韓 源

（奧星制藥設備（石家莊）有限公司，河北石家莊050011）

0 引言

2010年版GMP明確提出“企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定[1]”。因此，從法規(guī)角度必須在驗證過程中使用風險評估的方法，以確保藥品的質(zhì)量和用藥安全、有效。ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議，the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）Q9《質(zhì)量風險管理》[2]是質(zhì)量風險管理的基準指南，被世界各國的法規(guī)、指南所采用。它提出的風險評估理念、方法和工具也為驗證過程中的風險評估提供了指導。但是，指南僅是通用性的指導，并沒有對新建制藥項目的驗證中如何應用風險評估的工具進行介紹。

對于一個新建制藥項目，從需求階段、評價階段和維護階段整個驗證生命周期中何時需要進行風險評估，采用何種評估方法，是制藥生產(chǎn)企業(yè)的驗證管理者迫切需要知道的，也正是他們需要研究的。同時，制藥企業(yè)不僅要應用風險評估，而且要充分認識風險評估在驗證中的重要作用，它能夠幫助制藥企業(yè)找到關(guān)鍵，集中精力對關(guān)鍵因素進行驗證。

1 驗證的生命周期

驗證是實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的保證，質(zhì)量風險管理方式的應用應貫穿藥品的生命周期。

對于新建項目，驗證始于系統(tǒng)和產(chǎn)品工藝的需求和設計階段，涵蓋系統(tǒng)和產(chǎn)品工藝的設計、采購、建造、確認、使用維護，直至系統(tǒng)和工藝的終止或退役，共包含3個階段：設計階段、評價階段和運行維護階段。

設計階段的驗證相關(guān)活動包括但不限于：用戶需求說明、系統(tǒng)影響性評估、GAMP（良好的自動化生產(chǎn)實踐指南）軟件評估、電子記錄和電子簽名評估、部件關(guān)鍵性評估、設計確認、工藝設計等。

評價階段的驗證相關(guān)活動包括但不限于：調(diào)試、安裝確認、運行確認、性能確認，工藝驗證、清潔驗證、運輸確認等。

運行維護階段的驗證相關(guān)活動主要是再驗證。

在項目的整個驗證周期中將始終采用風險評估的方法，使關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。通常采用順序的驗證方法為：在完成各設備、系統(tǒng)的調(diào)試和確認工作以及相關(guān)的分析方法驗證、輔助程序驗證后，再進行清潔驗證、工藝驗證、運輸確認。

2 設計階段的風險評估活動

2.1 系統(tǒng)影響性評估

如何確定驗證的范圍呢？ISPE（國際制藥工程協(xié)會）在《調(diào)試和確認》基準指南中提出了系統(tǒng)影響評估的方法，用于判定哪些系統(tǒng)需要確認即驗證的范圍。它根據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度將廠房、設備、系統(tǒng)分為3類，即直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)[3]。

對產(chǎn)品質(zhì)量具有直接影響的系統(tǒng)，除了需要遵循良好的工程質(zhì)量規(guī)范（GEP）進行管理之外，還需要進行確認。間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)只需要遵循GEP的要求進行設計、安裝和調(diào)試。

在項目建設初期，對系統(tǒng)的理解有限，推薦使用簡單的風險評估工具進行評估。以下為系統(tǒng)影響性判斷提供了一般方法，如下面7個問題中任何一個的答案為“是”，系統(tǒng)即為具有直接影響的系統(tǒng)。

（1）系統(tǒng)是否與產(chǎn)品或工藝流直接接觸？

（2）系統(tǒng)是否提供一種輔料，或系統(tǒng)是否生產(chǎn)（或直接接觸）某種與工藝接觸的成分、原料或溶劑？

（3）系統(tǒng)是否用于建立或控制生產(chǎn)環(huán)境中的重要或關(guān)鍵工藝參數(shù)？

（4）系統(tǒng)是否是一種能夠影響產(chǎn)品質(zhì)量的過程控制系統(tǒng)，且沒有其他系統(tǒng)對其性能進行獨立的確認？

（5）系統(tǒng)是否用于清潔或滅菌操作？

（6）系統(tǒng)是否提供用于判定產(chǎn)品放行的數(shù)據(jù)？

（7）系統(tǒng)是否用于保持產(chǎn)品狀態(tài)，例如產(chǎn)品質(zhì)量？

2.2 GAMP軟件分類

根據(jù)GAMP軟件分類以及部件關(guān)鍵性評估的結(jié)果，確定設備或系統(tǒng)確認的程度。

GAMP軟件分類僅對直接影響系統(tǒng)進行，因為間接影響和無影響系統(tǒng)對產(chǎn)品質(zhì)量影響很低甚至沒有影響，所以不需要進行。ISPEGAMP5建立了一種分類方法，根據(jù)設備或系統(tǒng)的復雜性以及所需定制或配置的程度將設備或系統(tǒng)的控制系統(tǒng)分成第3、4、5類[4]。下面提供了軟件分類的原則：

