武麗芳 綜述

徐鵬舉， 曾蒙蘇 審校

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DWI在肝癌非手術(shù)治療中療效評(píng)價(jià)的應(yīng)用進(jìn)展

武麗芳 綜述

徐鵬舉， 曾蒙蘇 審校

晚期肝癌不能行手術(shù)切除時(shí)，可采取其它非手術(shù)治療方法，術(shù)前預(yù)測(cè)，治療前后預(yù)測(cè)及早期準(zhǔn)確判斷其療效是非切除治療最大獲益的關(guān)鍵,直接決定患者的后續(xù)治療方案及預(yù)后。現(xiàn)已有不同的療效評(píng)估方法，基本是形態(tài)學(xué)的評(píng)估，可靠性及準(zhǔn)確性不夠且沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化。而目前認(rèn)為反映組織微觀變化的MR擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)技術(shù)，可以先于腫瘤形態(tài)學(xué)的變化反映腫瘤活性,可進(jìn)行腫瘤治療前療效預(yù)測(cè)及治療后早期的評(píng)估。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(IVIM)是一種最新的DWI技術(shù)，可在ADC值基礎(chǔ)上分離出反映組織單純擴(kuò)散狀態(tài)的參數(shù)D,組織灌注相關(guān)的擴(kuò)散參數(shù)D*和組織灌注參數(shù)f，為腫瘤的治療評(píng)估提供更多的量化信息，有望提高對(duì)HCC非手術(shù)治療評(píng)價(jià)的可靠性和準(zhǔn)確性。本文就上述內(nèi)容的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在進(jìn)一步深化臨床研究對(duì)肝癌非手術(shù)治療的療效評(píng)價(jià)，推動(dòng)DWI技術(shù)在臨床實(shí)踐中廣泛開(kāi)展。

肝細(xì)胞肝癌； 擴(kuò)散加權(quán)成像； 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)； 預(yù)后； 評(píng)估

原發(fā)性肝細(xì)胞癌晚期時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoem-bolization，TACE)是其首選治療方法，但對(duì)于病灶直徑>5 cm、有血管侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或門(mén)靜脈主干癌栓者，TACE效果不佳[1,2]。此類(lèi)病例亦可采取聯(lián)合放化療、射頻消融、或TACE聯(lián)合索拉菲尼等非手術(shù)治療[3]，以期延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間、改善生存質(zhì)量、甚至爭(zhēng)取手術(shù)切除機(jī)會(huì)或進(jìn)行肝移植[4]。由于肝癌有豐富的側(cè)支循環(huán)及腫瘤多中心起源，部分纖維間隔及包膜下殘留的腫瘤細(xì)胞可成為腫瘤復(fù)發(fā)的根源[5]，因此，及時(shí)、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)術(shù)后腫瘤殘存及其血供情況對(duì)指導(dǎo)臨床制定個(gè)性化治療方案至關(guān)重要。靶向藥物(索拉菲尼等)或腫瘤局部治療方法(如TACE、射頻消融、放射治療)，在引起腫瘤壞死時(shí)可能并未引起瘤灶大小的改變，甚至可能表現(xiàn)為體積擴(kuò)大，這樣采用形態(tài)學(xué)評(píng)估法就會(huì)誤認(rèn)為腫瘤無(wú)明顯改變或腫瘤進(jìn)展[6]。因此，臨床迫切需要更加有效的方法來(lái)評(píng)估非手術(shù)治療后的療效。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前已能夠從功能方面對(duì)非手術(shù)切除治療進(jìn)行評(píng)估，如腫瘤活性、腫瘤血供情況以及腫瘤代謝等[7]。

