鄭錦橋 饒惠平 黃瑞文

糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化的高危因素，其心、腦、腎、眼并發(fā)癥是糖尿病的主要致死和致殘?jiān)颉Ｌ悄虿∧I?。―N）是糖尿病主要微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)生和發(fā)展與大動(dòng)脈硬化程度密切相關(guān)[1]。早期糖尿病腎病的標(biāo)志是微量白蛋白尿，在此階段進(jìn)行干預(yù)治療，可更有效地延緩或阻斷糖尿病腎病向終末期腎功能衰竭發(fā)展。全身動(dòng)脈血管是否發(fā)生粥樣硬化及硬化程度可以通過檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）來了解[2]。有研究顯示IMT增厚與糖尿病大血管病變發(fā)生密切相關(guān)[3]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）不僅具有有效降壓作用，而且能降低腎小球囊內(nèi)壓，具有保護(hù)DN患者腎臟的作用，目前臨床上培哚普利是使用最為廣泛的該類藥物[4-5]。故本研究選擇培哚普利作為對(duì)照組，觀察厄貝沙坦對(duì)早期DN患者Hcy、UAER及頸動(dòng)脈IMT的影響及Hcy、UAER與頸動(dòng)脈IMT之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年4月-2014年3月本院內(nèi)分泌科早期DN患者86例，其中男51例，女35例；年齡（48.3±7.9）歲。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為培哚普利組和厄貝沙坦組，各43例。培哚普利組中，男27例，女16例；平均年齡（47.9±8.1）歲；糖尿病病程（9.6±4.8）年。厄貝沙坦組中，男24例，女19例；平均年齡（48.9±7.5）歲；糖尿病病程（9.1±5.2）年。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照WHO糖尿病專家委員會(huì)提出的《糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（1999）》[6]。

1.2.2 糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn) 按中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[7]：（1）有確切的糖尿病病史，病程常在6~10年以上；（2）尿白蛋白排出率（UAER）在6個(gè)月內(nèi)連續(xù)2次達(dá)到20~200 μg/min（或30~300 mg/24 h）。近2個(gè)月未服用葉酸、維生素B12、維生素B6、利尿劑及卡馬西平等影響Hcy的藥物；從未服用過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體阻滯劑（ARB）類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有高血壓。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 培哚普利組：培哚普利片（法國(guó)施維雅公司）4 mg/d，1次/d；厄貝沙坦組：厄貝沙坦片（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司）0.15 g/d，1次/d。兩組患者均嚴(yán)格控制血壓及血糖、糾正脂代謝紊亂、抗血小板治療并控制體重，使血糖平穩(wěn)，糖化血紅蛋白（HbA1c）<7%。兩組患者糖尿病的治療方案：給予糖尿病教育、飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)及皮下注射胰島素，同時(shí)給予優(yōu)質(zhì)蛋白0.8 g/（kg·d）的飲食，維持空腹血糖（FPG）約<7.0 mmol/L、餐后2 h血糖（2 h PG）7.8~11.1 mmol/L。要求整個(gè)研究過程中，患者血糖、血壓、血脂保持穩(wěn)定。常規(guī)隨訪為1次/8周，療程為48周。

1.3.2 頸動(dòng)脈超聲測(cè)定 采用GE公司LOGIQ 7彩色超聲診斷儀（探頭頻率10~15 MHz）沿血管作橫向掃查，觀察動(dòng)脈內(nèi)膜有無增厚，有無斑塊及斑塊位置、大小和回聲特點(diǎn)。正常的頸動(dòng)脈管壁呈典型的“雙線征”，兩線間的距離即為內(nèi)膜中層厚度（IMT），在同步心電圖（ECG）記錄的R波頂端凍結(jié)圖像，頸動(dòng)脈IMT及動(dòng)脈內(nèi)徑在動(dòng)脈竇下1 cm處獲得，連續(xù)測(cè)3個(gè)心動(dòng)周期，取其平均值作為頸動(dòng)脈IMT值。本研究中將IMT≥1.4 mm定義為粥樣硬化斑塊[8]。超聲測(cè)量斑塊面積（PA）及頸動(dòng)脈IMT值；觀察治療前后患者頸部血管的超聲改變。

1.3.3 Hcy測(cè)定 采用放射免疫法測(cè)定治療前后各個(gè)患者的Hcy，試劑盒由北京康肽生物科技公司生產(chǎn)。

1.3.4 UAER測(cè)定 UAER=24 h尿清蛋白總量/（60 min×24 h），采用放射免疫法測(cè)定治療前后各個(gè)患者的24 h尿清蛋白總量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血壓及相關(guān)血生化指標(biāo)治療前后比較 兩組患者治療前各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后BMI、2 h PG、HbAlc與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后SBP、DBP、FPG、UAER、Hcy較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但治療后兩組患者之間的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組患者血壓及相關(guān)血生化指標(biāo)治療前后比較（±s）

