邵 玉，張璐妮，張玉影 綜述，齊 玲，王瑋瑤* 審閱 (吉林醫(yī)藥學(xué)院檢驗(yàn)學(xué)院:.0 級醫(yī)學(xué)影像本科班，.0 級預(yù)防本科班，.病理教研室，吉林 吉林 0)

抑郁癥已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類身心健康的世界致殘性疾病［1］。人參是抗抑郁中藥組方的常用藥味，例如四君子湯、定志方等古方中都有記載，其主要活性成分是人參皂苷，含量約占4%［2］。人參皂苷含有多種活性成分，能通過多靶點(diǎn)最大限度地發(fā)揮理想的治療效果。作者就人參皂苷抗抑郁的最新研究進(jìn)展，以及它們的抗抑郁機(jī)理作以綜述，借此揭示人參皂苷的研發(fā)價(jià)值及應(yīng)用前景。

1 人參皂苷通過調(diào)節(jié)HPA 軸作用于海馬抗抑郁

研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的海馬體積較正常人顯著縮小，有海馬神經(jīng)元萎縮和丟失的現(xiàn)象［3］。在抑郁的治療過程中，抑郁癥狀的轉(zhuǎn)歸和其海馬神經(jīng)的增生程度成正相關(guān)。說明海馬神經(jīng)的發(fā)生過程與抑郁癥的治療有緊密聯(lián)系，其機(jī)制可能涉及激素、受體、神經(jīng)營養(yǎng)因子等［4］。因此，促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生，保護(hù)海馬神經(jīng)元對抗抑郁治療具有積極意義。

1.1 調(diào)節(jié)海馬激素水平

應(yīng)激可造成下丘腦-垂體-腎上腺素軸(hypothalamic-pituitary-adrenocortical，HPA)功能亢進(jìn)，產(chǎn)生大量的糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)，破壞原有的負(fù)反饋途徑，使HPA 軸更加持續(xù)興奮，結(jié)果使海馬區(qū)神經(jīng)元受到損害，從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生［5］。人參皂苷能通過調(diào)節(jié)HPA 軸作用于應(yīng)激［6］。海馬上含有豐富的糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)，對應(yīng)激最為敏感，是應(yīng)激反應(yīng)的高位調(diào)節(jié)中樞［3］。GC作用于海馬上的GR，使得海馬發(fā)出負(fù)反饋指令，抑制HPA 軸活性，達(dá)到降低體內(nèi)高GC 的目的［7］。已有研究表明抑郁癥動物海馬區(qū)GRmRNA 的表達(dá)水平降低［2］，人參皂苷能夠促進(jìn)低水平GR 的恢復(fù)［8］。因此，可以通過上調(diào)海馬區(qū)GR 的表達(dá)水平，反饋調(diào)節(jié)HPA 軸的異常興奮抗抑郁。

李云峰等研究表明過量的GC 導(dǎo)致神經(jīng)元的萎縮和丟失與神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)低下有關(guān)［9］。腦源性營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，主要分布在海馬，對神經(jīng)元的發(fā)生和維持神經(jīng)元的正常生理功能起關(guān)鍵作用。馬學(xué)萍等實(shí)驗(yàn)證明，GC 的增加會降低BDNF 的表達(dá)，過多的GC 還會干擾BDNF 信號，使BDNF 功能受到影響，導(dǎo)致患者海馬結(jié)構(gòu)的損害［7］。這些研究都提示提高海馬內(nèi)BDNF 的水平對抑郁癥的治療有積極作用。劉麗琴等實(shí)驗(yàn)證明，經(jīng)過6 周慢性應(yīng)激后，大鼠產(chǎn)生明顯抑郁樣行為，海馬GR、BDNF 的mRNA 表達(dá)水平均明顯降低;給予人參皂苷6 周后，大鼠海馬區(qū)GR、BDNF 的mRNA 表達(dá)水平都顯著提高。因此，人參皂苷可通過反饋調(diào)節(jié)HPA 軸的亢進(jìn)程度，進(jìn)而提高腦組織BDNF 的表達(dá)水平來達(dá)到抗抑郁效果［2］。

另外，慢性應(yīng)激引起GC 升高的同時(shí)，雄激素睪丸酮的含量卻下降，血中GC 與睪丸酮之間是負(fù)相關(guān)。人參皂苷Rg1 可以降低由HPA 軸亢進(jìn)引起的GC 增多的含量，同時(shí)升高睪丸酮在血中的水平。抑郁癥患者存在海馬突觸功能受損和突觸丟失的現(xiàn)象，黃倩等實(shí)驗(yàn)證明，口服人參皂苷Rg1 劑量5、10、20 mg/kg對急性和慢性應(yīng)激模型都具有顯著的抗抑郁作用，進(jìn)一步探究其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)注射睪丸酮有加強(qiáng)基礎(chǔ)突觸傳遞、誘導(dǎo)長時(shí)程增強(qiáng)的作用。因此，人參皂苷可以通過提高腦內(nèi)睪丸酮水平，增加海馬基礎(chǔ)突觸傳遞抗抑郁［10］。

