吳成勇 楊滿 林梅 蔡敏生

多囊卵巢綜合征（ polycystic ovary syndrome，PCOS）是常見的婦科內分泌疾病，也是引起女性不孕的主要疾病之一，主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、稀發(fā)排卵[1]。多數(shù)患者可以通過促排卵指導受孕，但仍然有部分患者對促排卵藥物不敏感，不能產(chǎn)生成熟卵子，或雖然有成熟卵子，但卵子質量差，難以受孕，受孕后流產(chǎn)率也明顯高于正常女性[2]?？紤]與多囊卵巢綜合征患者出現(xiàn)內分泌紊亂和代謝異常相關。本研究通過對多囊卵巢綜合征患者夫精人工授精前藥物預處理，以期改善患者的內分泌與代謝異常狀態(tài)，提高促排卵藥物的敏感性，改善患者的妊娠結局，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2013年12月在本院行夫精人工授精的患者100例，所有患者均進行相關檢查，符合多囊卵巢綜合征的診斷標準，均簽署知情同意書[3]。按照患者預處理治療意愿分為觀察組和對照組。觀察組50例，年齡21~34歲，平均（27.81±5.47）歲，體質量指數(shù)（BMI）23.76~29.35 kg/m2，平均（26.59±4.57）kg/m2；對照組年齡22~37歲，平均（28.91±7.02）歲，體質量指數(shù)（BMI）21.47~30.56 kg/m2，平均（27.62±5.38）kg/m2，兩組患者年齡、體質量指數(shù)等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 觀察組：預處理前：月經(jīng)第2~3 d測定性激素水平。預處理：月經(jīng)第5 d開始：口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片，1片/d，口服21 d（1周期）停藥，月經(jīng)來潮的第5 d重復炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療，連續(xù)口服3周期。預處理后：月經(jīng)第2~3 d復查性激素水平，月經(jīng)第5 d陰道B超檢查雙側卵巢及子宮（有無卵巢囊腫），無異常則給予氯米芬片50~100 mg口服，口服5 d，月經(jīng)周期第10~11天開始陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育，根據(jù)卵泡發(fā)育速度和卵泡大小，考慮肌注尿促性素75~150單位，當卵泡直徑≥18 mm時肌注人絨毛膜促性腺激素5000~10 000 U，注射后24~48 h行夫精人工授精術。對照組：不進行預處理治療，月經(jīng)第2~3天測定性激素水平后直接進行促排卵治療和夫精人工授精術，具體方案同觀察組。兩組患者在夫精人工授精術后第2天陰道B超檢查排卵，排卵后口服黃體酮膠丸200 mg/d，或地屈孕酮片20 mg/d。

1.3 觀察指標

1.3.1 性激素測定 早晨8時空腹抽取肘部靜脈血5 mL，以3000 r/min轉速離心5 min，吸取血清，采用羅氏cobase411電化學發(fā)光儀測定黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）、睪酮（T）、性激素結合球蛋白（SHBG）、雌二醇（E2）水平。 并 計 算 出 LH/FSH比 值、FAI值。FAI=T（ng/mL）×347/SHBG（nmol/L）。

1.3.2 卵泡監(jiān)測及妊娠判斷 陰道B超檢測卵泡直徑大小，注射HCG日子宮內膜厚度。成熟卵泡消失，盆腔后穹隆出現(xiàn)積液暗區(qū)表示已排卵。排卵后14 d進行尿早早孕測定確定生化妊娠，排卵后30 d陰道B超顯示宮腔內有妊娠囊，確定臨床妊娠。

1.3.3 妊娠結局追蹤 定期返院復查妊娠情況，并定期產(chǎn)科產(chǎn)檢，了解妊娠情況，記錄流產(chǎn)率，過度刺激綜合征（OHSS）、妊娠期高血壓（PIH）、妊娠期糖尿?。℅DM）等并發(fā)癥發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料用頻數(shù)或率（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 觀察組治療前與治療后及對照組性激素水平的比較 觀察組患者治療后LH、LH/FSH、T和SHBG水平均降低，明顯低于治療前和對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者夫精人工授精具體情況的比較 觀察組內膜厚度（HCG日）明顯高于對照組，卵泡數(shù)明顯少于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；而兩組E2（HCG日）和HMG總用量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

表1 觀察組治療前與治療后及對照組性激素水平的比較（±s）

表1 觀察組治療前與治療后及對照組性激素水平的比較（±s）

*與治療前比較，P<0.05；△與對照組比較，P<0.05

組別 LH（mIU/mL）LH/FSH T（ng/mL）SHBG（nmol/L）對照組（n=50）12.18±5.97 2.54±1.37 0.58±0.28 38.91±20.21觀察組（n=50）治療前 13.17±6.22 2.73±1.15 0.60±0.19 35.37±18.76治療后 6.87±4.03*△ 1.38±0.72*△ 0.22±0.15*△ 85.47±39.65*△

