張燕 劉海華

（江蘇正大豐海制藥有限公司，江蘇鹽城224100）

淺談提高制藥企業(yè)設(shè)備設(shè)施確認(rèn)水平的措施

張燕 劉海華

（江蘇正大豐海制藥有限公司，江蘇鹽城224100）

從技術(shù)裝備、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、URS等方面入手，對(duì)如何提高制藥企業(yè)設(shè)備設(shè)施確認(rèn)的水平進(jìn)行了探討，并提出了相應(yīng)的措施。

GMP；設(shè)備設(shè)施；確認(rèn)；驗(yàn)證

1 2010版GMP對(duì)確認(rèn)和驗(yàn)證的要求

2010版GMP第7章從第138條至第149條都是關(guān)于確認(rèn)與驗(yàn)證的介紹。確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍包括設(shè)備設(shè)施確認(rèn)、工藝驗(yàn)證、清洗驗(yàn)證等。其中：

第138條：企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。

第139條：企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。

第140條：應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：

（1）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；

（2）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；

（3）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；

（4）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；

（5）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。

此外，它還要求制定驗(yàn)證主計(jì)劃（即VMP），根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析進(jìn)行定期再確認(rèn)或再驗(yàn)證等。

2 確認(rèn)與制藥企業(yè)藥品質(zhì)量的關(guān)系

制藥企業(yè)為了有效保證藥品質(zhì)量，就要對(duì)與生產(chǎn)有關(guān)的不可控因素（人、機(jī)、料、法、環(huán)、測(cè)）進(jìn)行有效控制，使其朝著預(yù)期結(jié)果發(fā)展。確認(rèn)和驗(yàn)證就是從公司硬件（設(shè)備、設(shè)施）、軟件（工藝、規(guī)程等）方面著手來(lái)證明生產(chǎn)藥品的全過程是受控的。例如，人員經(jīng)過培訓(xùn)在生產(chǎn)中按照現(xiàn)行規(guī)程進(jìn)行操作；關(guān)鍵設(shè)備經(jīng)過確認(rèn)，設(shè)備按照生命周期來(lái)進(jìn)行管理；物料從領(lǐng)料、稱重、配制到退庫(kù)全程受控；標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、工藝規(guī)程都經(jīng)過驗(yàn)證才使用；生產(chǎn)環(huán)境經(jīng)過確認(rèn)并做好日常監(jiān)控；原輔料經(jīng)過檢驗(yàn)才投入使用；中間產(chǎn)品和成品經(jīng)過檢驗(yàn)才放行等。

保證藥品質(zhì)量是GMP期望的結(jié)果，而做好確認(rèn)和驗(yàn)證工作是保證藥品質(zhì)量的前提。因此，我們需要從多方面著手來(lái)提高設(shè)備確認(rèn)水平。

3 企業(yè)提高設(shè)備設(shè)施確認(rèn)水平的措施

3.1 提高技術(shù)裝備水平

美國(guó)FDA在其GMP中鼓勵(lì)企業(yè)采用新技術(shù)、新工藝、新材料，以促進(jìn)企業(yè)在更高的技術(shù)層面上發(fā)展。隨著我國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，新設(shè)備、新工藝、新材料不斷涌現(xiàn)，選用先進(jìn)的技術(shù)裝備更能順應(yīng)制藥企業(yè)的發(fā)展需求，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

設(shè)備是為生產(chǎn)服務(wù)的，產(chǎn)品某些工藝的實(shí)現(xiàn)需要以設(shè)備為依托。就片劑而言，除了通過工藝控制藥品質(zhì)量外，還需要通過設(shè)備自身來(lái)控制，這就對(duì)設(shè)備提出了明確和具體的要求。設(shè)備自動(dòng)化程度的高低在很大程度上影響了藥品質(zhì)量的優(yōu)劣。譬如，顆粒包裝機(jī)需考察平均裝量；鋁塑泡罩機(jī)需考察吹泡成型、落片、封合、印字情況等；壓片機(jī)需考察藥品的片重差異、脆碎度等。因此，我們需通過設(shè)備確認(rèn)來(lái)證明技術(shù)裝備的水平，以滿足工藝需求。

3.2 做好設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作

2010版GMP第一次引入了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估概念，并且在第2章第4節(jié)指出質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。

2010版GMP第7章還要求確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。因此，我們要想做好設(shè)備確認(rèn)工作，就需要先做好設(shè)備設(shè)施的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理工作，通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估得出我們需要確認(rèn)的設(shè)備及范圍。

3.3 編制設(shè)備URS

就設(shè)備而言，我們要想提高確認(rèn)和驗(yàn)證水平，除了需做好設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)管理工作，還需編制URS。在購(gòu)買設(shè)備前，對(duì)設(shè)備與產(chǎn)品質(zhì)量的利害關(guān)系進(jìn)行分析，通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估編制出適應(yīng)本公司的URS。URS的內(nèi)容完善、齊全，我們就能從源頭上加以控制，采購(gòu)到合乎公司要求的設(shè)備。設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估得出的關(guān)鍵要素，一方面作為URS的內(nèi)容在合同中明確提出，要求供貨商給予響應(yīng)；另一方面作為設(shè)備確認(rèn)的內(nèi)容在方案中編入，在實(shí)施過程中對(duì)其進(jìn)行確認(rèn)，查看供貨商是否給予響應(yīng)。