（1）第3類——不可配置產(chǎn)品：帶有現(xiàn)成或標準軟件包的不可配置型設備或系統(tǒng)。這種軟件可允許輸入?yún)?shù)，但是必須使用默認的軟件配置。

（2）第4類——可配置產(chǎn)品：帶有現(xiàn)成或標準軟件包的配置型設備或系統(tǒng)。這種軟件可進行配置以滿足用戶具體的應用需求。這包括基于標準模塊并進行了更改，以符合具體要求的PLC梯形邏輯。

（3）第5類——定制應用程序：帶有定制軟件的定制設備或系統(tǒng)。針對所要求的應用，而不是根據(jù)之前已經(jīng)經(jīng)過測試和挑戰(zhàn)的代碼或模塊而定制開發(fā)的軟件（PLC梯形邏輯）。

對于第3類軟件產(chǎn)品，通常不必進行設計確認。對于第5類軟件產(chǎn)品，必須進行源代碼審核和軟件模塊測試。

2.3 電子記錄和電子簽名適用性和范圍評估

如果系統(tǒng)用于生成或儲存，需符合美國FDA 21CFR要求的電子記錄和/或電子簽名，系統(tǒng)適用于21CFR第11部分要求，應按照21CFR第11部分要求進行測試。

2.4 部件關(guān)鍵性評估

在以上評估完成后，需要進一步進行部件關(guān)鍵性評估。部件關(guān)鍵性評估是用來確定系統(tǒng)“驗證的程度”。直接影響系統(tǒng)包含關(guān)鍵部件和非關(guān)鍵部件，而間接影響或無影響系統(tǒng)僅包含非關(guān)鍵部件。關(guān)鍵部件和功能必須在設備或系統(tǒng)確認中進行評估。

部件關(guān)鍵性評估一般在詳細設計階段進行?；趯Ξa(chǎn)品、工藝和設備或系統(tǒng)的完整理解，ISPE在《調(diào)試和確認》基準指南中提供了部件關(guān)鍵性判斷的一般判斷標準：

（1）部件是否用于證明符合所注冊工藝的規(guī)定？

（2）部件/功能的正常操作或控制是否對產(chǎn)品質(zhì)量或功效具有直接的影響？

（3）部件/功能的故障或報警是否對產(chǎn)品質(zhì)量或功效具有直接影響？

（4）從部件/功能獲取的信息是否被記錄為批記錄、批放行數(shù)據(jù)或其他GMP相關(guān)文件的一部分？

（5）部件是否與產(chǎn)品、產(chǎn)品成分或產(chǎn)品內(nèi)包材直接接觸？

（6）部件/功能是否用于獲得、維護或測量/控制可以影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，對控制系統(tǒng)性能有無獨立的驗證？

（7）部件/功能是否用于創(chuàng)建或保持某種系統(tǒng)的關(guān)鍵狀態(tài)？[3]

3 評價階段的風險評估活動

3.1 清潔驗證風險評估

在清潔驗證前應進行清潔驗證的風險評估，可使用因果圖與失效模式效應分析（FMEA）的方法進行評估。這也是在風險評估中非常常用的工具。

3.1.1 風險辨識

采用因果圖這一評估工具，從人、機、料、法、環(huán)、測6個方面找出可能發(fā)生危害的因素，審核設備清潔過程中的人員、設備、物料、方法、環(huán)境、測試中可能引入、增加或控制的潛在危害。

3.1.2 風險分析

采用簡化的FMEA對上述辨識的6個方面中各個危害可能對產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響的嚴重性、發(fā)生的可能性和偏差、可檢測性的評估，確定其風險優(yōu)先性。

比如從設備因素來分析，對某一臺與產(chǎn)品直接接觸的設備的取樣點進行識別，取樣口內(nèi)表面為不規(guī)則表面，不易清潔，綜合進行評估后認為其風險優(yōu)先性為高。

3.1.3 風險控制

將風險優(yōu)先性為高的項目作為清潔驗證中重點的取樣部位，并制定控制措施，確定其檢測項目。

對于上面提到的取樣口內(nèi)表面的風險優(yōu)先性為高，則應在清潔驗證中進行取樣測試。

3.2 工藝驗證風險評估

在工藝驗證之前對工藝驗證進行風險評估，風險評估應基于對產(chǎn)品和工藝的理解，工藝驗證風險評估需要采用研發(fā)階段、技術(shù)轉(zhuǎn)移階段的數(shù)據(jù)來進行分析。推薦采用FMEA或危害分析和關(guān)鍵工藝控制點（HACCP）的方法進行風險評估。下面對HACCP的方法進行介紹。

3.2.1 危害分析

危害分析包含2個階段：

第1階段，評估團隊將審核產(chǎn)品的物料、活動、設備、儲存、分發(fā)和預計用途。每一步驟將寫出可能引入、增加或控制的潛在危害（生物、化學和物理）的清單。

