孟祥溪，李素瑩，周克迪，王賀寧，任秋實(shí)

北京大學(xué) 工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100081

分子醫(yī)學(xué)影像設(shè)備研究進(jìn)展（下）

孟祥溪，李素瑩，周克迪，王賀寧，任秋實(shí)

北京大學(xué) 工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100081

編者按：作為當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域先進(jìn)的成像技術(shù)，分子醫(yī)學(xué)影像技術(shù)能夠在活體狀態(tài)下對生物過程進(jìn)行細(xì)胞和分子水平的定性和定量研究，在分子水平上對生物體生理、病理的變化進(jìn)行實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)、在體、無創(chuàng)成像。近10余年，分子醫(yī)學(xué)影像技術(shù)快速發(fā)展，同時(shí)在臨床的應(yīng)用也日益廣泛。在這一期的系列文章中，我們主要對分子醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域用于活體分子影像的各種合成探針進(jìn)行了綜述和分析，介紹了量子點(diǎn)在癌癥成像方面的應(yīng)用。同時(shí)我們也介紹了基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT成像系統(tǒng)的新藥研發(fā)進(jìn)展。

欄目主編：任秋實(shí)（北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)系）

任秋實(shí)教授于1984 年獲得華中科技大學(xué)光學(xué)工程系學(xué)士，分別于1987 及1990 年獲得美國俄亥俄州州立大學(xué)電子工程碩士及博士學(xué)位。曾任美國加州大學(xué)爾灣分校副教授，美國弗羅里達(dá)州邁阿密大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系助理教授。2006 年獲得國家杰出青年基金，2007 年被評為長江學(xué)者特聘教授。2009 年至今，他擔(dān)任北京大學(xué)工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系系主任。任秋實(shí)教授的主要研究方向包括分子醫(yī)學(xué)影像、多模態(tài)分子醫(yī)學(xué)影像系統(tǒng)、智能化醫(yī)療器械與裝備的研究與開發(fā)，主持國家重大科學(xué)儀器設(shè)備開發(fā)專項(xiàng)，國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃(973計(jì)劃) 首席科學(xué)家。已發(fā)表學(xué)術(shù)論文100 余篇；獲得美國專利3 項(xiàng)和20 余項(xiàng)授權(quán)的中國專利；獲4 次教育部科技進(jìn)步獎(jiǎng)和1 次中國高?？萍汲晒泉?jiǎng)。2014 年，任秋實(shí)教授的科研團(tuán)隊(duì)獲得分子醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域自然基金委審批的國內(nèi)唯一創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)。

1 概述

探針在分子影像的成像過程中處于中心的地位。目前，在利用生物體固有的分子特征進(jìn)行非標(biāo)記的（label-free）分子影像技術(shù)快速發(fā)展的同時(shí)[1]，探針仍然是實(shí)現(xiàn)如核醫(yī)學(xué)影像等諸多模態(tài)的必要因素，也是增強(qiáng)成像對比度、放大生物本體特征、實(shí)現(xiàn)特殊成像模式的重要工具。分子影像探針選擇性地增強(qiáng)和放大特定生物信號，因此其往往具有特異性的靶向部分。同時(shí)分子影像探針一般還具有顯像部分和連接部分。

關(guān)于探針方面的系統(tǒng)性綜述已經(jīng)有很多[2-4]，本文僅簡要回顧合成探針領(lǐng)域中個(gè)別具有特色的實(shí)例。

2 基于有機(jī)小分子化合物的分子影像探針

在藥物中，有機(jī)小分子化合物是最為重要的一類，因此人類對其與生物的相互作用（代謝動(dòng)力學(xué)、構(gòu)效關(guān)系等）較為熟知。經(jīng)過良好純化的小分子化合物可以獲得大量高度同一化的探針實(shí)體，使制備產(chǎn)物具有良好的重現(xiàn)性。最后，利用合成化學(xué)對小分子化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和特殊官能團(tuán)的修飾技術(shù)較為成熟。由于以上原因，這類化合物不僅構(gòu)成經(jīng)典的影像探針，也往往是其他復(fù)合型探針的組成部分。