表2 兩組患者夫精人工授精具體情況的比較（±s）

表2 兩組患者夫精人工授精具體情況的比較（±s）

組別 內膜厚度（mm）E2（pg/mL）HMG用量（U）卵泡數(shù)（個）對照組（n=50）7.58±5.36 489.45±126.74 10.59±5.25 3.86±2.05觀察組（n=50）9.85±4.28 519.35±198.31 9.36±4.87 1.75±1.29 t值 2.340 0.898 1.215 6.159 P值 <0.05 >0.05 >0.05 <0.01

2.3 兩組患者妊娠情況的比較 觀察組排卵周期數(shù)、臨床妊娠率明顯高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；觀察組流產(chǎn)率低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者妊娠情況的比較

2.4 兩組患者并發(fā)癥的比較 觀察組并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見表4。

表4 兩組患者妊娠期并發(fā)癥的比較 例（%）

3 討論

夫精人工授精技術是治療男方少弱畸精癥、女方排卵功能障礙如PCOS的輔助生殖技術之一。精子和卵子的質量、女方年齡、人工授精時機的把握與夫精人工授精技術的臨床妊娠率密切相關[4]。PCOS患者由于內分泌異常（高LH水平、高雄激素血癥），以及代謝功能障礙（高胰島素血癥），導致卵泡發(fā)育障礙，稀發(fā)排卵甚至不排卵，或者卵子質量差，嚴重影響著妊娠結局[5]。因此，對PCOS患者的預處理治療，改善患者的內分泌狀態(tài)，糾正代謝功能異常，提高卵子質量，提高女性臨床妊娠率是臨床學者的重要研究內容。

3.1 預處理改善多囊卵巢綜合征患者的內分泌狀態(tài) 達英-35通用名為炔雌醇環(huán)丙孕酮片，主要成分為炔雌醇和環(huán)丙孕酮。人體血液循環(huán)中，T主要與SHBG結合，僅有少許T分子呈游離狀態(tài)，發(fā)揮著雄激素樣作用。炔雌醇可通過促進SHBG蛋白的合成，間接降低血液循環(huán)中游離T水平。同時，還可以抑制LH分子的合成，抑制T分子的合成與釋放。環(huán)丙孕酮本身具有很強的抗雄激素作用，它在外周靶器官中競爭性結合雄激素受體，抑制雄激素的作用。同時，它通過下丘腦-垂體-卵巢軸反饋性抑制LH分泌，抑制T分子的合成與釋放[6]。如上所述，炔雌醇環(huán)丙孕酮片可通過多種途徑，降低LH水平，改善高雄激素狀態(tài)，從而改善異常的內分泌狀態(tài)。二甲雙胍為糖尿病患者的一線藥物，它可以抑制肝糖原的合成，提高周圍靶器官對胰島素的敏感性，改善高胰島素狀態(tài)。同時，它可以抑制肝臟P450酶的活性，促進SHBG合成，降低循環(huán)中的游離雄激素水平[7]。炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合二甲雙胍預處理治療PCOS患者，可以通過不同機制改善內分泌狀態(tài)，改善卵子發(fā)育的內環(huán)境，提高卵子的質量，改善妊娠結局。

3.2 預處理對卵子質量及妊娠的影響 有學者研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的卵子質量差，臨床妊娠率低，且容易流產(chǎn)，體外受精-胚胎移植技術治療后，卵子回收率、卵子的質量和發(fā)育成優(yōu)勢胚胎的能力低于正常婦女，這些均考慮與PCOS患者的卵泡內環(huán)境出現(xiàn)改變有關[8-9]。Stephen等[10]研究認為，PCOS患者的卵子暴露在高LH和高雄激素的環(huán)境中，卵泡的顆粒細胞分裂和凋亡出現(xiàn)異常，改變了卵子發(fā)育的內環(huán)境，從而影響了卵子的生長成熟。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然對照組卵泡數(shù)為（3.86±2.05）個，多于觀察組的（1.75±1.29）個，但臨床妊娠率顯著低于觀察組，流產(chǎn)率顯著高于觀察組。這表明，通過對PCOS患者的預處理，改善了患者異常的內分泌狀態(tài)和代謝狀態(tài)，卵子生長發(fā)育的微環(huán)境恢復正常，卵子的質量得到了明顯提高，因此臨床妊娠率相應提高，流產(chǎn)率明顯下降。