第2階段，危害評估的執(zhí)行，即潛在危害的嚴重性和發(fā)生的可能性的評估。評估團隊將判斷在關(guān)鍵工藝控制點計劃中說明存在有哪些潛在的危害，采取什么控制措施。

評估的目的是對每個關(guān)鍵工序和設施確定關(guān)鍵、潛在關(guān)鍵和非關(guān)鍵控制點。關(guān)鍵控制點和潛在關(guān)鍵控制點需要給出合理建議，且關(guān)鍵控制點需確定適宜的控制方法。

3.2.2 關(guān)鍵控制點的確認

關(guān)鍵控制點的確認將取決于相關(guān)的操作，例如，生產(chǎn)、包裝、再加工、儲存、發(fā)放。

3.2.3 建立目標水平和關(guān)鍵限值

如果可能的話，將對每一個關(guān)鍵控制點的關(guān)鍵限度進行規(guī)定和確認。一個特殊的步驟有時可能超過一個關(guān)鍵限度，通常使用的標準包括溫度、時間、水分、pH和感官參數(shù)（如外觀和質(zhì)感）。關(guān)鍵限度必須基于科學的原理。

3.2.4 建立CCP監(jiān)測系統(tǒng)

采用的檢測程序必須能檢測到關(guān)鍵控制點控制的缺失，并且應能及時對這些信息進行調(diào)整，以確保工藝的控制和避免超出關(guān)鍵限度。然而，當監(jiān)測到關(guān)鍵控制點缺失的趨勢出現(xiàn)時，應該調(diào)整工藝，這些調(diào)整應該在偏差發(fā)生前進行。

通過風險分析過程，整個工藝過程的風險將會被確定。從而為工藝驗證的程度和范圍的確定提供依據(jù)。

3.3 運輸確認風險評估

在運輸確認前，使用風險評估的方法可以更有效地確定企業(yè)對物流運輸?shù)囊蠛瓦\輸方案的制定。推薦采用FMEA的方法。

運輸涉及的潛在的影響因素包括：運輸途徑，如運輸方式和路徑；季節(jié)變化因素；溫度、濕度、震動、操作、運輸延誤、數(shù)據(jù)記錄器故障、使用液氮儲存、產(chǎn)品對環(huán)境因素的敏感性等。嚴重性主要從對產(chǎn)品質(zhì)量的影響來判定，可能性從失敗率和文件支持上進行分析，可檢測性從到達客戶前是否可檢測到進行分析。最后，通過風險分析的結(jié)果制定進一步的控制措施。

4 運行維護階段的風險評估活動

運行維護階段驗證的風險評估主要是對再驗證進行風險評估。再驗證分為周期性再驗證和由事件引發(fā)的再驗證，而由事件引發(fā)的再驗證按照制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系的有關(guān)流程執(zhí)行（如變更管理程序）。

周期性再驗證是通過對設施、系統(tǒng)、設備和工藝以及清潔進行的定期評估，以確認它們處在經(jīng)驗證時的受控狀態(tài)，從而達到維護設施、系統(tǒng)、設備和工藝的驗證狀態(tài)的目的。由于法規(guī)對某些系統(tǒng)、工藝有強制性的再驗證要求，本文僅對非法規(guī)要求的周期性再驗證的風險評估方法進行介紹。評估內(nèi)容包括：

（1）設備相關(guān)的變更控制的歷史記錄。

（2）設備歷史記錄，如校準、維修和一些相關(guān)操作等。

（3）偏差調(diào)查報告/趨勢分析。

（4）最近的驗證/確認文件，如系統(tǒng)影響性評估、部件關(guān)鍵性評估等。

（5）操作者對該設備的觀察反饋。

通過對以上數(shù)據(jù)和信息進行評估，以判定系統(tǒng)是否處于驗證狀態(tài)，并針對偏離和不良趨勢做出再驗證測試項目的結(jié)論。

5 結(jié)語

作為質(zhì)量風險管理系統(tǒng)的一部分，驗證與確認范圍與程度的決定應基于經(jīng)過證明的、文件記錄的設施、設備、公用工程與工藝的風險評估。在新建的制藥項目中，應通過風險評估找到影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵要素并進行驗證。驗證的范圍和文件的詳細程度，必須以包括與產(chǎn)品質(zhì)量和用藥安全有關(guān)的風險以及設備、系統(tǒng)的復雜性、重要性為基礎。任何評估都依賴于對產(chǎn)品、工藝和系統(tǒng)的理解。

風險評估只是工具，在實際驗證過程中，可采用其他風險評估的方法，但一定要滿足質(zhì)量風險管理的要求和產(chǎn)品質(zhì)量要求。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［S］，2011

［2］ International Conference on Harmonisation.Qual ity Guidel ine Q9:Qual ity Risk Management［S］，2005

［3］ISPE.Basel ine Guide:Volume 5-Commissioning and Qual i f ication［S］，2001

［4］ISPE.GAMP5:A Risked-Based Approach to Compl iant GxP Computerized Systems［S］，2008