楊 帆，王國永，孔 濤，趙振升

(河南科技大學(xué) 動物科技學(xué)院，河南 洛陽 471003)

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教學(xué)園地

計(jì)算機(jī)軟件在《獸醫(yī)藥物代謝動力學(xué)》課程教學(xué)中的應(yīng)用1*

楊 帆，王國永，孔 濤，趙振升

(河南科技大學(xué) 動物科技學(xué)院，河南 洛陽 471003)

獸醫(yī)藥物代謝動力學(xué)是一門應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述獸藥在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程中動態(tài)變化規(guī)律的科學(xué)。該課程是農(nóng)業(yè)院校動物藥學(xué)專業(yè)廣泛開設(shè)的一門主干課程，但該課程與高等數(shù)學(xué)聯(lián)系緊密，涉及到眾多公式，公式推導(dǎo)過程還很繁瑣，另外農(nóng)業(yè)院校學(xué)生基礎(chǔ)相對薄弱，先修課程開設(shè)不合理等，均造成該課程教學(xué)效果不太理想。在該課程的教學(xué)過程中，合理地使用計(jì)算機(jī)軟件，可以極大地調(diào)動學(xué)生學(xué)習(xí)的主動性，加深學(xué)生對專業(yè)知識的理解和掌握，培養(yǎng)學(xué)生應(yīng)用專業(yè)知識進(jìn)行學(xué)習(xí)和解決實(shí)際問題的能力，提高教學(xué)效果。論文結(jié)合作者多年的教學(xué)及研究經(jīng)驗(yàn)，對獸醫(yī)藥物代謝動力學(xué)課程教學(xué)中計(jì)算機(jī)軟件的合理應(yīng)用加以介紹。

獸醫(yī)藥物代謝動力學(xué)；計(jì)算機(jī)軟件；教學(xué)

獸醫(yī)藥物代謝動力學(xué)(Veterinary Pharmacokinetics)，簡稱獸醫(yī)藥動學(xué)，是獸醫(yī)臨床中合理用藥及獸藥研發(fā)中新劑型的優(yōu)化和設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)，是農(nóng)業(yè)院校動物藥學(xué)專業(yè)廣泛開設(shè)的一門主干課程，但該課程信息量大，內(nèi)含眾多數(shù)學(xué)公式，涉及到不同給藥途徑下藥物原型及代謝物的一室、二室和三室模型，給藥方式又包括單次及多次給藥，樣品基質(zhì)又包括血漿及尿液等，每種模型中藥動學(xué)參數(shù)多達(dá)十幾種，因此學(xué)生對這些知識點(diǎn)的理解和掌握往往存在較大困難，有時(shí)教學(xué)效果并不理想。我們在教學(xué)過程中，合理地引入常用的藥動學(xué)計(jì)算軟件，大大加深了學(xué)生對眾多數(shù)學(xué)公式及藥動學(xué)參數(shù)的理解，調(diào)動了學(xué)生學(xué)習(xí)的主動性。本文結(jié)合作者多年的教學(xué)和研究經(jīng)驗(yàn)，對教學(xué)過程中常使用的幾款藥動學(xué)軟件加以詳細(xì)介紹。

1 常見計(jì)算機(jī)軟件介紹

1.1 Microsoft Excel

Microsoft Excel是獸醫(yī)藥物代謝動力學(xué)教學(xué)過程中最常使用的一款軟件，利用該軟件能夠輕松地繪制藥物濃度-時(shí)間曲線，同時(shí)還可以利用線性回歸分析計(jì)算消除速率常數(shù)(β)和消除半衰期(t1/2β)，及利用殘數(shù)法計(jì)算A和B等混雜參數(shù)。除了利用常規(guī)方法計(jì)算以外，還可以利用Microsoft Excel軟件的規(guī)劃求解功能[1]及VB編程[2]計(jì)算藥物的藥動學(xué)參數(shù)。

授課過程中，在學(xué)生掌握了各個(gè)不同模型的理論知識之后，讓學(xué)生以小組的形式依據(jù)教材內(nèi)容及文獻(xiàn)知識[3]，利用Microsoft Excel軟件編制適合各個(gè)房室模型的藥動學(xué)參數(shù)計(jì)算模塊，并將計(jì)算結(jié)果與商業(yè)軟件的計(jì)算結(jié)果加以比較，對自編模塊的計(jì)算精度加以優(yōu)化。在這個(gè)過程中，學(xué)生不但加深了對理論知識的理解，而且提高了參與學(xué)習(xí)的積極性，收到了較好的教學(xué)效果。

