徐 鵬 王 倩 徐 娟

（南京圣和藥業(yè)股份有限公司，江蘇南京210036）

0 引言

氯雷他定膠囊是《中國藥典》2010版第二增補本收載的品種。其用于治療季節(jié)性過敏性鼻炎（減輕鼻部或非鼻部癥狀）有關的癥狀，如噴嚏、流涕、鼻癢、鼻塞以及眼部癢及燒灼感?？诜幬锖螅呛脱鄄堪Y狀及體征得以迅速緩解。亦適用于緩解慢性蕁麻疹、瘙癢性皮膚病及其他過敏性皮膚病的癥狀及體征。該品種為硬膠囊劑，即原料藥氯雷他定與淀粉、十二烷基硫酸鈉、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠等輔料混合制粒，顆粒干燥后加入硬脂酸鎂適量混勻裝膠囊而成。

因本次工藝研究為氯雷他定膠囊，氯雷他定膠囊溶出度檢測不易合格，延長藥物釋放，進而影響了藥品療效，加大了制劑生產(chǎn)的控制難度，故采用正交試驗法對其制粒工藝進行優(yōu)選，為氯雷他定膠囊制劑的順利生產(chǎn)提供依據(jù)。

1 實驗材料

1.1 設備濕法

CH-10 槽型混合機；YK 型搖擺式顆粒機；KZL-180快速整粒機；CT-C-Ⅱ型熱風循環(huán)烘箱；SYH三維運動混合機；NJP-800型全自動硬膠囊充填機。

1.2 原輔料

原料：氯雷他定，輔料：淀粉、十二烷基硫酸鈉[1]、羧甲基淀粉鈉[2]、微粉硅膠[3]、硬脂酸鎂、2號膠囊殼等，原輔料由公司供應部購進，經(jīng)公司實驗室檢測，符合中國藥典規(guī)定。

2 制粒工藝考察

2.1 因素水平的確定

以氯雷他定膠囊溶出度為考察指標，選擇十二烷基硫酸鈉、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠3個因素，每個因素選3個水平，確定各種輔料的比例在片劑中的最佳用量。在固定每粒囊重和主藥成分含量的情況下，通過調節(jié)淀粉的用量來調節(jié)每粒囊重，保證樣品的溶出度符合藥典要求。采用L9（34）正交表進行制粒工藝的優(yōu)化篩選，因素與水平如表1所示。

2.2 實驗方法與結果

采用L9（34）正交表安排試驗，以溶出度為考察指標，制粒工藝正交試驗及結果如表2所示，溶出度方差分析如表3所示。

表1 因素水平表

表2 制粒工藝正交試驗與結果

表3 溶出度方差分析

F0.05（2，2）=19。

2.3 結果分析

由上述方差分析結果可知，對溶出度影響最大的因素為羧甲基淀粉鈉，制粒工藝的因素主次順序為B＞C＞A，制粒最佳工藝為A3B3C1，即十二烷基硫酸鈉0.5%、羧甲基淀粉鈉20%、微粉硅膠1%。

2.4 最佳工藝條件驗證

2.4.1 制粒最佳工藝

以10 000粒膠囊為例設計每粒含量5 mg，每粒囊重0.13 g。將原料氯雷他定50 g與輔料十二烷基硫酸鈉7 g、羧甲基淀粉鈉250 g等量遞增法過80目篩混勻后，與淀粉1 000 g置CH-10槽型混合機混合5 min，加入8%的淀粉漿溶液（晾至室溫，用量為干粉的10%～15%），濕混5 min，制成軟材出料；過YK型搖擺式顆粒機14目篩網(wǎng)制粒。干燥：采用CT-C-Ⅱ型熱風循環(huán)烘箱干燥溫度50～60 ℃，時間為3～4 h。整粒：KZL-180快速整粒機14目整粒?；旌希喝∥⒎酃枘z10 g與硬脂酸鎂10 g混合過80目篩加入，采用SYH三維運動混合機，混合轉速8 r/min，混合時間20 min。

2.4.1.1 顆粒合格標準

顆粒性狀：本品為白色或類白色顆?；蚍勰?；顆粒水分：≤3.0%。含量測定：以設計每粒含量5 mg含氯雷他定應為標示量的93.0%～107.0%。

2.4.1.2 檢測結果對比

每次試制10 000粒膠囊，試制3次，分組取樣，進行檢測，以確認其重現(xiàn)性。其檢測對比如表4所示。

表4 顆粒質量檢測對比

結論：通過檢測對比得出，顆粒性狀、顆粒水分、顆粒含量測定等檢測項均符合質量標準要求。

2.4.2 膠囊填充工藝

工藝條件：沖模為2號膠囊，裝量差異范圍為±9.0%，膠囊充填機轉速20～32 r/min。

2.4.2.1 膠囊合格標準

化學鑒別：應呈正反應。

有關物質：≤1.0%（有關物質：各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積）。

溶出度：限度為標示量的80%。

含量均勻度：A+1.80S≤15.0。

含量測定：每粒含量5 mg，含氯雷他定應為標示量的93.0%～107.0%。

微生物限度：細菌數(shù)≤1 000 CFU/g；霉菌和酵母菌數(shù)≤100 CFU/g；大腸埃希菌：每1 g不得檢出。

2.4.2.2 檢測結果對比

每次試制10 000粒膠囊，試制3次，分組取樣，進行檢測，以確認其重現(xiàn)性。氯雷他定膠囊質量檢測對比如表5所示。

表5 氯雷他定膠囊質量檢測對比

結論：通過檢測對比得出，氯雷他定膠囊化學鑒別、有關物質、溶出度、含量均勻度、含量測定、微生物限度等檢測項均符合質量標準要求，能夠用于氯雷他定膠囊的實際生產(chǎn)。

3 結論

優(yōu)選的制粒工藝為：十二烷基硫酸鈉0.5%、羧甲基淀粉鈉20%、微粉硅膠1%。經(jīng)過對優(yōu)選的工藝條件3次驗證得出：試制的氯雷他定膠囊顆粒性狀、顆粒水分、化學鑒別、有關物質、溶出度檢測、含量均勻度、含量檢測和微生物限度等檢測項均符合質量標準要求，該制粒工藝能夠用于氯雷他定膠囊的實際生產(chǎn)。

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