鄭玉國，魏全鮮，陸 寅，徐開宇，周 青，孫長梅，周 莉，張國義

(興義民族師范學(xué)院綠色化學(xué)合成技術(shù)研究所民族藥用生物資源研究與開發(fā)實(shí)驗(yàn)室，貴州興義 562400)

1，2，4-三唑類化合物具有廣泛的生物活性，如殺菌、殺蟲、除草、抗病毒等［1－7］。目前已開發(fā)出了抑菌劑三唑酮、烯唑醇、亞胺唑等，除草劑氨唑草酮，唑啶草酮等，以及殺蟲劑三唑磷、唑蚜威等數(shù)十個(gè)高效低毒的1，2，4-三唑農(nóng)藥。Schiff堿化合物具有抗菌、抗癌、殺蟲、抗病毒及除草等生物活性［8－10］。以吡唑環(huán)為母體結(jié)構(gòu)修飾在藥物研發(fā)中具有廣泛的應(yīng)用［11－15］，目前已有殺菌劑呋吡菌胺和吡噻菌胺、殺蟲劑敵蠅威、銳勁特和吡蟲酰胺等藥物商品化。

本文根據(jù)活性基團(tuán)拼接原理，將吡唑基團(tuán)和1，2，4-三唑基團(tuán)引入到Schiff堿類化合物中，設(shè)計(jì)并合成7個(gè)新型的4-取代苯次甲亞胺-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-4H-1，2，4-三唑-3-硫酮衍生物(3a～3g，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR 和元素分析表征。并對(duì)合成4-(苯次甲亞胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-2H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3a)的反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。在最佳反應(yīng)條件［以乙醇為溶劑，乙酸為催化劑，1 10 mmol，n［苯甲醛(2a)］∶n(1)=1.2，于 75 ℃ 反應(yīng) 3 h］下，產(chǎn)率74%。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-5型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);JEOL-ECX 400 NMR型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));IR Prestige-21型紅外光譜儀(KBr壓片);Elementar Vario-III型元素分析儀。

4-氨基-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-1，2，4-三唑-3-硫酮(1)按文獻(xiàn)［16］方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3g的合成(以3a為例)

在反應(yīng)瓶中加入1 3.07 g(10 mmol)和苯甲醛(2a)1.27 g(12 mmol)和無水乙醇30 mL，攪拌下滴加5滴冰醋酸，于75℃反應(yīng)3 h(TLC檢測(cè))。冷卻至室溫，過濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶得3a。

用類似的方法合成3b～3g。

3a:白色晶體，產(chǎn)率72%，m.p.215℃ ～217℃;1H NMR δ:14.39(s，1H，NH)，9.99(s，1H，NCH)，7.50 ～7.86(m，10H，ArH)，2.30(s，3H，CH3);IR ν:3 108，2 950，1 614，1 601，1 590，1 560，1 470，1 442，1 279，822，646 cm－1;Anal.calcd for C19H15N6SCl:C 57.79，H 3.83，N 21.28;found C 57.83，H 3.97，N 21.42。

4-(4-甲基苯次甲亞胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-2H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3b):黃色晶體，產(chǎn)率70%，m.p.202 ℃ ～204 ℃;1H NMR δ:14.35(s，1H，NH)，9.88(s，1H，NCH)，7.35 ～7.76(m，9H，ArH)，2.38(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3);IR ν:3 125，2 938，1 701，1 612，1 591，1 487，1 443，1 341，829，667 cm－1;Anal.calcd for C20H17N6SCl:C 58.75，H 4.19，N 20.55;found C 58.62，H 4.26，N 20.57。

4-(2-羥基苯次甲亞胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-2H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3c):白色絮狀固體，產(chǎn)率67%，m.p.197 ℃ ～199 ℃;1H NMR δ:14.32(s，1H，NH)，10.42(s，1H，NCH)，10.18(s，1H，OH)，6.91 ～7.78(m，9H，ArH)，2.29(s，3H，CH3);IR ν:3 145，2 933，1 691，1 612，1 572，1 526，1 485，1 448，1 334，826，669 cm－1;Anal.calcd for C19H15N6OSCl:C 55.54，H 3.68，N 20.45;found C 55.43，H 3.58，N 20.55。

4-(2，4-二氯苯次甲亞胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-2H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3d):白色絮狀固體，產(chǎn)率71%，m.p.230 ℃ ～232 ℃;1H NMR δ:14.33(s，1H，NH)，10.83(s，1H，NCH)，7.54 ～8.01(m，8H，ArH)，2.30(s，3H，CH3);IR ν:3 226，2 986，1 714，1 658，1 602，1 513，1 448，1 346，827，682 cm－1;Anal.calcd for C19H13N6SCl3:C 49.21，H 2.83，N 18.12;found C 49.01，H 2.72，N 18.32。

4-(2-甲氧基苯次甲亞胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-2H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3e):白色片狀固體，產(chǎn)率 71%，m.p.210℃ ～212℃;1H NMR δ:14.33(s，1H，NH)，10.32(s，1H，NCH)，7.06～7.88(m，9H，ArH)，3.89(s，3H，OCH3)，2.29(s，3H，CH3);IR ν:3 174，2 979，1 724，1 626，1 586，1 523，1 496，1 428，1 316，829，663 cm－1;Anal.calcd for C20H17N6OSCl:C 56.53，H 4.03，N 19.78;found C 56.42，H 3.92，N 19.84。