1.2 ADAPT

ADAPT是由美國南加州大學(xué)的Argenio等編制的一款免費(fèi)軟件(下載地址：http://bmsr.usc.edu/software/adapt/)。自從1985年開始，Argenio等人一直在對該軟件進(jìn)行維護(hù)，目前該軟件已升級到5.0版本。該軟件要借助Fortran語言進(jìn)行編譯，利用該軟件可以同時(shí)處理個(gè)體數(shù)據(jù)和群體數(shù)據(jù)，針對個(gè)體數(shù)據(jù)可以進(jìn)行模型仿真(SIM)、參數(shù)計(jì)算(ID)及采樣時(shí)間點(diǎn)優(yōu)化(SAMPLE)，針對群體數(shù)據(jù)則可以進(jìn)行最大似然法估計(jì)(MLEM)和二期迭代(ITS)等。目前5.0版本還支持對稀疏時(shí)間點(diǎn)濃度數(shù)據(jù)的處理。

ADAPT軟件的一個(gè)突出優(yōu)點(diǎn)是它是一款開源軟件，能夠利用該軟件編譯新的模型。在教學(xué)過程中，我們利用教材中的現(xiàn)有數(shù)據(jù)編制了單次靜脈注射給藥途徑下的三室開放模型，并計(jì)算出了相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)果與教材中給出的理論值極其接近。同時(shí)，我們還利用ADAPT軟件優(yōu)化了獸醫(yī)藥物代謝動力學(xué)試驗(yàn)的采樣時(shí)間點(diǎn)，并比較了不同采樣時(shí)間安排對藥動學(xué)參數(shù)計(jì)算結(jié)果的影響，結(jié)果表明靜脈內(nèi)給藥時(shí)消除相應(yīng)有足夠多的采樣點(diǎn)，而血管外給藥時(shí)，達(dá)峰時(shí)間附近也應(yīng)至少應(yīng)有3個(gè)采樣點(diǎn)，這樣計(jì)算出來的藥動學(xué)參數(shù)才更準(zhǔn)確。

1.3 MCPKP及3P87/3P97

MCPKP是1985年由中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院中獸醫(yī)研究所的夏文江等[4]在AUTOAN程序基礎(chǔ)上經(jīng)過修改和擴(kuò)充而成的藥動學(xué)應(yīng)用程序。它采用Fortran 2.0語言編寫而成，保留了AUTOAN的主要功能，簡化了輸入方式、擴(kuò)充了模型庫。該軟件在我國早期獸醫(yī)藥動學(xué)研究中得到了較廣泛應(yīng)用，但因其與Microsoft軟件(Word及Excel等)無接口，界面友好性差，只能在DOS環(huán)境下進(jìn)行數(shù)據(jù)輸入及運(yùn)算，因此后期應(yīng)用有所減少。

3P87/3P97(practical pharmacokinetic program)實(shí)用藥動學(xué)計(jì)算程序則是由中國藥理學(xué)會數(shù)學(xué)專業(yè)委員會受國家衛(wèi)生部藥品審評辦公室的委托，組織了我國5個(gè)單位的6名專家集體于1987年編制而成的[5]。該軟件可計(jì)算不同給藥途徑下藥物的線性或非線性藥動學(xué)參數(shù)，該軟件中共包含了12種模型，其中9種屬于一級消除速率的線性房室模型，另3種則屬于Michaelis-Menten消除的一房室非線性模型，但該軟件同MCPKP一樣，也只能在DOS環(huán)境下運(yùn)行，不能在Windows環(huán)境下運(yùn)行，使用界面不友好。

在教學(xué)過程中，我們比較了3P97和MCPKP兩款軟件對同一組濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)計(jì)算結(jié)果間的差異，通過比較讓學(xué)生更清楚地認(rèn)識到不同算法及權(quán)重得到的計(jì)算結(jié)果間的差異。

