楊 蘭，王繼紅，2* ，李慶偉，2* (遼寧師范大學:.生命科學學院;2.七鰓鰻研究中心，遼寧 大連 6029)

血管新生是由已存在的毛細血管發(fā)育而形成新血管的過程，其涉及到一系列復雜的細胞生命活動［1］，并且在許多生理和病理過程中起到至關(guān)重要的作用。某些正常生理活動，如胚胎發(fā)育、傷口愈合、月經(jīng)周期等，都是依賴于血管新生為其提供豐富的營養(yǎng)與氧的供應［2］。正常生理條件下，血管新生是通過相關(guān)信號因子激活或抑制的動態(tài)平衡進行精細調(diào)控的。然而某些病理條件下，血管新生過度就會涉及到許多疾病。下面就血管新生相關(guān)疾病及血管新生相關(guān)因子的作用機制做一綜述。

1 血管新生背景介紹

1.1 血管新生與疾病

血管新生相關(guān)疾病有兩大類，一類是以不期望的血管新生為病因，這些疾病主要包括癌癥(實體和血液腫瘤)、心血管疾病(動脈硬化)、慢性疾病(類風濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩式疾病)、糖尿病(糖尿病視網(wǎng)膜病變)、銀屑病、子宮內(nèi)膜異位和肥胖癥等，此類疾病可以通過血管新生抑制的治療方法使癥狀得到緩解或治愈［3－4］。同時，另一類是以促進血管新生為治療策略，例如:心肌缺血、外周局部缺血、腦缺血、傷口愈合、外科修復等疾病是以促進血管新生為治療手段的，比如冠脈側(cè)支血管新生是治療心肌缺血的常見策略。常見的血管新生相關(guān)疾病及病因見表1。

1.2 血管新生與腫瘤

早在20 世紀70 年代，F(xiàn)olkman 便提出了一個異于當時傳統(tǒng)學說的假說——腫瘤新生血管學說，即腫瘤組織具有高度血管化的特征，因此其生長可能依賴于新生血管，新生的血管可能是腫瘤治療的靶標。隨后，這一學說在腫瘤治療領(lǐng)域被初步認可。自90 年代初第一類化合物被發(fā)現(xiàn)可以特定抑制血管新生以來，隨著血管新生研究領(lǐng)域的迅速擴大和深入，越來越多的研究結(jié)果表明:抑制血管新生可以削弱腫瘤的生長［14－15］。例如，已有研究結(jié)果證實，血管新生抑制劑和內(nèi)皮抑制素能有效抑制腫瘤生長，并且長期治療也不會引起耐藥性，這無疑為傾向于罹患腫瘤的高危人群提供了一個長期治療或預防的可能性治療方案。由此可見，血管新生抑制劑在臨床腫瘤治療中顯示出巨大的潛力。對于血管型腫瘤的發(fā)生首先會認為是已存在的血管對腫瘤代謝產(chǎn)物和壞死腫瘤產(chǎn)物發(fā)生反應而引起的炎癥性血管擴張。同樣也會認為腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移是依賴血管新生和腫瘤分泌的化學因子刺激使內(nèi)皮細胞的迅速增長。但是這些想法卻并沒有得到廣泛的認可。然而，血管新生在對腫塊提供血液支持的條件下，它不僅影響原發(fā)性腫瘤的增長，而且也不可避免與癌細胞的全身擴散密不可分，隨之而來是使其更利于傾向遠端轉(zhuǎn)移。腫瘤的脈管系統(tǒng)也能通過幾種機制作用使癌細胞發(fā)生浸潤和傳播［16］。在癌癥和其他疾病中血管新生的重要性已越來越清晰明了。

表1 血管生成的臨床實踐

腫瘤細胞分泌的化學信號是誘導血管的新生或是刺激臨近正常細胞產(chǎn)生血管生成的信號分子，由此生成的新血管為腫瘤的增長提供氧氣和營養(yǎng)，從而促使癌細胞能侵進臨近組織并形成癌細胞轉(zhuǎn)移。血管生成抑制劑的目的就是封閉血管的血液供應來阻止腫瘤的增長與轉(zhuǎn)移的發(fā)生［3］。大多數(shù)腫瘤的面積達到約2 ～3 mm3大小時若沒有新血管生成會在幾個月或幾年內(nèi)腫瘤會有較少量的增長，但是它們也可能成為血管化的“開關(guān)”，也就是當腫瘤細胞保持持續(xù)增長時血管化開關(guān)會自動轉(zhuǎn)化為血管新生的狀態(tài)。血管化的腫瘤細胞會迅速擴張，然而沒有新生血管的參與其增長速度會被限制［17］。