HCC非手術(shù)治療療效的評(píng)估方法

1.目前形態(tài)學(xué)評(píng)估方法的基本概念及局限性

實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)是傳統(tǒng)的療效評(píng)估方式，通過(guò)測(cè)量治療前后腫瘤最大徑(包括腫瘤內(nèi)部存活腫瘤組織及壞死部分)的改變來(lái)評(píng)估療效，這種方法在對(duì)非手術(shù)切除治療的療效評(píng)估中有一定限度，因?yàn)樾螒B(tài)學(xué)改變?cè)谥委熀蠖虝r(shí)間內(nèi)可能不明顯，因此可能會(huì)低估治療療效；此外，有的腫瘤難以測(cè)量其大小，測(cè)量值可重復(fù)性不高；而肝，RECIST方法未考慮存活腫瘤組織與壞死或纖維化組織的區(qū)分問(wèn)題，也未考慮從殺傷細(xì)胞到腫瘤縮小之間的過(guò)程問(wèn)題[7]，以上不足均限制了其在臨床療效評(píng)估中的應(yīng)用。

非手術(shù)切除治療目的是導(dǎo)致腫瘤壞死，而非病灶是否縮小。因此，歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(European Association for the Study of Liver，EASL)提出，應(yīng)將術(shù)后腫瘤壞死程度也納入療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)中[7]。改良RECIST (mRECIST)中引入了存活腫瘤的概念，即對(duì)比增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期示有強(qiáng)化的病灶，而未發(fā)生強(qiáng)化的區(qū)域?yàn)槟[瘤壞死。mRECIST和EASL均為測(cè)量腫瘤強(qiáng)化部分的最大徑，mRECIST為評(píng)估兩個(gè)強(qiáng)化灶中較大者，而EASL為評(píng)估全部發(fā)生強(qiáng)化的病灶。

2.擴(kuò)散加權(quán)成像及體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像的基本原理

擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是用于檢測(cè)組織水分子的微觀擴(kuò)散活動(dòng)的成像技術(shù)，可反映細(xì)胞密度、細(xì)胞間隙、細(xì)胞膜通透性、大分子蛋白質(zhì)含量、組織的均勻程度等，在DWI圖像上還可以表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)來(lái)定量反映組織特性[8]。但單純ADC值尚不能完全準(zhǔn)確反映組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)。研究表明血流運(yùn)動(dòng)也可引起組織擴(kuò)散改變。已有研究證實(shí)在復(fù)雜而繁密的毛細(xì)血管網(wǎng)中，微循環(huán)灌注可導(dǎo)致假擴(kuò)散效應(yīng)，這就是所謂的體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)[9-13]。常規(guī)DWI使用單指數(shù)擬合函數(shù)得到ADC值，它較大程度上受到成像時(shí)所使用的b值的影響，而IVIM DWI時(shí)采用足夠多的低b值和高b值并使用雙指數(shù)擬合函數(shù)，可以得到反映單純擴(kuò)散的系數(shù)D值、灌注分?jǐn)?shù)f值和灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)D*值，從而能更準(zhǔn)確地對(duì)病變進(jìn)行定性和鑒別診斷，以及預(yù)測(cè)和監(jiān)控放化療對(duì)惡性腫瘤的療效[9,10]。其中D值代表單純水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)(緩慢擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)成分)，D*值代表體素內(nèi)微循環(huán)的不相干運(yùn)動(dòng)，即灌注相關(guān)的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，或稱為快速擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)成分。當(dāng)使用低b值(<200mm2/s)時(shí)，可將因組織微循環(huán)灌注引起的假擴(kuò)散與完全由水分子自由擴(kuò)散引起的的真擴(kuò)散區(qū)別開(kāi)來(lái)，在低b值信號(hào)衰減曲線上，富血供病灶的信號(hào)呈漸降型，而乏血供病灶并沒(méi)有明確的信號(hào)下降。在許多惡性腫瘤的病理過(guò)程中都會(huì)發(fā)生細(xì)胞密度增加和大量新生血管生成，因此，利用IVIM技術(shù)來(lái)評(píng)估腫瘤，可同時(shí)顯示腫瘤組織的單純擴(kuò)散及灌注特點(diǎn)，對(duì)鑒別腫瘤的生物學(xué)特性更加有利[11]。IVIM通過(guò)多個(gè)量化參數(shù)可更準(zhǔn)確了解病變的組織特性，從而提高對(duì)病變的鑒別能力。Wagner等[12]研究發(fā)現(xiàn)，IVIM中的D值可鑒別肝臟惡性腫瘤內(nèi)的不同成分(存活、壞死、纖維組織)。Yoon等[11]研究發(fā)現(xiàn)，D值比ADC值更加有助于鑒別腫瘤尤其是富血供病灶的良惡性，富血供區(qū)D*和f值明顯高于乏血供區(qū)，且f值與血管密度相關(guān)性更強(qiáng)。Penner等[13]研究表明IVIM相關(guān)參數(shù)比ADC值更有助于鑒別正常肝組織與病變組織，D*與f值可用于鑒別原發(fā)性肝癌與局灶性結(jié)節(jié)增生，D值可用于肝海綿狀血管瘤與局灶性結(jié)節(jié)增生、以及肝海綿狀血管瘤與原發(fā)性肝癌的鑒別。

