北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科2區(qū) 趙進(jìn)喜 王世東 申子龍
趙進(jìn)喜 博士、主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。現(xiàn)為國家中醫(yī)藥管理局內(nèi)分泌重點學(xué)科帶頭人,北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院大內(nèi)科副主任,北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教研室主任。兼任現(xiàn)任世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會糖尿病專業(yè)委員會副會長兼秘書長、內(nèi)分泌專業(yè)委員會副會長、中華中醫(yī)藥學(xué)會糖尿病分會副主委。擅長于治療糖尿病及其并發(fā)癥、腎病、內(nèi)分泌代謝病等疑難雜癥。發(fā)表論文90余篇,著有《內(nèi)分泌代謝病中西醫(yī)診治》等學(xué)術(shù)著作與科普著作2 2 部。曾主持國家“十五”科技攻關(guān)與“十一五”科技支撐重大項目糖尿病腎病課題??蒲谐晒@國家科技進(jìn)步二等獎1項、中華中醫(yī)藥學(xué)會科技一等獎1項、二等獎4項。
近年來,糖尿病患病人數(shù)逐年增長,由此引起的心、腦、腎、眼底、足等血管神經(jīng)并發(fā)癥成為患者致死、致殘、致盲的重要原因,給我國社會和經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來了沉重負(fù)擔(dān)[1]。如何發(fā)揮中醫(yī)藥作用,減少糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病與致死、致殘、致盲率,提高患者生存質(zhì)量,已成為醫(yī)學(xué)界日益關(guān)注與重視的熱點問題。而單味中藥及有效組分、中藥復(fù)方等治療2型糖尿病取得了一系列臨床和實驗證據(jù)。謹(jǐn)總結(jié)報告如下。
中國是認(rèn)識糖尿病最早的國家之一,古稱“消渴病”,早在《內(nèi)經(jīng)》就有系統(tǒng)論述,提出了脾癉、消渴、消癉等相關(guān)病名?!端貑枴て娌≌撈分赋觯骸坝胁】诟收撸∶麨楹??何以得之?岐伯曰:此五氣之溢也,名為脾癉,此肥美之所發(fā)也。此人必數(shù)食甘美而多,肥也。肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿,故其氣上溢。轉(zhuǎn)為消渴?!敝赋鲞^食肥甘厚膩可成脾癉,脾癉進(jìn)一步發(fā)展,可轉(zhuǎn)為消渴。東漢·張仲景《金匱要略》更認(rèn)為消渴病發(fā)生與脾胃肝腎相關(guān)。晉·陳延之《小品方》提出消渴病“小便至甜”,即典型糖尿病臨床表現(xiàn)。消渴病發(fā)病多在體質(zhì)易感因素基礎(chǔ)上,再加過食肥甘厚膩,勞逸失度,情志失調(diào),藥石所傷,外感六淫所致[2]。而對糖尿病的病機(jī),醫(yī)家有陰虛燥熱、氣陰兩虛、瘀血阻滯、脾虛、肝郁、腎虛、痰濕、毒邪致病等說[3]。高思華教授[4]提出糖尿病肝脾腎同病觀點。仝小林教授[5]認(rèn)為糖尿病病程隨郁熱虛損不斷加重。我們基于《內(nèi)經(jīng)》“壯火食氣”理論結(jié)合臨床實踐,提出糖尿病基本病機(jī)為熱傷氣陰,臨床重視清熱解毒、益氣養(yǎng)陰治法。臨床證候?qū)W調(diào)查發(fā)現(xiàn)內(nèi)熱證與糖脂代謝及胰島功能水平密切相關(guān),實驗研究證實“熱傷氣陰”的實質(zhì),即是以糖脂代謝紊亂為病理基礎(chǔ)的內(nèi)生火熱之邪,耗傷機(jī)體正氣,導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能損傷,進(jìn)而調(diào)亡[6,7]。