王中剛 曹玉英

（1濟寧醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，山東 濟寧272051；2濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濟寧272029）

雙相情感障礙是一種常見的精神疾病。雖然目前的藥物治療和心理治療等治療方法能在一定程度上緩解患者的社會功能，但是患者的預(yù)后仍不是非常理想。因此，能對雙相情感障礙的發(fā)生或復(fù)發(fā)做到早發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而對患者進(jìn)行早期干預(yù)尤為重要。本文對雙相情感障礙前驅(qū)期癥狀的有關(guān)檢測方面研究進(jìn)展作一綜述。

1 前驅(qū)期癥狀的定義

前驅(qū)期癥狀（prodromal symptoms）是預(yù)示某種疾病全面發(fā)作的一些早期癥狀和體征，可以作為預(yù)示疾病發(fā)作的短期指標(biāo)。研究認(rèn)為在雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）患者首次出現(xiàn)前驅(qū)期癥狀到疾病完全發(fā)作出現(xiàn)特征性癥狀或體征之間有比較長的時間間隔，這一階段稱為前驅(qū)期（prodromal period），在該階段的已具備了BD發(fā)作的某些特征［1］。Fava等學(xué)者提出了BD前驅(qū)癥狀的概念。BD的前驅(qū)期癥狀主要是指一次抑郁、躁狂或輕躁狂完全發(fā)作之前一段癥狀特點突出的時期，主要體現(xiàn)在認(rèn)知損害、情感癥狀、精神病性癥狀以及飲食障礙、睡眠障礙等。

2 檢測量表

2．1 BD前驅(qū)癥狀回顧性量表（the bipolar prodrome symptom scale－retrospective，BPSS－R）

BPSS－R能系統(tǒng)評估首次抑郁發(fā)作或首次躁狂發(fā)作前36種癥狀和體征的發(fā)病模式、持續(xù)時間、嚴(yán)重程度和出現(xiàn)頻率［2］。BPSS－R涵蓋了 DSM－IV中有關(guān)抑郁癥和躁狂癥的所有癥狀，并提供了更為準(zhǔn)確的評定分級。前驅(qū)癥狀的嚴(yán)重程度具體劃分如下：0＝無，1＝輕度（輕度影響工作），2＝中度（明顯影響工作），3＝重度（影響工作以及其他方面）。前驅(qū)癥狀出現(xiàn)頻率的具體劃分如下：0＝無，1＝輕度（每周少于1次），2＝中度頻繁（每周2次），3＝非常頻繁（每周有一半以上的時間出現(xiàn)前驅(qū)癥狀），4＝重度頻繁（前驅(qū)癥狀持續(xù)存在）。BPSS－R除了評估躁狂前驅(qū)期的癥狀表現(xiàn)之外，還評估首次躁狂發(fā)作期間同樣癥狀的表現(xiàn)情況，也評定情感障礙中出現(xiàn)的精神病性癥狀。在評定時，除了對患者本人進(jìn)行病史采集外，對患者血緣關(guān)系或者是法律意義上的監(jiān)護人也進(jìn)行病史采集，盡量完善信息。同時為了提高信息的可靠性，被采集信息的患者年齡至少12歲以上，或者是臨床整體印象量表嚴(yán)重程度得分達(dá)到“中等”及以上。