表2 兩組患者血壓及相關(guān)血生化指標(biāo)治療前后比較（±s）

*與治療前比較，P<0.01

治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后P 組（n=43）26.8±1.3 26.4±1.2 7.78±0.96 6.25±0.46 8.91±0.84 8.82±0.87 7.42±0.63 7.31±0.51 E 組（n=43）26.7±1.1 26.1±1.3 7.89±0.94 6.12±0.38 9.02±0.91 8.79±0.91 7.31±0.51 7.23±0.41 t值 -0.240 -0.409 0.180 -2.571 0.110 -0.361 0.291 -0.518 P值 0.808 0.680 0.863 0.015 0.931 0.719 0.773 0.556續(xù)表2組別 BMI kg/m2FPG mmol/L 2 h PG mmol/L HbA1c %DBP mm Hg組別 SBP mm Hg UAER μg/min Hcy μmol/L治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后P 組（n=43）130±9 127±7 78±8 77±7 109±42 60±27 14.8±2.7 11.4±2.8 E組（n=43）128±10 124±9 79±6 76±6 109±41 61±26* 14.9±2.8 11.7±2.9*t值 -0.113 -1.550 0.281 -0.469 0.180 -4.372 0.051 -3.645 P值 0.910 0.127 0.780 0.641 0.897 0.000 0.960 0.001

2.2 兩組患者IMT比較 治療前兩組患者頸總動(dòng)脈IMT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組患者頸總動(dòng)脈IMT均較治療前顯著降低（P<0.05），兩組患者治療后頸總動(dòng)脈IMT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)指標(biāo)的變化（±s）

表3 兩組患者治療前后頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)指標(biāo)的變化（±s）

*與治療前比較，P<0.05

IMT mm組別 斑塊檢出率 %PA mm2治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后P 組（n=43）69 69 1.46±0.08 1.20±0.09* 0.41±0.11 0.30±0.10*E組（n=43）71 71 1.48±0.10 1.20±0.08* 0.42±0.09 0.28±0.12*t值 -0.113 -1.550 0.281 -3.645 0.051 -4.156 P值 0.910 0.127 0.780 0.008 0.960 0.001

2.3 Pearson相關(guān)分析結(jié)果 IMT值與UAER、Hcy呈正相關(guān)（r=0.649、0.612，P<0.01）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，頸動(dòng)脈IMT與早期DN患者Hcy、UAER之間表現(xiàn)為正相關(guān)關(guān)系，同國(guó)外學(xué)者Simon和國(guó)內(nèi)李紅梅等學(xué)者研究結(jié)論相似[9-12]，說明糖尿病微血管病變與大血管并發(fā)癥關(guān)系密切。

IMT增厚是頸動(dòng)脈局部動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的反映，又是早期評(píng)價(jià)全身動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)[13]。Hcy可使機(jī)體產(chǎn)生氧自由基，而氧自由基通過以下機(jī)制致動(dòng)脈硬化：損害血管內(nèi)皮的功能和結(jié)構(gòu)；可氧化LDL-C，推進(jìn)動(dòng)脈硬化的進(jìn)展；誘導(dǎo)血管內(nèi)皮炎癥；致使血小板活化；刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖等[14]。研究顯示，厄貝沙坦和培哚普利均能降低早期DN患者的Hcy，治療后兩組患者頸總動(dòng)脈IMT均較治療前顯著減低，ARB和ACEI主要通過松弛血管平滑肌、促進(jìn)血管平滑肌的生長(zhǎng)與重構(gòu)的長(zhǎng)期效應(yīng)、阻斷血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的細(xì)胞增殖、通過AT 1受體刺激來增加細(xì)胞凋亡及逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈的內(nèi)皮功能障礙來防止動(dòng)脈硬化斑塊的形成。

早期DN病人產(chǎn)生尿蛋白的主要機(jī)制是RAS的激活，腎臟系膜細(xì)胞和腎臟局部AngⅡ分泌增加、活性提高，導(dǎo)致腎小球球囊內(nèi)高壓、高灌注、高濾過[15]。本研究結(jié)果表明，厄貝沙坦和培哚普利均能降低DN患者的SBP、DBP；治療后兩組患者UAER均較治療前顯著減低，其作用機(jī)制是阻斷腎臟系膜細(xì)胞AngⅡ合成，降低腎臟局部AngⅡ活性，從而降低腎小球內(nèi)壓，減少尿蛋白排泄，能更好地保護(hù)腎臟。

綜上所述，早期DN患者Hcy、UAER與頸動(dòng)脈IMT之間呈正相關(guān)，糖尿病微血管病變與大血管并發(fā)癥關(guān)系密切。厄貝沙坦是進(jìn)入國(guó)家基本用藥目錄的國(guó)產(chǎn)降壓藥物，和培哚普利一樣能降低早期DN患者的SBP、DBP、UAER、Hcy、IMT，對(duì)于延緩早期DN患者主要并發(fā)癥具有現(xiàn)實(shí)意義。

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