1.4 PKSolver

PKSolver是由中國藥科大學(xué)的張勇等[6]編制的一款基于Microsoft Excel內(nèi)嵌的免費(fèi)軟件。該軟件(1.0版)于2010年最早編制完成，目前該軟件已升級為2.0版本。該軟件也是依據(jù)Microsoft Excel的規(guī)劃求解功能編制而成的，但該軟件安裝完之后，直接作為加載項(xiàng)形式內(nèi)嵌在Microsoft Excel之內(nèi)，可以直接計(jì)算各種給藥方案下的藥動學(xué)參數(shù)。該軟件共包含8種藥動學(xué)模型：(1)非脈管給藥途徑下的非房室模型；(2)靜注給藥途徑下的非房室模型；(3)靜滴給藥途徑下的非房室模型；(4)非脈管給藥途徑下的房室模型；(5)靜注給藥途徑下的房室模型；(6)靜滴給藥途徑下的房室模型；(7)多部位吸收雙峰藥動學(xué)模型；(8)肝腸循環(huán)雙峰藥動學(xué)模型。其中，對于血藥濃度-時(shí)間曲線雙峰現(xiàn)象的模擬是現(xiàn)有的商業(yè)軟件中預(yù)測效果較好的一款。該軟件內(nèi)還包含了8種藥效學(xué)模型：(1)簡單Emax模型；(2)簡單Emax帶E0模型；(3)S型Emax模型；(4)S型Emax帶E0模型；(5)抑制Emax模型；(6)抑制Emax帶E0模型；(7)S型抑制Emax模型；(8)S型抑制Emax帶E0模型。

PKSolver軟件操作簡便，界面友好，藥動學(xué)參數(shù)計(jì)算結(jié)果準(zhǔn)確度高，可以將擬合的濃度-時(shí)間曲線及藥動學(xué)參數(shù)直接以圖表的形式輸出。在教學(xué)過程中，我們借助該軟件比較了不同權(quán)重、不同房室模型下，輸出的擬合曲線與實(shí)際觀測濃度間的差異，使學(xué)生更深刻地理解了權(quán)重及房室選擇對計(jì)算結(jié)果準(zhǔn)確度的影響。

1.5 其他軟件

在教學(xué)過程中，我們重點(diǎn)給學(xué)生講解演示了以上幾款軟件，除此之外，我們還向?qū)W生介紹了另外幾款優(yōu)秀的藥動學(xué)軟件：WinNonlin、Kinetica和DAS。

WinNonlin軟件是美國Pharsight公司的產(chǎn)品，是國際上應(yīng)用最廣泛的藥動學(xué)軟件之一，可用于幾乎所有的藥動學(xué)、藥效學(xué)及非房室模型分析，已成為一種新的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，其界面友好，功能強(qiáng)大，應(yīng)用靈活，與其他軟件、硬件均有很好的兼容性。但該軟件價(jià)格昂貴，每年均須繳納巨額軟件使用費(fèi)。目前國內(nèi)農(nóng)業(yè)院校中購買此軟件的單位不多。

Kinetica是美國Thermo Fisher Scientific公司的產(chǎn)品，它是一款集藥動學(xué)、藥效學(xué)和非房室數(shù)據(jù)分析的應(yīng)用程序，它包含預(yù)先建立的即用型藥動學(xué)模型庫。同WinNonlin一樣，Kinetica也具有界面靈活、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，但價(jià)格遠(yuǎn)低于WinNonlin。Kinetica還為潛在用戶提供了免費(fèi)試用版本(http://kineticadownload.com/Kinetica5.1/Download Register.asp)，在用戶填寫完基本信息以后，可以下載免費(fèi)試用版。我們在教學(xué)中，利用試用版軟件計(jì)算了幾種常見藥物的藥動學(xué)參數(shù)，并與其他軟件的計(jì)算結(jié)果進(jìn)行了比較。

DAS則是一款完全由國內(nèi)自主研發(fā)的大型綜合軟件，它由早期編制了3P87/3P97的孫瑞元教授等[7]共同編譯而成，該軟件最大限度地覆蓋了基礎(chǔ)藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)所涉及的各種計(jì)算。如藥動學(xué)、藥效學(xué)、藥物相互作用動力學(xué)、時(shí)間藥理學(xué)、動物劑量換算、急性毒性和長期毒性試驗(yàn)、生物利用度分析等專業(yè)內(nèi)容。能夠順利地進(jìn)行藥動學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)計(jì)算。該軟件按模塊銷售，用戶可以根據(jù)自己需要選擇必要的模塊。