Zeschel等［3］采用該量表結(jié)合半結(jié)構(gòu)式情緒波動 問 卷 （semi－structured interview for mood swings）對BD患者前驅(qū)期的癥狀特征進(jìn)行了研究。該研究在德國的多家醫(yī)院實施，要求入組患者有8a以內(nèi)的BD－I或BD－II病史。共有42例患者入組［男17例，女25例，平均年齡（35．1±10．0）歲，發(fā)病年齡（30．5±9．5）歲］，發(fā)現(xiàn)躁狂發(fā)作初期主要是輕躁狂狀態(tài)的表現(xiàn)，包括感覺精力充沛（85．7%）、思維聯(lián)想快（78．6%）、激越（76．2%）、話多（71．4%）和睡眠需要減少（71．4%），而抑郁發(fā)作的前期表現(xiàn)主要有心情郁悶（83．0%）、活力下降（81．0%）、易勞累（78．6%）、乏力（76．2%）、失眠（66．7%）。情緒不穩(wěn)定、怪異想法和精神病性因子分在發(fā)病前后均有顯著性差異。兩組前驅(qū)期癥狀的發(fā)作頻率和程度間無顯著性差異。前驅(qū)期癥狀的出現(xiàn)與后續(xù)情感障礙的發(fā)作存在顯著相關(guān)性，抑郁發(fā)作前驅(qū)癥狀持續(xù)時間顯著長于躁狂發(fā)作前驅(qū)期癥狀的持續(xù)時間。因此，Zeschel認(rèn)為躁狂發(fā)作或抑郁發(fā)作均存在前驅(qū)期癥狀，但兩種前驅(qū)期癥狀的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率無顯著性差異。同時情緒不穩(wěn)和晝夜節(jié)律紊亂均可作為BD發(fā)作的早期征象。

大部分BD患者起病年齡較早，Kessler等研究發(fā)現(xiàn)至少有一半以上的BD患者在25歲以前就出現(xiàn)了某些特征性的癥狀，Correll等［4］應(yīng)用BPSS－R對52例青少年起病的首發(fā)躁狂患者（BDI）的前驅(qū)期癥狀進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)約88．5%的患者在青年期出現(xiàn)前驅(qū)期癥狀，表現(xiàn)為緩慢起?。ㄕ?9．6%）或快速加重（占28．8%），而急性起病或早期出現(xiàn)嚴(yán)重的精神病性癥狀相對較少（占11．5%），常見前驅(qū)期癥狀發(fā)生率大多超過50%，易激惹占61．5%，思維活躍占59．6%，精力亢進(jìn)占50．0%，學(xué)習(xí)或工作能力下降占65．4%，情緒穩(wěn)定性差占57．7%，抑郁心境占53．8%、注意力不集中占51．9%。青少年患者中出現(xiàn)前驅(qū)期癥狀的數(shù)量≥1個占84．6%，≥2個占 48．1%，≥3個占26．9%。Correll認(rèn)為BD患者存在一個相對較長的前驅(qū)期，在該階段存在的某些特征性癥狀是大部分患者所共有的，包括亞臨床躁狂和抑郁，提示將來對BD患者進(jìn)行早期的臨床鑒別和相關(guān)干預(yù)是切實可行和非常必要的。如果將來能發(fā)現(xiàn)與臨床癥狀相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物，更能增加BD早發(fā)現(xiàn)和早預(yù)防的機會。

2．2 心 境 障 礙 問 卷 （mood disorder questionnaire，MDQ）

MDQ由美國Robert M A Hirschfeld教授編制，于2000年正式發(fā)表［5］。中文版本由楊海晨等于2009年翻譯并發(fā)表。MDQ屬于自評量表（適用于具有小學(xué)以上文化的受試者），是根據(jù)DSM－Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)制定的用于雙相譜系障礙（主要應(yīng)用于BDI和BD－II）的篩查工具，可以在BD的任何階段使用，主要反映BD患者的疾病特點，測評結(jié)果受病情影響不大。MDQ包含13個問題，每個問題有“是”和“否”兩個回答。MDQ分為3個部分，第1部分：13個問題，回答是否存在輕躁狂／躁狂的相關(guān)癥狀，如“您比平時更自信？”；第2部分：1個問題，問及是否有2個及2個以上的上述癥狀同時發(fā)生；第3部分：1個問題，問及上述癥狀對功能損害的影響程度（無影響、輕微影響、中度影響及重度影響）。提示“雙相情感障礙”診斷的MDQ劃分標(biāo)準(zhǔn)：第1部分：≥7個問題回答“是”；第2部分：2個及2個以上癥狀同時發(fā)生；第3部分：至少中度或重度的功能受損。