呂仁和教授[8]基于《內(nèi)經(jīng)》認(rèn)識,提出糖尿病實際上包括脾癉、消渴、消癉3個階段,即糖尿病前期、臨床期與并發(fā)癥期,所以主張分期辨證治療,并在上世紀(jì)80年代就提出糖尿病綜合防治的“二五八”方案,把延緩并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展與提高生存質(zhì)量,即長壽與健康作為兩個目標(biāo),重視血糖、血脂、血壓、體重、癥狀等指標(biāo)以綜合評價療效,強(qiáng)調(diào)發(fā)揮中西醫(yī)綜合治療和個體化治療的優(yōu)勢,在實際應(yīng)用中取得良好療效,并受到患者歡迎。而回顧既往中醫(yī)藥文獻(xiàn),重視個案和經(jīng)驗總結(jié),雖然也有一些隨機(jī)對照研究,但多缺少嚴(yán)格的科研設(shè)計或質(zhì)控缺位,因而科學(xué)性較差。近期,隨著中醫(yī)和中西醫(yī)科研工作的深化,許多中醫(yī)學(xué)者和中西醫(yī)結(jié)合學(xué)者重視循證醫(yī)學(xué)精神,運用單味藥和中藥復(fù)方治療糖尿病及其并發(fā)癥,取得很多新成果。
單味中藥及其有效組分治療糖尿病研究報告較多,如中藥黃連的有效組分小檗堿(又稱黃連素)。于秀辰等[9]研究發(fā)現(xiàn),黃連素作為輔助藥物治療糖尿病,臨床療效較好,并且對于伴有胃腸神經(jīng)病變出現(xiàn)便秘等癥狀者,應(yīng)用黃連素可以使之大便恢復(fù)正常,而大便稀薄、次數(shù)增多者,亦可使之恢復(fù)正常。Gu等[10]研究發(fā)現(xiàn),黃連素可能通過下調(diào)高水平的游離脂肪酸來發(fā)揮其治療糖尿病的作用。Zhao等[11]研究發(fā)現(xiàn),黃連素可通過調(diào)節(jié)肝基因的表達(dá)從而達(dá)到持久降糖作用。李路丹等[12]研究發(fā)現(xiàn),鬼箭羽在降低2型糖尿病大鼠血糖的同時,對大鼠的全血黏度等血液流變學(xué)指標(biāo)也均有改善。李娟娥等[13]研究發(fā)現(xiàn),鬼箭羽可改善2型糖尿病大鼠糖脂代謝紊亂,提高胰島素的敏感性。趙保勝等[14]研究發(fā)現(xiàn),桑葉可有效降低KKAy小鼠血糖,并明顯降低TLR2、TLR4 mRNA表達(dá),提示其降糖作用可能與降低TLR2、TLR4 mRNA表達(dá),抑制炎癥發(fā)展有關(guān)。費曜等[15]研究發(fā)現(xiàn),梔子各提取物能在一定程度上降低2型糖尿病大鼠的高血糖和高血脂,其中梔子水提物為其降糖調(diào)脂的有效部位,京尼平苷對降低血清胰島素、提高胰島素敏感指數(shù)和調(diào)節(jié)血脂都有明顯療效,而西紅花苷調(diào)節(jié)血脂的效果較為突出。姚冬冬等[16]研究發(fā)現(xiàn),梔子苷能夠有效改善糖尿病模型小鼠的高血糖癥狀,并增加血漿胰島素水平,其作用可能與促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖,激活胰島素受體下游Akt通路有關(guān)。季峰等[17]研究發(fā)現(xiàn),玉竹多糖對糖尿病小鼠胰島β細(xì)胞的破壞有一定的抑制作用,并能改善血脂紊亂, 尤其可降低甘油三脂水平。馮劼[18]研究發(fā)現(xiàn),人參皂苷Rg1對糖尿病小鼠有降糖作用,并可增強(qiáng)肌肉對葡萄糖的處理能力,使肌糖原合成增加,維持體內(nèi)糖代謝的穩(wěn)態(tài)。此外有文獻(xiàn)報道丹皮多糖、桑葉總黃酮、黃芪總黃酮、羅漢果皂苷、玉竹提取物A等均可改善胰島素敏感性,修復(fù)胰島β細(xì)胞,從而發(fā)揮降糖作用[19]。
中藥復(fù)方為治療糖尿病及其并發(fā)癥臨床常用措施。姜淼[20]將60例2型糖尿病患者隨機(jī)分為2組,治療組、對照組各30例。2組基礎(chǔ)治療(降糖、降壓)相同,治療組加用三黃安消膠囊(由黃芩、黃連、人參等組成),觀察8周。研究發(fā)現(xiàn)治療組血糖明顯下降,胰島素敏感指數(shù)和胰島素抵抗指數(shù)有明顯改善,提示在基礎(chǔ)治療的同時加用三黃安消膠囊治療2型糖尿病患者,可顯著改善胰島素抵抗,并可調(diào)節(jié)血糖、血胰島素水平。