2.1 放射性標(biāo)記化合物

核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)利用放射性核素在衰變過程中的電離輻射實(shí)現(xiàn)成像，目前廣泛應(yīng)用的主要有利用γ光子直接成像的單光子發(fā)射斷層掃描（SPECT）和利用正電子湮沒的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）。在諸多放射性核素中，18F小分子化合物在PET上的應(yīng)用最為廣泛和成功，例如經(jīng)典的18F-FDG即是重要的代表[5]。一些新型含氟小分子正在被用于臨床實(shí)驗(yàn)和臨床前實(shí)驗(yàn)，比如用于指示細(xì)胞增殖的核酸類似物18F-FLT[6]。

由于18F的半衰期僅為約110 min，其標(biāo)記技術(shù)較為特殊。應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，合成化學(xué)家開發(fā)了晚期碳氟鍵形成方法，如Ritters等人開發(fā)的利用鈀催化劑構(gòu)建碳氟鍵的方法[7]。也有開發(fā)基于微流控的快速合成裝置[8]。

Zhu等人利用18F-FDG和18F-FLT對淋巴癌患者進(jìn)行成像，發(fā)現(xiàn)不同臨床分型的淋巴瘤對兩種放射性標(biāo)記藥物的攝取量比例不同，因而可以通過SUVmax予以區(qū)分[9]。另有一些金屬元素的核素，可利用螯合作用與小分子結(jié)合。

2.2 小分子熒光染料

熒光染料主要用于光學(xué)分子影像模態(tài)。對于活體的光學(xué)分子影像，其發(fā)射的波長往往要求在近紅外（NIR）區(qū)域，以獲得較好的組織穿透能力。因此，生物相容性的NIR小分子熒光染料就尤為重要。目前重要的NIR包括花菁染料（Cy系列染料和通過FDA批準(zhǔn)的ICG染料）、方酸類染料、酞菁和卟啉衍生物染料、硼-二吡咯亞甲基染料（BODIPY，又稱氟硼熒）類似物等幾類。根據(jù)構(gòu)效關(guān)系，在現(xiàn)有化合物上進(jìn)行化學(xué)修飾可以改進(jìn)其光學(xué)特性（激發(fā)和發(fā)射波長、量子產(chǎn)率、抗光漂白能力）、水溶性、毒性等特性[10]。NIR小分子熒光染料可以和其他分子或材料結(jié)合，獲得靶向性或多模態(tài)等特性。

3 基于無機(jī)納米材料的分子影像探針

隨著材料化學(xué)的發(fā)展，無機(jī)納米粒子的制備、表征與功能化技術(shù)不斷提高，目前已經(jīng)成為靶向性生物探針的重要類型。無機(jī)納米材料包括不同的元素組成、晶格形貌、電子結(jié)構(gòu)和幾何外形，可以進(jìn)行精確調(diào)控，獲得理想的優(yōu)異性能。

3.1 金屬納米粒子

金屬納米粒子在生物醫(yī)學(xué)上有諸多應(yīng)用。成像領(lǐng)域最為常用的是具有特殊表面等離激元共振（SPR）的惰性金屬納米粒子[11]和磁性金屬納米粒子，均在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。

C-C Chen等利用二(乙酰丙酮)鉑(II)和五羰基鐵的熱分解制備了不同大小的鐵鉑合金納米顆粒。利用抗HER2單克隆抗體修飾后，該材料被用于活體的磁共振-CT雙模態(tài)成像探針[12]。G. Hadjipanayis等人用溶液還原法制備了鐵納米粒子并用二羧基封端的聚乙二醇包裹，研究了其MRI弛豫特性。