Zimmerman等［6］回顧分析了 Medline數(shù)據(jù)庫有關(guān)MDQ的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)MDQ識別BD患者的敏感性為61．3%、特異性87．5%，陽性預(yù)測值為58．0%、陰性預(yù)測值88．9%，同時數(shù)據(jù)顯示 MDQ檢測BD－I型障礙的敏感性高于檢測BD－II型障礙的敏感性（分別為66．3%、38．6%）。Le?o等［7］采用MDQ對200例診斷為抑郁癥的患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn) MDQ識別BD的敏感性為68．1%、特異性為63%，劃界分為7分。研究者認(rèn)為MDQ是篩查BD－I、BD－II以及其他類型雙相譜系障礙的有效工具。

楊海晨等學(xué)者對此量表在國內(nèi)的使用情況做了較多的研究，在一項對BD－I患者的研究中發(fā)現(xiàn)MDQ為7分時，BD－I患者例數(shù)有明顯增加，即當(dāng)量表分達(dá)7分時對BD－I的敏感性及特異性均較好。在另一項旨在檢測心境障礙問卷區(qū)分不同類型心境障礙患者效果的研究［8］中發(fā)現(xiàn)MDQ分在單相抑郁障礙（unipolar depression disorder，UP）、BP－II及BP－I這3組患者中依次逐漸增高，而且MDQ 分在 BP－II、BP－I之間有顯著性差異，提示BP－II是最接近UP的BD亞型；同時發(fā)現(xiàn) MDQ可以區(qū)分BP－I和BP－II，其最佳劃界為8分；MDQ可以區(qū)分BP－II、UP，而最佳劃界分為5分。在該項研究中有45例BP－II患者（占68．2%）的 MDQ分≥5分，僅有32例BP－II患者（占48．5%）的MDQ分≥7分。如果以7分為最佳劃界分篩查BP，將會漏掉約一半的BP－II患者，因此研究者認(rèn)為以5分為最佳劃界分可能更為恰當(dāng)。當(dāng)以5分為BP、UP之間的最佳劃界分時，其敏感性、特異性則分別為0．80、0．54。雖然與7分為劃界分比較，特異性下降，但敏感性增高，而作為篩查工具，MDQ為5分時能盡可能多地篩查出BP－II患者。

Yang等［9］采用MDQ在國內(nèi)的進(jìn)行了一項多中心的研究。其目的是鑒別被診斷為抑郁癥（major depressive disorder，MDD）或UP的患者是否存在BD的可能性。共有來自國內(nèi)12家精神?？漆t(yī)院的1487名患者入組。首先完成MDQ，隨后由MINI國際神經(jīng)精神問卷檢查。采用受試者操作特征曲線（ROC）來確定MDQ鑒別BD（BD、BDI和BD－Ⅱ）和 MDD或UD以及從BD－Ⅱ中區(qū)分BD－I的能力。發(fā)現(xiàn)在1487名患者中，有309例患者（占20．8%）符合DSM－IV中BD的診斷，118例患者 （占 7．9%）為 BD－I，191 例 患 者 符 合 （占12．8%）為BD－II。當(dāng)采用 MDQ的第1個部分時，MDQ為7分時能很好地區(qū)分BD和UD（敏感性0．66，特異性0．88，陽性預(yù)測值為0．59，陰性預(yù)測值0．91），為6分時能較好地區(qū)分 BD－II和UD，為10分時能區(qū)分BD－I和BD－II。如果使用MDQ的所有3個部分，MDQ為6分或7分均不能區(qū)分BD和UD，此時的敏感性僅為0．22。因此，研究者認(rèn)為如果忽略量表的第2部分和第3部分，中國版的MDQ能夠從抑郁患者中篩查BD患者。

