PartⅤ.Chloronitroimidazoles from dinitroimidazoles:A reinvesthgation［J］.Polish Journal of Chemistry，1982，56:1261 －1272.

［4］Balaban I E，Pyman F L.Bromo derivatives of glyoxaline［J］.Journal of Chemistry Society，Transaction，1922，121:947 －958.

［5］劉慧君，楊林，曹端林.4-硝基咪唑的合成工藝及其熱安定性［J］.中北大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)，2006，27(4):331－334.