惰性金屬納米粒子不僅可以具有球狀、立方狀[13]、棒狀[14]、線狀[15]等種類繁多的形貌，而且其顯著的SPR現(xiàn)象賦予其光學(xué)方面的應(yīng)用潛力。另外金納米粒子也是較為有效的新型CT對比增強(qiáng)劑[16-17]。Y. Xia等首先用中子照射197Au，將其部分轉(zhuǎn)化成發(fā)生β衰變的198Au。用這些放射性的金為原料，他們利用原電池取代反應(yīng)在銀納米立方體的表面合成了放射性的金納米籠。這些金納米籠放出的高能β射線在組織中產(chǎn)生契倫科夫輻射發(fā)出熒光，從而可以用于活體成像[18]。

3.2 熒光量子點(diǎn)

量子點(diǎn)是具有熒光特性的半導(dǎo)體納米晶，因此其應(yīng)用范圍多為光學(xué)模態(tài)。在解決水溶性問題后[19]，傳統(tǒng)量子點(diǎn)存在兩個(gè)主要問題，其一含有重金屬材料的量子點(diǎn)存在一定的毒性[20]；第二是傳統(tǒng)CdTe量子點(diǎn)的激發(fā)和發(fā)射光譜在可見光范圍，組織穿透能力差[21]。

新型的量子點(diǎn)材料在這些方面均有提高。H. Kobayashi等人利用兩種不同波長的核殼結(jié)構(gòu)（CdSe@ZnS）NIR量子點(diǎn)分別注入乳房淋巴結(jié)和上肢淋巴結(jié)，通過波長解析的光譜熒光成像方法觀察到兩處淋巴結(jié)的淋巴液向輔助淋巴結(jié)的流動(dòng)[22]。同樣用CdSe@ZnS量子點(diǎn)，Y-S. Lee等人將其與CdSe@CdS@ZnS多層量子點(diǎn)嵌入二氧化硅納米粒子表面，再用一層二氧化硅殼層包覆提高生物相容性，并用這種低毒高效的納米材料實(shí)現(xiàn)了活體熒光成像[23]。

另一個(gè)活躍的研究熱點(diǎn)是自激發(fā)的量子點(diǎn)，此種量子點(diǎn)不需要外界光源的激發(fā)即可發(fā)射熒光。J. Rao等人將帶羧基的量子點(diǎn)與海腎熒光素酶連接形成復(fù)合物，二者可以通過生物熒光共振能量轉(zhuǎn)移（BRET）機(jī)制使量子點(diǎn)產(chǎn)生熒光[24]。X. Chen等將64Cu摻入CdSe/ZnS量子點(diǎn)，利用正電子發(fā)射產(chǎn)生的契倫科夫輻射產(chǎn)生契倫科夫能量轉(zhuǎn)移（CRET）激發(fā)量子點(diǎn)[25]。

3.3 磁性納米材料

磁性納米材料主要用于MRI，除了上面的金屬納米粒子，還包括一些含釓的納米材料，以及含鐵的納米材料等。如氧化鐵納米粒子[26]、尖晶石鐵氧體納米粒子[27]、鐵-鈷納米粒子[28]等諸多磁性納米材料都被應(yīng)用于磁共振成像（MRI）或多模態(tài)探針。

Y. Hou等人開發(fā)了一種從羰基鐵經(jīng)溶液化學(xué)方法獲得碳化鐵（Fe5C2）納米粒子的方法[29]，并在以此方法獲得的納米顆粒表面修飾了一層磷脂-聚乙二醇（DSPE-PEG），使之成為具有生物相容性的探針，獲得了良好的MRI效果[30]。M. Gao在修飾有聚乙二醇的氧化鐵納米粒子表面連接了乳鐵蛋白。利用帶有乳鐵蛋白受體的腦內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)胞吞作用，該納米粒子能夠穿越血腦屏障，在腦部MRI上產(chǎn)生信號[31]。

3.4 稀土發(fā)光納米材料

稀土發(fā)光納米材料主要指稀土上轉(zhuǎn)換材料和稀土下轉(zhuǎn)換材料。在組織和活體成像中，上轉(zhuǎn)換稀土發(fā)光材料的應(yīng)用更為廣泛。稀土金屬特殊的f軌道電子結(jié)構(gòu)賦予其良好的發(fā)光性能。