2．3 32項輕躁狂自評問卷（32－item hypomania checklist，HCL－32）

HCL－32由Jules Angst教授于2005年編制，中文版本由楊海晨等于2010年翻譯并發(fā)表。該量表為自評量表適用于具有小學(xué)以上文化的受試者，便于區(qū)分 BD／UP、BP－I／UP、BP－II／UP、BP－I／BPII。HCL－32可以在BD的任何階段進(jìn)行測評。HCL－32包含32項癥狀條目，每個問題有“是”和“否”兩個回答，最后統(tǒng)計回答“是”的條目數(shù)是否≥14項，將所有項目分為2個因子群，因子1是指精力充沛／心境高揚，因子2是指冒險／易激惹。區(qū)分BP／UP的劃分界值為14分，靈敏度80%、特異度51%，區(qū)分 BP－I／UP［10］的劃分界值為20分，靈敏度68%、特異度83%，區(qū)分 BP－II／UP（4d輕躁狂癥狀）的劃分界值為14分，靈敏度82%、特異度55%，區(qū)分 BP－I／BP－II（2d輕躁狂癥狀）的劃分界值為21分，靈敏度64%、特異度73%。

張旭等［11］探討了中文版心境障礙調(diào)查問卷（Chinese version mood disorder questionnaire，CV－MDQ）、中文版32項輕躁狂癥狀清單（Chinese version 32items hypomania check list，CV－HCL－32）能否從綜合醫(yī)院門診診斷為抑郁障礙中篩查出既往有躁狂癥狀的患者。研究發(fā)現(xiàn)CV－MDQ≥7分為既往躁狂癥狀陽性，CV－HCL－32≥14分為既往輕躁狂癥狀陽性。CV－MDQ報告顯示10．8%的患 者 躁 狂 癥 狀 陽 性，CV－HCL－32 報 告 顯 示13．7%的患者躁狂癥狀陽性。因此，認(rèn)為CVMDQ和CV－HCL－32可在綜合醫(yī)院門診ICD診斷為抑郁障礙患者中檢出一定比例既往有躁狂或輕躁狂癥狀的患者。

楊海晨等［12］探討了 CV－HCL－32在 BD 患者中的信度、效度以及與UP區(qū)分的最佳劃界分、敏感性和特異性等情況。共有300例BD患者、156例UP患者入組，所有研究對象使用CV－HCL－32進(jìn)行測評，其中155例BD患者（占51．7%）在8～14d后重測。發(fā)現(xiàn)BD患者的CV－HCL－32平均分為（16．6±6．2）分，而 UP患者的 CV－HCL－32平均分為（10．9±6．4）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．01）。經(jīng)ROC曲線法，HCL－32對于BD患者與UP患者的最佳劃界分為14分，相應(yīng)的敏感性、特異性分別為0．74、0．66，陽性預(yù)測值0．81，陰性預(yù)測值0．57。因此，認(rèn)為CV－HCL－32的信度、效度能滿足心理測量學(xué)要求，并可作為BD篩查的輔助工具。

2．4 雙相譜系診斷量表（bipolar spectrum diagnostic scale，BSDS）

BSDS由Nassir等于2005年提出，包括一個描述性敘述，用于采集BD的某些細(xì)小特征。對于雙相譜系障礙有高度的靈敏度和特異性，特別是對于BD－II型的篩查效果更優(yōu)。目前此類研究較少。Nassir等對68例BD和27例UP患者進(jìn)行了研究，顯示BSDS的敏感度為0．76，對于BD－I和BDII的敏感性分別為0．75和0．79，二者大致相等，提示BSDS對于篩查BD具有較好的敏感性。

Chu等［13］采用BSDS對臺灣地區(qū)的精神障礙患者進(jìn)行了研究，以判別中國版BSDS（the Chinese version of the bipolar spectrum diagnostic scale，C－BSDS）能否作為BD的輔助診斷方法。該研究為橫斷面研究，共200例門診BD患者入組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該量表的重測信度系數(shù)為0．85，專家效度為0．85，其檢測BD的敏感性和特異性分別為0．74和0．97，檢測BD－II的敏感性和特異性分別為0．79和0．68。上述結(jié)果顯示C－BSDS有良好的信度和效度，結(jié)果與BSDS的英文版本一致。因此，在臨床工作中采用BSDS可以提高BD的檢出率，尤其是對BD－II，BSDS有良好的敏感性和特異性。