譬如，安裝確認(rèn)需對(duì)設(shè)備材質(zhì)、水電氣的供給、出廠資料歸檔、開箱入庫(kù)驗(yàn)收、設(shè)備與合同是否一致、操作和維修人員有無(wú)經(jīng)過培訓(xùn)、計(jì)量器具是否經(jīng)過校驗(yàn)、管道標(biāo)識(shí)管理是否到位等進(jìn)行檢查；安裝前需對(duì)施工方案進(jìn)行檢查，查看其內(nèi)容是否包含焊接工藝、焊工資質(zhì)、焊接坡度、管道密封性試驗(yàn)等；運(yùn)行確認(rèn)需對(duì)空載試運(yùn)行、滿載試運(yùn)行、各項(xiàng)功能測(cè)試和SOP符合性進(jìn)行檢查。又如，對(duì)設(shè)備開機(jī)運(yùn)行的檢查，對(duì)水電氣能否正常供給、開機(jī)功能、關(guān)機(jī)功能、光電眼功能測(cè)試、三級(jí)監(jiān)管功能、報(bào)警功能進(jìn)行測(cè)試。其中，運(yùn)行確認(rèn)的一個(gè)重要部分就是對(duì)SOP的檢查，要求操作工能夠按此SOP實(shí)現(xiàn)操作，若局部不符，需及時(shí)修訂，保證設(shè)備確認(rèn)完畢前該SOP已生效。性能確認(rèn)需對(duì)設(shè)備性能進(jìn)行檢查。

3.4 提高確認(rèn)小組組長(zhǎng)及成員的素質(zhì)與能力

3.4.1 拓寬知識(shí)面

確認(rèn)和驗(yàn)證工作是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要各部門的通力合作才能完成，這就對(duì)設(shè)備確認(rèn)方案的編制者提出了更高的要求。他們需懂工藝、設(shè)備、水電氣以及工程管理方面的一些知識(shí)，還需在驗(yàn)證方案編制前參考大量資料，譬如風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告、URS、合同、出廠資料、歷年該設(shè)備的確認(rèn)文件、工藝要求、其他公司的確認(rèn)材料等。這樣統(tǒng)籌兼顧，有根有據(jù)，才能保證方案中涉及的檢查項(xiàng)目可追溯，合格標(biāo)準(zhǔn)有出處。

3.4.2 提高協(xié)調(diào)能力

小組成員除了知識(shí)面廣，還需具有良好的溝通、協(xié)調(diào)能力。在驗(yàn)證實(shí)施前編排周詳?shù)挠?jì)劃，如及時(shí)與專業(yè)人士溝通，驗(yàn)證用儀器、指示劑、培養(yǎng)皿消毒處理等準(zhǔn)備妥當(dāng)，方可保證按計(jì)劃實(shí)施。

3.4.3 全程參與

對(duì)于大型工程項(xiàng)目而言，驗(yàn)證人員不僅要做好方案的編制工作，還需全程參與工程的設(shè)計(jì)并對(duì)施工質(zhì)量進(jìn)行把關(guān)，這樣才能保證驗(yàn)證工作的順利展開。譬如在新建工程HVAC系統(tǒng)風(fēng)管安裝前需進(jìn)行清洗、密封工作，安裝后進(jìn)行漏光試驗(yàn)，空吹一段時(shí)間后，方可安裝高效過濾器。如果一旦系統(tǒng)投入運(yùn)行后，我們才發(fā)現(xiàn)沒有做好這些工程上的質(zhì)量把關(guān)工作，將導(dǎo)致最終環(huán)境監(jiān)測(cè)指標(biāo)不合格，需返工重做，造成巨大的損失。

3.4.4 接受專業(yè)培訓(xùn)

無(wú)論是設(shè)備確認(rèn)、工藝驗(yàn)證，還是清洗驗(yàn)證，都是質(zhì)量控制的一種手段，必須受到質(zhì)量部門的監(jiān)管。質(zhì)量部除了配備專職的驗(yàn)證主管編制驗(yàn)證主計(jì)劃、審核驗(yàn)證方案外，還必須對(duì)驗(yàn)證員、參與者進(jìn)行定期培訓(xùn)，灌輸驗(yàn)證理念，以此提高小組成員的專業(yè)素養(yǎng)。

3.4.5 公司層面的支持

（1）人力方面：公司必須配備專職或兼職的驗(yàn)證主管和驗(yàn)證員，此外如崗位班組長(zhǎng)、操作工、機(jī)修工、工藝員、在線QA、化驗(yàn)員等在驗(yàn)證實(shí)施過程中需要全員參與。

（2）物力方面：提高驗(yàn)證用儀器方面的裝備力量，如配備HVAC檢測(cè)用的懸浮粒子、浮游菌、風(fēng)量、高效檢漏、噪聲、照度、風(fēng)速、氣流流型測(cè)試儀等。

（3）財(cái)力方面：除了需要配備少則幾百、多則幾十萬(wàn)費(fèi)用的驗(yàn)證用儀器外，在驗(yàn)證實(shí)施過程中耗費(fèi)的水電氣和原輔材料也是一筆不小的開支。

4 結(jié)語(yǔ)

驗(yàn)證不是目的，只是產(chǎn)品質(zhì)量的保障。提升技術(shù)裝備水平，提高設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和URS的水平，能夠得到公司在人力、物力和財(cái)力方面給予的支持，就一定能大大提高制藥企業(yè)設(shè)備設(shè)施確認(rèn)的水平。

2015-10-27

張燕（1984—），女，江蘇大豐人，助理工程師，從事制藥企業(yè)公用系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)及設(shè)備的確認(rèn)工作。