1.2 調(diào)節(jié)海馬氨基酸水平

谷氨酸(glutamic acid，Glu)是海馬內(nèi)興奮性氨基酸遞質(zhì)［11］，應(yīng)激時(shí)HPA 軸持續(xù)激活，引起Glu 的堆積［12］，過量的Glu 會對原代培養(yǎng)的海馬神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生興奮毒性作用［13］，造成海馬的毒性損傷。吳海芬等以高效液相法測定海馬氨基酸的含量，結(jié)果與正常組相比，海馬Glu 含量明顯增高。用人參皂苷Rg1 干預(yù)后，海馬Glu 含量下降。人參皂苷Rg1 對抑郁癥狀有明顯改善作用，其機(jī)制是調(diào)節(jié)慢性應(yīng)激反應(yīng)海馬氨基酸水平［12］。另外，人參皂苷還可以直接對抗Glu的神經(jīng)興奮毒性作用，咸云淑等實(shí)驗(yàn)證明，過量的Glu 作用于突觸后膜，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+積聚，濃度上升，引起神經(jīng)元損傷、死亡。人參皂苷可選擇性地降低異常升高的細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度，最終發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用［14］。

2 人參皂苷通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子抗抑郁

抑郁癥的發(fā)病通常伴隨著免疫系統(tǒng)的激活，使人體腫瘤壞死因子(TNF)和白介素6(IL-6)等細(xì)胞因子的分泌增加，產(chǎn)生抑郁癥狀。患者體內(nèi)異常表達(dá)的TNF 能穿過血腦屏障，激活核因子κB(Nuclear factorκB，NF-κB)信號通路影響中樞神經(jīng)元活動的平衡。在抑郁癥的病理過程中NF-κB 的改變會加速抑郁癥狀的產(chǎn)生。IL-6 是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的產(chǎn)物，抑郁癥狀得到良好緩解的病人其IL-6 水平明顯降低［15］。因此，可以通過減少細(xì)胞因子的分泌抗抑郁。張純武等實(shí)驗(yàn)證明，人參皂苷可明顯降低大鼠血清中TNF的水平［16］。馮梅等實(shí)驗(yàn)證明，人參皂苷Rg1 能減弱NF-κB 的活化，減少炎癥因子IL-6 的釋放［17］。這些研究均表明人參皂苷可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子抗抑郁。

3 人參皂苷增加腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量抗抑郁

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平降低引起的受體以及受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的適應(yīng)性變化是抑郁癥發(fā)生的關(guān)鍵因素［18］。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素、多巴胺等。5-HT 能保持良好心境，調(diào)節(jié)食欲和調(diào)控性生活等。去甲腎上腺素能保持個(gè)體正常心境和一定的醒覺狀態(tài)。多巴胺能維持機(jī)體的運(yùn)動、認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶功能，與人類的情感活動密切相關(guān)。研究表明，抑郁癥患者5-HT，多巴胺功能活性降低，下丘腦的去甲腎上腺素濃度降低［5］。實(shí)驗(yàn)證明，抑郁癥患者血漿5-HT、去甲腎上腺素水平低于正常人，抑郁癥狀明顯減輕后，患者血漿5-HT、去甲腎上腺素水平上升。因此，可以通過提高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量來緩解抑郁［19］。

鄭敏等采用高效液相色譜-電化學(xué)法檢測各組大鼠海馬、下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素、多巴胺、5-HT 含量，結(jié)果表明低、高劑量組人參皂苷都可以顯著提高大鼠腦組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量［20］。由于人參皂苷的化學(xué)組成對機(jī)體的副作用小，又對增加腦內(nèi)單胺神經(jīng)遞質(zhì)有明顯作用，所以利用人參皂苷來增加腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，對于抑郁的治療具有明顯的深遠(yuǎn)意義。

4 展 望

由于抑郁癥發(fā)病機(jī)制尚不清楚，其預(yù)防措施迄今幾乎是空白。面對抑郁日益影響著人類的生活，探索新的抑郁治療方法指日可待。用我國的中醫(yī)中藥，人參皂苷進(jìn)行抑郁治療，可減少對人體的治療傷害。同時(shí)其開發(fā)也具有巨大的經(jīng)濟(jì)效益，值得人們關(guān)注。

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