3.3 預處理降低妊娠期并發(fā)癥的風險 PCOS患者由于高雄激素、高LH水平的影響，卵巢內出現(xiàn)了大量小卵泡，大量的小卵泡發(fā)育導致體內E2的水平上升，刺激血管內皮因子產(chǎn)生，使血管通透性增加，從而導致OHSS的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，預處理后，PCOS患者僅有1例出現(xiàn)OHSS，且癥狀較輕，患者無腹腔積液及血液濃縮現(xiàn)象，囑高蛋白飲食后，癥狀自然緩解。而對照組出現(xiàn)4例OHSS，其中1例因癥狀較重，出現(xiàn)胸腹腔積液，予住院放腹水治療，補充白蛋白等對癥治療后好轉。但本研究中，兩組患者OHSS的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，可能與標本數(shù)少有關。

Smirnakis等[11]研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)GDM的患者血清SHBG明顯減少，考慮SHBG減少是導致GDM的原因之一，在早孕期非空腹狀態(tài)下測定SHBG水平是預測將來發(fā)生GDM的可靠指標。本研究發(fā)現(xiàn)預處理后PCOS患者SHBG水平明顯升高，GDM發(fā)生率僅為3.70%。這表明預處理后，PCOS的SHBG水平升高，從而降低了GDM的發(fā)病風險。研究認為，高胰島素血癥和胰島素抵抗可通過刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，促使鈉水潴留，血管平滑肌增生，血管阻力增加等的發(fā)生，從而引起妊娠期血壓升高，導致PIH的發(fā)生[12]。因此，PCOS患者的代謝異常，出現(xiàn)高胰島素血癥和胰島素抵抗，容易導致PIH的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的GDM和PIH的發(fā)生率均小于對照組，但兩組比較差異均無統(tǒng)計學差異，可能與樣本數(shù)少有關。本研究通過對總的妊娠期并發(fā)癥的風險分析，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率明顯小于對照組，表明通過預處理，可以顯著減少PCOS患者妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，對PCOS患者夫精人工授精前給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合二甲雙胍預處理治療，可以改善患者的內分泌和代謝異常狀態(tài)，提高卵子質量及臨床妊娠率，降低流產(chǎn)率，降低妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生，值得臨床中推廣應用。

[1]劉明慧，劉英，王樹玉，等.控制性超排卵治療對多囊卵巢綜合征患者卵母細胞質量的影響[J].中國優(yōu)生與遺傳，2014，22（1）：97-99.

[2] Chen Z J，Shi Y.Polycystic ovary syndrome[J].Front Med China，2010，4（3）：280-284.

[3] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Rivised 2003 consensus on diagnostic criteria and long tem health risked related to polycystic ovary syndrom[J].Fertil Steril，2004，81（1）：19-25.

[4] Dong F L，Sun Y P，Su Y C，et al.Relationship between processed total motile sperm count of husband or donor semen and pregnancy outcome following intrauterine insemination[J].Syst Biol Reprod Med，2011，57（5）：251-255.

[5] Lathi R B，Dahan M H，Reynolds-May M F，et al.The role of serum testosterone in early pregnancy outcome：a comparison in women with and without polycystic ovary syndrome[J].J Obstet Gynaecol Can，2014，36（9）：811-816.

[6] Kahraman K，Sükür Y E，Atabeko?lu C S，et al.Comparison of two oral contraceptive forms containing cyproterone acetate and drospirenone in the treatment of patients with polycystic ovary syndrome：a randomized clinical trial[J].Arch Gynecol Obstet，2014，290（2）：321-328.

[7] Ito-Yamaguchi A，Suganuma R，Kumagami A，et al.Effects of metformin on endocrine，metabolic milieus and endometrial expression of androgen receptor in patients with polycystic ovary syndrome[J].Gynecol Endocrinol，2014，19（1）：1-4.

[8]張文杰，馮玉昆，王玨，等.卵泡液中Leptin與體外受精-胚胎移植結局的關系[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2006，14（7）：106-107.

[9] Ostanin A A，Aizikovich B I，Aizikovich I V，et al.Role of cytokines in the regulation of reproductive function[J].Bull Exp Biol Med，2007，143（1）：75-79.

[10] Stephen F，Ruth R，Kate H.Gonadotrophin regimens and oocyte quality in women with polycystic ovaries[J].RBM online，2002，6（2）：181-184.

[11] Smimakis K V，Plati A，Wolf M，et al.Predicting gestational diabetes：choosing the optimal early serum marker[J].Am J Obstet Gynecol，2007，196（4）：410-416.

[12] Boomsma C M，Eijkemans M J，Hughes E G，et al.A meta analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome[J].Hum Reprod Update，2006，12（6）：673-683.