王世東[21]以鹽酸吡格列酮作為陽性對照藥,觀察清熱、益氣中藥(黃連、人參)配伍對實驗性2型糖尿病大鼠糖代謝、脂代謝、胰島素敏感性、胰腺病理形態(tài)學(xué)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factorα,TNF-α)水平等的影響。研究發(fā)現(xiàn)清熱、益氣中藥配伍通過多層次、多靶點改善2型糖尿病胰島素抵抗,保護(hù)胰島β細(xì)胞功能,從而起到降糖作用。錢瑾等[22]通過多中心、隨機(jī)、對照試驗,共入組300例2型糖尿病及糖尿病前期患者,治療組200人,口服中藥金糖寧膠囊(由蠶沙、甘草組成);對照組100人,口服阿卡波糖,觀察8周。研究發(fā)現(xiàn),治療組空腹血糖、早餐后2h血糖和糖化血紅蛋白均有明顯改善,尤其是對餐后血糖的改善十分突出,和阿卡波糖療效相當(dāng),治療組降低甘油三酯的作用優(yōu)于阿卡波糖。實驗研究發(fā)現(xiàn)金糖寧對大鼠小腸黏膜α-葡萄糖苷酶有顯著的抑制作用,提示其降糖機(jī)制可能與阿卡波糖相似,即抑制α-葡萄糖苷酶的活性,從而減少小腸對葡萄糖的吸收以降低血糖。姜敏[23]采用辨體質(zhì)調(diào)體質(zhì)法聯(lián)合金芪降糖片(由金銀花、黃芪、黃連組成),綜合干預(yù)糖耐量受損(impaired glucose tolerance,IGT)人群。研究發(fā)現(xiàn),可以降低IGT轉(zhuǎn)為糖尿病的發(fā)生率。Ji等[24]按照多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照試驗要求,在18家醫(yī)院共同開展消渴丸循證醫(yī)學(xué)研究,共收集臨床病例800個。研究證實消渴丸(葛根、地黃、黃芪、格列本脲等組成)與西藥格列本脲相比,血糖控制效果相當(dāng),但消渴丸能顯著降低低血糖的風(fēng)險和改善癥狀,使用安全性高。Lian等[25]通過多中心、隨機(jī)、雙盲、對照試驗,共入組420例IGT患者,治療組給予中藥天芪降糖膠囊(由黃芪、天花粉、女貞子等組成),對照組給予安慰劑對照,兩組均予相同的生活方式干預(yù),觀察12個月。結(jié)果顯示,天芪膠囊可以降低IGT人群發(fā)生糖尿病的風(fēng)險,并且安全性高。Xu等[26]對187名2型糖尿病患者進(jìn)行了“葛根芩連湯”不同劑量組的糖尿病臨床療效評價。菌群研究表明,安慰劑組和低劑量組在12周時間里腸道菌群結(jié)構(gòu)沒有顯著變化,臨床癥狀無改善。隨著“葛根芩連湯”劑量增加,受試者的腸道菌群結(jié)構(gòu)與開始治療前的菌群結(jié)構(gòu)差異逐漸增大,臨床療效也越來越好,提示菌群變化可能是糖尿病病情改善的原因之一。研究人員還發(fā)現(xiàn)一種叫做Faecalibacterium prausnitzii的細(xì)菌在用藥后顯著升高,而且與空腹血糖和糖化血紅蛋白呈負(fù)相關(guān),藥量越大,其數(shù)量也升得越高。
糖尿病心、腎、視網(wǎng)膜、足并發(fā)癥研究是中醫(yī)藥治療糖尿病并發(fā)癥的熱點,而且取得了不少臨床證據(jù)。魏執(zhí)真等[27]采用隨機(jī)、雙盲、對照臨床研究方法,將400例糖尿病性心臟病患者隨機(jī)分組,對照組給予消心痛,治療組給予糖心寧(由太子參、麥冬、丹參等組成),兩組基礎(chǔ)治療一樣。研究發(fā)現(xiàn)糖心寧可改善冠狀動脈的供血情況和糖尿病性心臟病心肌內(nèi)微血管病變,并減輕患者的臨床癥狀。我們承擔(dān)的國家“十五”科技攻關(guān)計劃“糖尿病腎病腎功能不全優(yōu)化防治方案研究”項目[28],采用隨機(jī)、單盲、平行對照和多中心臨床研究方法,將入選的221例糖尿病腎病腎功能不全患者隨機(jī)分為中醫(yī)辨證論治方案組、氯沙坦治療方案組和中醫(yī)辨證論治加氯沙坦治療方案組,療程3個月。研究發(fā)現(xiàn)建立在飲食、降糖、對癥治療基礎(chǔ)上的中醫(yī)辨證論治方案在改善腎功能方面具有較好的療效和安全性。國家“十一五”科技支撐“中醫(yī)全程干預(yù)糖尿病腎病綜合方案研究”項目[29]采用多中心、分層、隨機(jī)、安慰劑對照研究方法,將315例糖尿病腎病患者隨機(jī)分為治療組157例、對照組158例,兩組患者均給予基礎(chǔ)治療,治療組辨證給予止消通脈寧顆粒劑(由黃芪、生地黃、夏枯草等組成)、止消溫腎寧顆粒劑(由黃芪、鬼箭羽、淫羊藿等組成)、止消保腎寧顆粒劑(由黃芪、山茱萸、姜黃等組成);對照組給予厄貝沙坦片及安慰劑,進(jìn)行24個月隨訪觀察。