隨著相關(guān)研究的逐漸深入，腫瘤生長與血管新生的相互關(guān)系、各種因子對血管新生的調(diào)節(jié)及血管新生對病理病變的影響逐漸變得明晰，與此同時，也有研究表明，血管新生抑制同樣可以應用于其他相關(guān)疾病治療［18］。血管新生在病理紊亂條件下可能會引起血管功能不全如心肌衰弱或引起血管增生類疾病，如血管瘤、銀屑病、視網(wǎng)膜病變、子宮內(nèi)膜異位癥、風濕性關(guān)節(jié)炎等，因此，以病患部位的新生血管為靶點進行血管新生抑制治療可能緩解或治愈這些疾病。

2 血管生成因子在血管疾病中的應用

2.1 血管新生主要過程

血管新生的關(guān)鍵過程分為以下四步:首先，血管新生引起內(nèi)皮細胞(EC)的滲透率增加與細胞增殖，同時也能刺激新毛細血管的發(fā)芽延伸［19］;其次，細胞外基質(zhì)蛋白的水解是內(nèi)皮細胞侵入臨近間質(zhì)組織的必要條件，這一過程需要纖溶激酶原激活劑(the plasminogen activator，PA)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的同時激活［20］;第三，遷移的內(nèi)皮細胞逐漸形成空腔，并通過發(fā)芽的形式匯合成多細胞結(jié)構(gòu)、最終形成新的毛細管道;最后，通過穿過基底膜、粘著連接和內(nèi)皮細胞使新形成毛細血管維持穩(wěn)定［1］。血管細胞特別是內(nèi)皮細胞的新陳代謝是十分活躍的，能產(chǎn)生大量的細胞因子、黏附分子、生長因子和血管活性肽，對先天的細胞免疫、器官和組織的修復、心血管、腎和肺都有較大的影響［21］。

2.2 血管生成因子

近幾十年內(nèi)，大多數(shù)的研究側(cè)重于識別血管生成的刺激物，其主要歸類為以下幾種類型:1)與內(nèi)皮細胞生長與分化相關(guān)的可溶性生長因子，如酸性和堿性的成纖維細胞生長因子(aFGF 和bFGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)［22］;2)抑制內(nèi)皮細胞增殖和增強其分化功能相關(guān)的抑制因子，如轉(zhuǎn)化生長因子－β(TGFβ)、血管生成素和幾種小分量的基質(zhì)［23］;3)蛋白水解釋放到細胞外基質(zhì)結(jié)合的細胞因子，它能夠促進血管生成的調(diào)控，主要包括血管抑制素、血小板反應蛋白和內(nèi)皮抑制素。除此之外，小噬細胞分泌的bFGF，腫瘤壞死因子和VEGF 均顯示與腫瘤的新血管生成有著緊密聯(lián)系［24］。這些因子的發(fā)現(xiàn)使人們意識到可以通過切斷或減弱血管形成的方式來治療依賴血管新生或相關(guān)疾病。這些細胞因子參與血管生成復合物的級聯(lián)反應。他們的種類和功能簡單的描述如表2。

表2 不同種類血管生成因子總結(jié)

2.3 血管生成因子在疾病中的意義

由于微血管異常生長所引起的過度或是不足的新血管的生成被歸類為血管生成類疾病。最近的研究報道指出，血管生成蛋白VEGF 是眼部血管化新生的主要介質(zhì)，同時也是引起眼部失明的主要原因。然而在腫瘤內(nèi)血管的壓縮和缺血都會引起局部缺氧反應從而使VEGF 的表達上調(diào)，因此，與之相似的過程也可能引起側(cè)支血管缺血性心肌的形成。動脈硬化斑塊中的新血管生成同樣是由于局部缺氧和VEGF的過表達而引起的斑塊增長與破裂。嬰兒血管瘤病癥同樣也檢測到VEGF 和bFGF 兩種因子的過量表達［31］。至于類風濕性關(guān)節(jié)炎，浸潤巨噬細胞，免疫細胞和炎癥細胞則是通過血管翳的參與而產(chǎn)生血管生長因子的過量表達。在銀屑病病癥中，其高度的血管皮膚損傷就是因為白介素－8 的過度表達和血小板反應蛋白－1(TSP－1)的少量表達所引起。TSP－1 是第一種被發(fā)現(xiàn)的血管生成抑制劑。TSP－1 它是廣泛存在于細胞外基質(zhì)的糖蛋白家族之一，與多種腫瘤癌癥的血管新生緊密相連。動物患有胃潰瘍似乎也是由于在潰瘍床缺少微血管的生成，aFGF 口服液能夠誘導動物體內(nèi)潰瘍床的血管新生并且促進潰瘍傷口的愈合。腸閉鎖，血管瘤，血管畸形和單邊面部萎縮引起的發(fā)育障礙也是由于血管發(fā)育異常造成血管生成缺陷［1，21］。顯然，對于血管新生相關(guān)的疾病的發(fā)展情況了解得更多，我們才會對這類疾病提出更合理的治療目標。