R. Weissleder等人開發(fā)了一種修飾氧化釔上轉(zhuǎn)換納米粒子的方法，他們先用聚丙烯酸在氧化釔的表面形成一層包被，再用末端為氨基的聚乙二醇與之偶聯(lián)，并連接上NIR染料。這種具有良好生物相容性的雙通道熒光材料可以用于小鼠的血管顯像[32]。M. Gao等利用含Gd的稀土上轉(zhuǎn)換材料NaGdF4:Yb,Er連接抗EGFR抗體用于MRI和熒光的雙模態(tài)分子影像，在LS180腫瘤異種移植模型上取得了良好的成像效果[33]。

3.5 氧化物納米材料

除了上面提及的氧化鐵、稀土金屬氧化物等，還有一些氧化物的納米粒子能夠作為分子影像探針的載體。例如介孔二氧化硅[34]、二氧化鈦[35]等，均已作為分子影像探針的載體。

介孔二氧化硅由于具有獨(dú)特的孔道結(jié)構(gòu)，可以吸附多種有機(jī)分子或較小的納米材料，故有很多特殊的應(yīng)用。L-W. Lo等人將ICG吸附在表面含有三甲基銨鹽的介孔二氧化硅上，獲得了一種具有理想生物分布的NIR熒光探針[36]。W. Cai等人利用介孔二氧化硅材料展示了生物偶聯(lián)技術(shù)的強(qiáng)大能力，他們把銅螯合劑NOTA、NIR熒光染料800CW和靶向血管的抗體TRC105同時(shí)連接到介孔二氧化硅納米粒子上，再螯合上放射性64Cu，成為一種PET和熒光的雙模態(tài)探針[37]。

M. Koyakutty等人將少量Gd3+離子摻入二氧化鈦，獲得了一種MRI的納米探針。他們研究了不同的二氧化鈦晶形對于對比增強(qiáng)效果的影響，發(fā)現(xiàn)將釓離子摻入無定形的二氧化鈦相較摻入銳鈦礦型和金紅石型的二氧化鈦具有更好的T1增強(qiáng)效果，具有應(yīng)用于活體成像的潛力[38]。

3.6 碳納米材料

碳納米材料在納米科學(xué)領(lǐng)域具有重要的地位。它不僅具有龐大的家族，也一直是研究的熱點(diǎn)。在分子影像探針方面，碳納米材料具有豐富的應(yīng)用。碳納米材料應(yīng)用于分子影像探針的主要形式包括碳納米管[39]、富勒烯與金屬富勒烯[40]、納米石墨烯/石墨烯納米帶和氧化石墨烯[41]、熒光碳量子點(diǎn)/碳點(diǎn)[42]以及納米金剛石[43]等。碳納米材料在分子影像方面應(yīng)用繁多，功能豐富，這里只簡單舉例說明。

熒光碳點(diǎn)即為納米尺寸的單質(zhì)碳，它具有類似于半導(dǎo)體熒光量子點(diǎn)的熒光特性。Y-P. Sun等首先將聚乙二醇修飾的碳量子點(diǎn)用于活體熒光成像領(lǐng)域。他們通過對這一材料的熒光性質(zhì)和生物分布的研究展示了其作為納米熒光探針的前景[44-45]。

H. Dai發(fā)表過很多關(guān)于碳材料作為分子影像探針的重要工作。在他的早期工作中，他用磷脂化的聚乙二醇（DSPE-PEG）通過磷脂一端的疏水作用與碳納米管結(jié)合，而在聚乙二醇的另一端功能化靶向整合素αvβ3的RGD肽，用以進(jìn)行活體光聲成像[46]。在此基礎(chǔ)上摻入含有螯合劑DOTA的DSPE-PEG并螯合上放射性64Cu，即可得到PET的分子探針[47]。近來他又報(bào)道了利用碳納米管進(jìn)行NIR-II成像的工作[48]。