研究發(fā)現(xiàn),建立在飲食控制、降糖、降壓、調(diào)脂等治療基礎(chǔ)上的中醫(yī)藥綜合治療方案可降低糖尿病腎病患者終點事件發(fā)生率。段俊國[30]等采用多中心、隨機(jī)、安慰劑對照研究方法,將中度及重度非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者333例,隨機(jī)分為基礎(chǔ)病治療+虛瘀并治組和基礎(chǔ)病治療+安慰劑,連續(xù)治療6個月,停藥隨訪18個月。研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變致盲進(jìn)程、降低失明風(fēng)險、提高生存質(zhì)量。邢鵬超等[31]用奚氏清消方(茵陳、苦參、黃芩等)及祛腐清筋術(shù)治療90例糖尿病足筋疽重癥,研究發(fā)現(xiàn)臨床保肢成功率較高,截肢率較低。
中醫(yī)藥治療糖尿病,尤其是中醫(yī)辨證論治采用中藥復(fù)方治療糖尿病,深為患者信任。但對中藥能不能降糖,許多學(xué)者持懷疑態(tài)度。近年來,許多臨床研究已經(jīng)取得證據(jù),證明中醫(yī)藥治療糖尿病有確切療效。但中藥成分復(fù)雜,主要通過多途徑、多靶點綜合作用發(fā)揮降糖療效,研究表明中藥降糖主要成分大致有多糖、生物堿、皂苷、黃酮四大類,可通過促進(jìn)胰島素分泌、拮抗升糖激素、促進(jìn)糖原合成或抑制糖原分解、促進(jìn)外周組織和/或靶器官對糖的利用、增加胰島素受體或提高其親和力、提高對胰島素的敏感性、保護(hù)胰島β細(xì)胞等機(jī)制降糖[32]。單味中藥有效組分如黃連素、梔子苷、玉竹多糖、人參皂苷等研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有降糖作用,中藥復(fù)方如三黃安消膠囊、金糖寧、金芪降糖片、消渴丸、天芪膠囊、葛根芩連湯等研究也表明有降糖作用。中醫(yī)藥治療糖尿病包括中藥降糖有很好的前景,尤其是對初診斷2型糖尿病患者,中醫(yī)藥有更大的優(yōu)勢。當(dāng)然,與中藥降糖作用相比,中醫(yī)藥治療糖尿病并發(fā)癥方面優(yōu)勢就更為突出,如止消通脈寧等許多臨床研究已表明可延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。
2型糖尿病是以糖脂代謝紊亂為特點,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的疾病。從胰島素抵抗到胰島β細(xì)胞損傷,從糖尿病前期到臨床期,再到并發(fā)癥期,中醫(yī)藥在各個階段都可發(fā)揮重要的作用。糖尿病前期以胰島素抵抗為主,許多研究已經(jīng)表明在生活方式積極干預(yù)基礎(chǔ)上,中藥單體以及中藥復(fù)方可減輕胰島素抵抗,降低其發(fā)展為臨床期的風(fēng)險。在糖尿病臨床期,中藥與西藥降糖藥或胰島素一起又可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng),如消渴丸循證醫(yī)藥證據(jù)表明,與西藥格列本脲相比,消渴丸血糖控制效果相當(dāng),并能顯著降低低血糖的風(fēng)險和改善癥狀。并發(fā)癥防期,中藥可充分發(fā)揮其多靶點、多途徑的優(yōu)勢,從而延緩或阻止并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展,降低致死、致殘、致盲率。今后,我們還需要采用更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲性O(shè)計方法,開展多種臨床研究,為中醫(yī)藥治療2型糖尿病積累更多、更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
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