2.4 抗血管新生療法的未來展望

隨著對血管新生分子調(diào)控機制的深入研究和血管新生抑制劑藥物研發(fā)的相繼展開，使得部分的抗血管生成的治療方案在臨床階段得以實現(xiàn)并給抗癌治療帶來福音。在傳統(tǒng)的抗癌治療方式中經(jīng)常面臨的問題就是藥物的耐藥性和由于基因的不穩(wěn)定性和癌癥中腫塊質(zhì)量而導致藥物輸送時的損耗。一般情況下，大部分抗血管新生藥物的活性在典型的臨床Ⅱ期的試驗患者中作為單一試劑測試的治療效果是失敗的，很顯然它們對治療產(chǎn)生了耐藥性，然而這些失敗的原因可能是多樣且復雜的。首先最重要的發(fā)生這種情況我們應該重新的評估起刺激作用的相關(guān)分子的靶向選擇，用于藥物篩選和開發(fā)的臨床前模型的選擇和臨床試驗的設計等等影響因素，在某種程度上是為了提高將來進入臨床的抗血管新生藥物的質(zhì)量。

有相關(guān)研究報道指出在未聯(lián)合化療治療單獨使用一定劑量TIF 進行肢體灌注，其治療效果并不理想未能誘導抗腫瘤反應而引起血管破裂［32］。雖然單劑量的貝伐單抗可能切斷或誘導腫瘤血管，但其抗腫瘤活性在臨床上的重大研究結(jié)果是與化療相結(jié)合應用。我們所知道的是腫瘤由癌細胞與血管細胞之間富含膠原蛋白基質(zhì)的間質(zhì)所組成?？拱┧幬镄枰ㄟ^間質(zhì)血管才能到達癌細胞中發(fā)揮其抗癌作用。然而腫瘤間質(zhì)具有異常高的空隙流體壓力，對藥物的運輸造成一定的障礙影響［33］?？寡苌伤幬镏委煴M管能使病情穩(wěn)定并且使PFS 增加，但是其常常會對腫瘤產(chǎn)生抗耐藥性，從而使患者的病情再次復發(fā)。目前多數(shù)使用化療藥物來治療腫瘤及與其相關(guān)疾病，不幸的是許多化合物由于在藥物運輸過程中的損耗及滲透作用和腫瘤細胞的選擇性，從而導致嚴重的副作用和旁觀者效應的產(chǎn)生，這些藥物的活性主要受限制于腫瘤細胞的耐藥性。眾所周知的血管新生抑制劑能夠抑制血管的生長但并不抑制腫瘤細胞生長，因此在某些癌癥中，血管生成抑制劑結(jié)合其他療法特別是化療，也許能夠達到更有效的治療效果。因此，對于抗血管藥物未來的治療方式的發(fā)展，將會更有利于監(jiān)測整體腫瘤脈管系統(tǒng)的抗腫瘤活性和臨床反應對腫瘤血管影響。然而為達到這個目標我們則需要定量血管新生的間接標記物或是抗血管新生的影響［34］。目前有許多方法被提出和研究采用非浸潤性和可靠性的生物標志物的方式來量化患者的腫瘤血管新生概況，但迄今為止仍然沒有有效的生物標志物應用在臨床腫瘤常規(guī)使用中。

3 結(jié) 語

過去的幾十年里這方面的研究領(lǐng)域迅速的發(fā)展，我們更加期待對血管生成反應靶向治療的潛在實力?？寡苄律煼ㄊ且环N用特別的方式殺死腫瘤細胞，它是通過直接靶向作用于抑制腫瘤的血管新生，從而達到抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的目的。然而血管生成抑制劑為癌癥患者提供新的治療途徑，已經(jīng)大大的超過我們對血管新生在腫瘤生長與轉(zhuǎn)移中的所起作用的預期效果。但是現(xiàn)有的研究顯示，使用抗血管新生的治療方案減緩腫瘤血管的生成可能需要幾個月到一年的時間，為了在這一領(lǐng)域進一步的取得成功我們需要克服更多挑戰(zhàn)和更準確的確認對臨床前膜型的診斷，其中一種可行的辦法就是開發(fā)以基本原理為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療來克服臨床耐藥性的產(chǎn)生。當前和未來的研究重點應該是轉(zhuǎn)變治療的固有模式，并且啟用更有效的治療與預防的治療模式，主要的研究重點是對腫瘤患者復發(fā)的驗證和確認任何潛在的聯(lián)合治療方式。目前一種方式是采用新技術(shù)來改善在臨床上抗血管新生化合物的有效性，例如追蹤放射性標記的抗體在癌癥患者手術(shù)切除原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤前顯示，腫瘤平均濃度只有注射抗體的0.015%。總之抗血管新生療法和傳統(tǒng)治療相結(jié)合可能是比單獨治療更有效的方式，血管新生為基礎(chǔ)的治療可能為未來藥物的治療提供一個新穎的、有選擇性的、安全性的和更合理的治療方式。

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