3.形態(tài)學(xué)評(píng)估方法和DWI對(duì)HCC非手術(shù)切除治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及準(zhǔn)確性比較

不同方法評(píng)估腫瘤療效的標(biāo)準(zhǔn)各不相同[7,14]。Vandecaveye等[14]將非手術(shù)治療術(shù)后療效分為4個(gè)等級(jí)：完全有效、部分有效、腫瘤進(jìn)展及無(wú)明顯改變，不同形態(tài)學(xué)評(píng)估方法和DWI在不同等級(jí)中的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)并不相同，但均需以術(shù)前基線值作為基準(zhǔn)，只是增多或減小的具體數(shù)值不同而已。

在一項(xiàng)回顧性研究中，經(jīng)索拉菲尼治療后根據(jù)mRECIST評(píng)價(jià)為治療有效的患者，其總生存期要明顯高于無(wú)效者[15]。Prajapati等[16]報(bào)道，根據(jù)mRECIST和EASL進(jìn)行療效評(píng)價(jià)時(shí)與生存期有明顯相關(guān)性，而RECIST的相關(guān)性較差；Kim等[17]用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估TACE術(shù)后5年HCC復(fù)發(fā)率，有效者為5.3%，無(wú)效者為17.6%(P=0.014)；因此，基于存活腫瘤的療效評(píng)估法可早期對(duì)腫瘤治療效果做出準(zhǔn)確判斷，以指導(dǎo)臨床進(jìn)一步制訂治療方案。Vandecaveye等[14]在一項(xiàng)用傳統(tǒng)TACE或藥物洗脫高親和聚合微球TACE治療HCC的研究中指出，用RECIST評(píng)估TACE一個(gè)月有效率為無(wú)明顯改變者，用EASL法評(píng)估為部分緩解，而用平均ADC比值法評(píng)估也為部分緩解，該患者腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)明顯高于平均PFS。而另一病例中，用RECIST評(píng)估一個(gè)月有效率為無(wú)明顯改變者，用EASL法評(píng)估為部分緩解，而用平均ADC比值法評(píng)估為腫瘤進(jìn)展，該患者腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期明顯低于平均PFS。上述結(jié)果說(shuō)明用DWI能較EASL更準(zhǔn)確地評(píng)估HCC在TACE術(shù)后的療效。而且平均ADC比值法與RECIST、mRECIST和EASL相比，在TACE術(shù)后療效評(píng)估中的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)率、陰性預(yù)值率及準(zhǔn)確性均最高。