4-(2-氯苯次甲亞胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-2H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3f):黃色片狀固體，產(chǎn)率74%，m.p.185 ℃ ～187 ℃;1H NMR δ:14.45(s，1H，NH)，10.78(s，1H，NCH)，7.49 ～8.02(m，9H，ArH)，2.29(s，3H，CH3);IR ν:3 274，2 992，1 716，1 612，1 542，1 482，1 328，827，661 cm－1;Anal.calcd for C19H14N6SCl2:C 53.15，H 3.29，N 19.57;found C 52.98，H 3.12，N 19.62。

4-(4-甲氧基苯次甲亞胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-2H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3g):黃色晶體，收率66%，m.p.268 ℃ ～270 ℃;1H NMR δ:14.33(s，1H，NH)，9.75(s，1H，NCH)，7.05 ～7.82(m，9H，ArH)，3.84(s，3H，OCH3)，2.28(s，3H，CH3);IR ν:3 122，3 002，1 691，1 627，1 593，1 521，1 456，1 448，1 367 cm－1;Anal.calcd for C20H17N6OSCl:C 56.53，H 4.03，N 19.78;found C 56.42，H 3.94，N 19.82。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

在3的合成中，冰乙酸的加入提高了1的溶解性，同時(shí)提供了適宜的酸度，使羰基碳電正性更強(qiáng)，更易發(fā)生親核加成反應(yīng)。2的用量應(yīng)過量，才能使溶解性差的1反應(yīng)完全，便于后處理操作。

2.2 表征

以3a的1H NMR為例:1轉(zhuǎn)變?yōu)?a后，NH2質(zhì)子消失，在低場(chǎng)出現(xiàn)亞胺質(zhì)子峰(δ 10.05)，說明發(fā)生了反應(yīng)。苯環(huán)上質(zhì)子峰出現(xiàn)在δ 7.52～7.84;δ 14.40處的單峰歸屬NH，δ 2.29為CH3質(zhì)子峰。

3a的IR分析表明，N－H伸縮振動(dòng)吸收峰位于3 108 cm－1，苯環(huán)上C=C－H伸縮振動(dòng)位于2 950 cm－1，由于三唑環(huán)的吸電子的誘導(dǎo)效應(yīng)，吸收峰移向低波數(shù);C=N伸縮振動(dòng)吸收在1 614 cm－1，苯環(huán)C=C骨架伸縮振動(dòng)吸收分別位于1 601 cm－1，1 560 cm－1和 1 470 cm－1;在 1 279 cm－1附近吸收峰為C=S伸縮振動(dòng)峰，822 cm－1吸收峰為苯環(huán)C－H的面外變形振動(dòng)吸收峰。

3b～3g的1H NMR和IR譜也出現(xiàn)類似規(guī)律。

2.3 反應(yīng)條件優(yōu)化

以合成3a為例，考察溶劑、催化劑、投料比、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度等對(duì)產(chǎn)率的影響，以尋找最佳的反應(yīng)條件。

(1)溶劑

1 3.07 g(10 mmol)，r=n(2a)∶n(1)=1 ∶1，于25℃反應(yīng)5 h，其余反應(yīng)條件同1.2，考察溶劑對(duì)3a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。從表1可以看出，以乙醇為溶劑時(shí)，產(chǎn)率最高(12%)。最佳溶劑為乙醇。

(2)催化劑

以乙醇為溶劑，其余反應(yīng)條件同2.3(1)，考察催化劑對(duì)3a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表2。從表2可見，以乙酸為催化劑時(shí)收率較高(17%);以鹽酸和硫酸為催化劑時(shí)，3a的亞胺鍵會(huì)有斷裂，又生成了1，后處理麻煩，產(chǎn)率較低。最佳的催化劑為乙酸。

表1 溶劑對(duì)3a產(chǎn)率的影響*Table 1 Effect of solvent on yield of 3a

表2 催化劑對(duì)3a產(chǎn)率的影響*Table 2 Effect of catalyst on yield of 3a

(3)溫度

以乙醇為溶劑，乙酸為催化劑，其余反應(yīng)條件同2.3(1)，考察反應(yīng)溫度對(duì)3a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表3。從表3可見，隨著溫度的升高，產(chǎn)率不斷增大;溫度達(dá)回流時(shí)，產(chǎn)率最高(69%)。最佳反應(yīng)溫度為75℃。

(4)r

以乙醇為溶劑，乙酸為催化劑，于75℃反應(yīng)5 h，其余反應(yīng)條件同2.3(1)，考察r對(duì)3a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表4。由表4可見，隨著r的增加，收率逐漸提高;當(dāng)r=1.0時(shí)，從TLC看有部分1未反應(yīng)，需經(jīng)柱層析純化;當(dāng)r=1.2時(shí)，1全部反應(yīng)，且未反應(yīng)的2a在重結(jié)晶過程中溶于母液中，后處理簡單。最佳的r=1.2。

(5)時(shí)間

以乙醇為溶劑，乙酸為催化劑，于75℃反應(yīng)5 h，r=1.2，其余反應(yīng)條件同2.3(1)，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)3a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表5。由表5可見，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，產(chǎn)率逐漸提高;反應(yīng)3 h時(shí)，從TLC看1已經(jīng)全部消失，收率達(dá)74%;再延長時(shí)間，產(chǎn)率提高的幅度不大。最佳反應(yīng)時(shí)間為3 h。

表3 反應(yīng)溫度對(duì)3a產(chǎn)率的影響*Table 3 Effect of reaction temperature on yield of 3a

表4 r對(duì)3a產(chǎn)率的影響*Table 4 Effect of r on yield of 3a

表5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)3a產(chǎn)率的影響*Table 5 Effect of reaction time on yield of 3a

綜上所述，合成3a的最佳反應(yīng)條件為:以乙醇為溶劑，乙酸為催化劑，1 10 mmol，r=n(2a)∶n(1)=1.2，于75 ℃反應(yīng)3 h，產(chǎn)率74%。

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