4 基于合成軟物質(zhì)納米材料的分子影像探針

軟物質(zhì)以其優(yōu)異的力學(xué)、化學(xué)和熱力學(xué)性質(zhì)，成為生物相容性材料和生物響應(yīng)性材料的重要門類。應(yīng)用于活體分子影像的合成軟物質(zhì)多為軟物質(zhì)納米材料，以其為載體可以構(gòu)建豐富多樣的探針形式。用于分子影像探針合成的軟物質(zhì)納米材料主要包括枝狀聚合物、膠束和囊泡以及脂質(zhì)體和硅質(zhì)體等。

4.1 枝狀聚合物

枝狀聚合物是一類廣泛應(yīng)用于藥物傳遞與核酸轉(zhuǎn)染的聚合物材料。它在分子影像方面的應(yīng)用也較為成熟，早在20世紀(jì)90年代初，即有人利用枝狀聚合物構(gòu)建活體的MRI分子探針[49]。

最近M. Botta等人利用β-環(huán)糊精和聚酰胺-胺（PAMAM）構(gòu)建了一種自組裝的MRI探針。他們首先將8個(gè)β-環(huán)糊精通過一個(gè)帶二硫鍵的連接分子連接在一代PAMAM上，同時(shí)將用螯合劑結(jié)合的Gd3+離子與金剛烷相連。由于β-環(huán)糊精和金剛烷之間的主-客體相互作用，二者形成組裝體，從而增強(qiáng)了MRI的信號[50]。O. Taratula等人將配位硅的萘酞菁包裹進(jìn)五代聚丙烯亞胺的疏水內(nèi)核中，再用聚乙二醇修飾，獲得具有NIR熒光成像與腫瘤光治療功能的診療一體化納米材料[51]。J. Fréchet等首先合成了基于酪氨酸的一代枝狀聚合物，并在其8個(gè)末端通過聚環(huán)氧乙烷鏈接上靶向整合素αvβ3的環(huán)肽CRGDC。他們在枝狀聚合物上修飾了76Br原子，用以進(jìn)行PET成像[52]。

4.2 膠束和囊泡

膠束和囊泡均由兩親性分子/表面活性劑分子組成，其尺度在納米到亞微米范圍內(nèi)。他們都是在疏水作用驅(qū)動(dòng)力下組裝形成的，膠束為球狀或管狀的，而囊泡的結(jié)構(gòu)包含雙分子層[53]。它們在藥物傳遞方面有很多應(yīng)用。

對19F MRI，含氟聚合物是十分理想的對比增強(qiáng)劑。然而普通的線性含氟聚合物一般具有較強(qiáng)的疏水性，難以直接用于活體成像。K.L. Wooley等人利用原子轉(zhuǎn)移自由基-自縮合乙烯基聚合構(gòu)建了星形聚合物內(nèi)核，并在上面接枝了甲基丙烯酸三氟乙酯和丙烯叔丁醇酯，水解掉叔丁基后就得到了一種具有優(yōu)越的MRI信號的膠束聚合物[54]。

囊泡的一種應(yīng)用是其可以填充氣體作為超聲成像的對比增強(qiáng)劑。N. Gu等開發(fā)了一種結(jié)合MRI和超聲的雙模態(tài)探針，在囊泡中包裹了超順磁性四氧化三鐵納米粒子和氮?dú)?，并在活體條件下實(shí)現(xiàn)了雙模態(tài)成像[55]。

4.3 脂質(zhì)體及其類似物

脂質(zhì)體是納米醫(yī)學(xué)中的明星材料，因?yàn)樵诩{米藥物中，脂質(zhì)體的應(yīng)用是最為廣泛的。美國聯(lián)邦食品藥品管理局（FDA）在1995年即批準(zhǔn)了阿霉素脂質(zhì)體（商品名Doxil）用于腫瘤治療，這也是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)納米藥物[56-57]。因此基于脂質(zhì)體開發(fā)的影像探針可能具有較好臨床轉(zhuǎn)化前景。