2 小 結(jié)

理論教學(xué)過程中，穿插介紹并展示了以上幾款藥動學(xué)分析軟件，對于幾款免費(fèi)軟件則讓學(xué)生自行下載安裝，要求學(xué)生至少掌握一款軟件的使用方法，能夠判斷具體的藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)所符合的房室模型類型，并能夠熟練利用軟件計(jì)算各種不同給藥途徑下藥物的藥動學(xué)參數(shù)。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)則讓學(xué)生們充分利用這幾款軟件，自己優(yōu)化采樣時(shí)間點(diǎn)，并使用不同軟件分析同一組血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，比較不同軟件計(jì)算結(jié)果間的差異，分析各款軟件的優(yōu)缺點(diǎn)，使同學(xué)們對理論知識及軟件使用等都有了更深入的理解。同時(shí)，在班級中優(yōu)選了一些計(jì)算機(jī)基礎(chǔ)好的學(xué)生組成興趣小組，以MATLAB或ACSL程序語言編制新的藥動學(xué)計(jì)算程序，目前已取得較大進(jìn)展，已經(jīng)能夠順利地計(jì)算出單次靜脈注射[8]及血管外給藥[9]后的藥動學(xué)參數(shù)，計(jì)算結(jié)果與ADAPT及3P97等軟件計(jì)算結(jié)果的準(zhǔn)確度相當(dāng)。在獸醫(yī)藥物代謝動力學(xué)課程教學(xué)中合理使用這些計(jì)算機(jī)軟件，不但使學(xué)生輕松地掌握了較難理解的藥動學(xué)知識，還極大地提高了他們對數(shù)學(xué)建模及數(shù)據(jù)編程的興趣，收到了事半功倍的效果。

[1] 袁 進(jìn)，石 磊，趙樹進(jìn). 基于Excel函數(shù)求解血管外給藥二室模型的藥動學(xué)及隔室模型參數(shù)[J]. 中國藥房, 2008, 19(2):106-108.

[2] 陳幼亭. 運(yùn)用Excel VBA編程實(shí)現(xiàn)藥動學(xué)參數(shù)的自動計(jì)算及其實(shí)例 [J]. 抗感染藥學(xué), 2014, 11(1):84-88.

[3] 蔣智鋼. 利用《藥物代謝動力學(xué)》程序計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)[J]. 四川畜牧獸醫(yī), 2004, 10(6):59-60.

[4] 夏文江，成章瑞. MCPKP～一種微機(jī)用藥物動力學(xué)專用程序[J]. 中國獸醫(yī)科技, 1986, 12(4):59-62.

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[7] 陳志揚(yáng)，鄭青山，孫瑞元. 大型藥理學(xué)計(jì)算軟件DAS的功能介紹[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2002, 7(6):562-564.

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[9] 楊 帆，曾振靈. 基于MATLAB程序求解血管外給藥的藥動學(xué)參數(shù)[J]. 動物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2009, 30(10):49-53.

Application of Computer Softwares in Teaching ofVeterinaryPharmacokinetics

YANG Fan, WANG Guo-yong, KONG Tao, ZHAO Zhen-sheng

(CollegeofAnimalScienceandTechnology,HenanUniversityofScienceandTechnology,Luoyang471003,Henan)

VeterinaryPharmacokinetics， a compulsory course for students majored in animal pharmacy，studies kinetics of absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) of veterinary drugs in animals based on the system dynamics principle and mathematical method. However，due to its close link with higher mathematics, and involvements with many formulas including cumbersome derivation process and the students education background at agricultural college, the teaching effectiveness ofVeterinaryPharmacokineticswas not good as is expected. Application of computer softwares in the teaching can enhance students enthusiasm, solidify their professional knowledge, and cultivate their abilities to analyze and solve problems. The paper concluded years of the workable practice and examples, and discussed the application of computer softwares in the course teaching ofVeterinaryPharmacokinetics.

VeterinaryPharmacokinetics; computer softwares; teaching

2014-12-31

楊 帆(1982-)，男，河北盧龍人，博士，講師，主要從事獸醫(yī)藥物代謝動力學(xué)研究。E-mail: yfscau@126.com

S811.6

A

1005-5228(2015)08-0090-03