在一項(xiàng)原發(fā)性肝癌肝移植前行Y90聯(lián)合或不聯(lián)合索拉菲尼治療的臨床試驗(yàn)中，探究了影像學(xué)改變與病理性壞死之間的關(guān)系，該研究中分別采用WHO、RECIST、EASL、mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療后療效[18]，根據(jù)WHO、RECIST標(biāo)準(zhǔn)，治療后一個(gè)月腫瘤大小改變沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WHO：P=0.06；RECIST：P=0.08)；但是，根據(jù)EASL、mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，治療后1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)，腫瘤強(qiáng)化灶縮小(EASL：P均<0.05；mRECIST ：P均<0.05) ；治療后1個(gè)月或3個(gè)月時(shí)ADC值與基線值相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.46)，可能是由于索拉菲尼治療后導(dǎo)致出血性壞死，引起ADC值減低的一種假腫瘤殘余征象。以ADC值較基線值升高 ≥5%為治療有效的標(biāo)準(zhǔn)，有效組與無(wú)效組間，一個(gè)月或三個(gè)月時(shí)病理性壞死灶百分比的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管上述結(jié)果有些模棱兩可，但總的來(lái)說(shuō)DWI依然可用于臨床療效評(píng)價(jià)及區(qū)分壞死與腫瘤殘存組織。

不同評(píng)估方法與非手術(shù)治療后腫瘤病理性壞死之間的關(guān)聯(lián)性也存在差異。Vandecaveye等[14]研究指出，在用傳統(tǒng)TACE或藥物洗脫高親和聚合微球TACE治療HCC后行肝移植術(shù)，術(shù)后標(biāo)本顯示病理性壞死程度與術(shù)后一個(gè)月ADC比值間存在明顯相關(guān)性，而與RECIST、mRECIST和EASL之間則無(wú)明顯相關(guān)性，可能是由于RECIST標(biāo)準(zhǔn)采用測(cè)量病灶直徑的方法，而直徑改變并不能準(zhǔn)確反映壞死的情況；mRECIST、EASL標(biāo)準(zhǔn)與病理性壞死間無(wú)明顯相關(guān)性，可能由于在TACE治療后四分之三的病例中未發(fā)現(xiàn)實(shí)質(zhì)性腫瘤壞死，僅體現(xiàn)了治療后一個(gè)月血管形成尚不顯著。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，單一肝癌病灶采取TACE治療，定量病理分析表明，術(shù)后1天、3天病灶的ADC值與殘存腫瘤量之間存在高度相關(guān)性[19]；Kamel等[20]研究中指出TACE術(shù)后31天ADC值較增強(qiáng)掃描更能量化分析腫瘤壞死；但也有研究中表明TACE術(shù)后90天內(nèi)ADC值與腫瘤壞死程度間關(guān)聯(lián)性弱于增強(qiáng)掃描相減法[21]，與后者矛盾可能由于測(cè)量ADC值時(shí)選取病灶不同，前者在肝移植后對(duì)照壞死區(qū)域在相應(yīng)圖像上測(cè)量ADC值，而后者測(cè)量的是整個(gè)病灶的ADC值。

DWI在肝癌非手術(shù)治療療效評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

1.DWI在非手術(shù)治療后療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

DWI可作為區(qū)分不同組織成分及檢測(cè)細(xì)胞密度和活性的工具，因此DWI可用來(lái)評(píng)價(jià)術(shù)后療效，已有很多關(guān)于TACE后利用DWI進(jìn)行療效評(píng)估的報(bào)道[20,22]。Kim等[23]研究指出，肝癌治療后ADC值高者較低者PFS長(zhǎng)，或ADC值較術(shù)前升高大者可有更長(zhǎng)PFS[14,24]，術(shù)后ADC值高者腫瘤壞死程度要大于術(shù)后ADC低者[3]，術(shù)后ADC值變化更大者可見(jiàn)腫瘤直徑減小或強(qiáng)化灶縮小更多[22]。大量研究表明，TACE術(shù)后ADC值升高，可能與術(shù)后細(xì)胞密度減低和組織壞死有關(guān)[3,20，22，25]。