最近，V. Ntziachristos等人將NIR熒光染料吲哚菁綠（ICG）裝入脂質(zhì)體，并用聚乙二醇修飾。得到的LipoICG不僅具有良好的生物分布，還具有多光譜光聲層析成像（MSOT）的信號，可以對腫瘤微環(huán)境進(jìn)行探測[58]。A. Annapragada等將碘克沙醇（Iodixanol）裝入脂質(zhì)體，以其在活體水平用雙能CT對富含巨噬細(xì)胞的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行成像[59]。

除了傳統(tǒng)的脂質(zhì)體材料，一些新的脂質(zhì)體類似物也被用于分子影像。例如G. Zheng等人在磷脂分子上修飾了一個(gè)金屬卟啉，再用該分子進(jìn)行組裝，形成了十分穩(wěn)定的卟啉體（porphysome）的結(jié)構(gòu)。這種卟啉體經(jīng)進(jìn)一步修飾可以實(shí)現(xiàn)活體的光聲-熒光多模態(tài)成像和診療一體化[60]，PET[61]或者熒光-PET雙模態(tài)成像[62]等。

脂質(zhì)體作為影像探針存在的重要問題在于其穩(wěn)定性不足，易于分解。硅質(zhì)體（Cerasome）在脂質(zhì)體的磷脂雙層上再修飾了一層有機(jī)硅聚合物網(wǎng)絡(luò)，大大增強(qiáng)了其穩(wěn)定性[63- 64]。X. Xie等人將紫杉醇和四氧化三鐵納米粒子包入硅質(zhì)體，制備了用于MRI的診療一體化探針[65]。

5 總結(jié)與展望

納米材料和技術(shù)與活體分子影像相結(jié)合為生物醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展帶來了廣闊的空間。新的方法和體系不斷涌現(xiàn)，為臨床轉(zhuǎn)化提供了先導(dǎo)，也對納米技術(shù)提出了挑戰(zhàn)。從材料角度，以各種新型的功能性納米載體為基礎(chǔ)，探針技術(shù)在不斷趨于成熟。目前的探針技術(shù)正在向多模態(tài)、多靶點(diǎn)、多功能、診療一體化等方向發(fā)展，將更加適用于生物醫(yī)學(xué)研究與臨床分子影像實(shí)踐。

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Overview of Advances in Molecular Imaging (Part 2)

MENG Xiang-xi, LI Su-ying, ZHOU Ke-di, WANG He-ning, REN Qiu-shi
Department of Biomedical Engineering, College of Engineering, Peking University, Beijing 100081,China

本文簡要介紹了用于活體分子影像的各種合成探針。探針是分子影像的重要因素。諸如放射性標(biāo)記化合物、小分子熒光染料等基于小分子化合物的探針，金屬納米粒子、熒光量子點(diǎn)、磁性納米材料、稀土發(fā)光納米材料、氧化物納米材料、碳納米材料等基于無機(jī)納米材料的探針，枝狀聚合物、膠束和囊泡、脂質(zhì)體及其類似物等基于合成軟物質(zhì)納米材料的探針均在分子影像領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。

分子醫(yī)學(xué)影像；分子探針；納米材料

Synthetic probes for in vivo molecular imaging are introduced in this paper. Probes are an important part of imaging. Small molecule compound based probes like radio-labeled compounds, small molecular fluorescence dyes, inorganic nano-material based probes like metal nano-particles, fluorescent quantum dots, magnetic nano-materials, rare earth light emitting nanomaterials, metal oxide nanomaterials, carbon nanomaterials and synthetic soft matter nanomaterial based probes of dendrimers, micelles and vesicles, liposomes and analogs have all been widely used in molecular imaging.

molecular imaging; molecular probe; nanomaterials

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.04.001

1674-1633(2015)04-0001-06

2015-03-02

國家重大科學(xué)儀器專項(xiàng)（2011YQ030114），國家基礎(chǔ)研究計(jì)劃973項(xiàng)目（2011CB707500），國家自然科學(xué)基金（11104058），河北省自然科學(xué)基金 （A2011201155）。

任秋實(shí)，教授。

通訊作者郵箱：renqsh@coe．pku．edu．cn