Lee等［14］學(xué)者則研究了 MDQ和BSDS聯(lián)合應(yīng)用的效果，該研究納入113例診斷為BD和UP的患者，分析數(shù)據(jù)顯示單獨應(yīng)用上述兩個量表時MDQ的敏感性和特異性分別為0．741和0．844，BSDS的敏感性和特異性分別為0．731和0．742，MDQ和BSDS聯(lián)合應(yīng)用時的敏感性和特異性分別為0．901和0．688。結(jié)果顯示二者聯(lián)合應(yīng)用具有更高的靈敏度，能夠篩查出更多的BD患者。

3 影像學(xué)技術(shù)

近年來隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，對精神疾病患者的早期發(fā)現(xiàn)和診斷起到了積極的輔助作用。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是核磁共振成像的特殊形式，它計量的是組織內(nèi)水分子隨機運動方向的特性，并以此作為判斷組織結(jié)構(gòu)和功能部分特性的依據(jù)。由于DTI的特性，該技術(shù)通常應(yīng)用在腦皮層中水分子各向異性比較明顯的區(qū)域—腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的檢查中。

腦白質(zhì)是大腦內(nèi)部神經(jīng)纖維聚集的地方，腦白質(zhì)病是一種大腦的結(jié)構(gòu)性改變，以中樞神經(jīng)細(xì)胞的髓鞘損害為主要特征，病變累及發(fā)揮高級大腦功能的白質(zhì)束。腦白質(zhì)病最顯著的臨床表現(xiàn)是精神狀態(tài)的改變，表現(xiàn)為注意力、記憶力、視覺空間技能、執(zhí)行功能和情感狀態(tài)等方面的損害。Borgwardt等［15］認(rèn)為在BD患者的前驅(qū)期階段可能已存在腦白質(zhì)的異常改變。認(rèn)為腦白質(zhì)的病理結(jié)構(gòu)改變是研究BD發(fā)病的大腦結(jié)構(gòu)性標(biāo)記物，可能代表疾病遺傳內(nèi)表型和神經(jīng)生物學(xué)標(biāo)志的聯(lián)系，對于研究BD發(fā)病遺傳風(fēng)險的尤為重要。

目前的研究認(rèn)為腦白質(zhì)異常在BD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，但是這種異常是否在BD的發(fā)病早期已經(jīng)出現(xiàn)，是否是BD具有異遺產(chǎn)意義的標(biāo)志物，Mahon等［16］對此進(jìn)行了研究。研究人員采用DTI技術(shù)檢測了腦白質(zhì)的完整性，檢測指標(biāo)為DTI的部分各向異性指數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）。FA是指水分子各向異性成分占整個彌散張量的比例，它的變化范圍從0～1。該研究入組26例BD患者、15例親屬（未發(fā)病的患者同胞）和27例健康志愿者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)3組受試者右顳葉的FA值有顯著差異，健康對照組最大，BD患者組最小，親屬組居中。此外，相關(guān)分析顯示患者組上述部位FA的異常與其情緒的調(diào)節(jié)存在顯著相關(guān)性，而親屬組在該區(qū)域的FA值與沖動特質(zhì)呈顯著負(fù)相關(guān)。該項研究表明右顳葉腦白質(zhì)的完整性可能是BD發(fā)病的生物標(biāo)志物之一，存在于BD及其未患病的同胞中，可用于預(yù)測BD的遺傳風(fēng)險。

4 小結(jié)

縱觀國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)BD患者存在前驅(qū)期癥狀，采用有效的工具能及時發(fā)現(xiàn)這些前驅(qū)癥狀，目前該方面的研究較少。在有限的研究中大部分采用量表工具進(jìn)行研究，采用影像學(xué)方法對高危人群進(jìn)行的研究更少，期待有更多的研究能對此進(jìn)行深入的探討，為BD的早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防提供有力的幫助。

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