目前應(yīng)用DWI評(píng)價(jià)腫瘤非手術(shù)治療主要方法是ADC值定量分析,也少量研究將IVIM技術(shù)用于非手術(shù)治療后療效評(píng)估中，如Melanie等研究中指出，在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者接受藥物靶向治療后，ADC值升高與D值升高相伴隨，即治療后ADC值升高主要由水分子自由擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)引起，而非微循環(huán)灌注所致，D值與腫瘤壞死成分相關(guān)，而D*與f值與殘余存活腫瘤之間無(wú)相關(guān)性，表明IVIM技術(shù)主要對(duì)腫瘤壞死敏感[9]；而將IVIM技術(shù)用于HCC非手術(shù)切除治療后療效評(píng)估中，目前國(guó)內(nèi)外還鮮有報(bào)道。

2.DWI在術(shù)前療效預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

Yuan等[22]和Dong等[24]在TACE治療HCC前后24h內(nèi)測(cè)量病灶A(yù)DC值，與患者術(shù)后生存時(shí)間進(jìn)行相關(guān)性分析，得出TACE前ADC值高者術(shù)后療效差的結(jié)論，這可能與腫瘤的病理學(xué)特點(diǎn)有關(guān)。當(dāng)腫瘤出現(xiàn)壞死組織，其細(xì)胞膜受損，這時(shí)其ADC值通常較高，而出現(xiàn)這些表現(xiàn)的腫瘤惡性程度常常較高。同時(shí)，腫瘤內(nèi)出現(xiàn)壞死預(yù)示著血液灌注較差，不能滿足腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)需要，在TACE治療中灌注差的區(qū)域接收到的化療藥物相對(duì)較少，碘油沉積亦較差，從而導(dǎo)致治療效果差；此外該區(qū)域處于缺氧、酸性環(huán)境中，更加削弱了化療藥物的療效[24]。

Mannelli等[3]的研究中，TACE后腫瘤壞死<50%者，TACE前后平均ADC值為(1.35±0.42)和(1.34±0.36)×10-3mm2/s；腫瘤壞死≥50%者，TACE前后平均ADC值分別為(1.64±0.39)和(1.92±0.47)×10-3mm2/s，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.042和0.0008)。表明術(shù)前ADC值可用于對(duì)術(shù)后療效的預(yù)測(cè)，TACE前ADC值高者術(shù)后腫瘤壞死程度也相應(yīng)高，TACE療效較好。Kim等[23]研究表明，HCC患者在實(shí)施聯(lián)合放化療治療中，放化療前ADC值高者，術(shù)后腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期明顯高于ADC值低者，與Mannelli等[21]的研究結(jié)果相似。這是因?yàn)锳DC值可作為組織擴(kuò)散特性的量化參數(shù)，低ADC值反映組織細(xì)胞密度高，而高ADC值反映組織細(xì)胞密度低或出現(xiàn)壞死，而一般認(rèn)為高細(xì)胞密度腫瘤的代謝速度、轉(zhuǎn)移性及侵襲性也增加，因此也易發(fā)生術(shù)后早期進(jìn)展。

以上研究中，關(guān)于治療前ADC值高低與治療后療效關(guān)系的結(jié)論并不一致，可能是因?yàn)槟[瘤類(lèi)型、治療方法、化療藥物、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法不同所致，因此還需要進(jìn)一步較大規(guī)模及長(zhǎng)期隨訪研究。

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2014-10-23修回日期：2015-01-15)

200032上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院影像學(xué)系

武麗芳(1990-)，女，山西太原人，碩士研究生，主要從事肝腫瘤介入后DWI早期評(píng)價(jià)。

·綜述·

R445.2; R737.9

A

1000-0313(2015)04-0385-03

10.13609/j.cnki.1000-0313.2015.04.020