王小莜

精神疾病從嚴(yán)格意義上講是由于大腦功能失常引起的疾病。引起大腦功能失常的原因有很多，如基因突變、缺失或重疊、大腦外傷等，都可引起多方面的大腦功能紊亂，導(dǎo)致患者在感知、思維、情感和行為等方面出現(xiàn)異常，產(chǎn)生多種精神疾病，如精神分裂癥、抑郁癥、情感性精神障礙、器質(zhì)性精神障礙等。

精神疾病基因組揭示的奧秘

基因突變和缺失一直被視為精神疾病的重要生物學(xué)原因。成立于2007年的精神疾病基因組協(xié)會（PGC）決定對人類主要精神疾病進(jìn)行大規(guī)模基因采樣調(diào)查和全基因組分析，以便全面地篩查出與各種精神疾病相關(guān)的基因。

發(fā)表于2015年2月英國《自然》雜志上的一篇文章初步揭示了精神疾病的多種原因。研究人員通過精神病學(xué)全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），發(fā)現(xiàn)了精神疾病與基因、神經(jīng)、免疫和組蛋白通路等多種因素有關(guān)。研究所涉及的精神疾病包括精神分裂癥（SCZ）、嚴(yán)重抑郁癥（MDD）、躁郁癥或雙相情感障礙（BIP）、自閉癥（ASD）和多動癥（ADHD）。

參與這項研究的有30個國家的208個研究機構(gòu)，除了英國、美國、俄羅斯、中國外，還包括愛沙尼亞、保加利亞和匈牙利等在內(nèi)的所有歐洲國家。在漫長的一個多世紀(jì)（125年）里，臨床醫(yī)生大多是根據(jù)癥狀來認(rèn)識和診斷精神疾病的，現(xiàn)在，全基因組的對比研究讓醫(yī)生有了初步診斷精神疾病的基因和遺傳學(xué)根據(jù)。

研究人員對36989名患者和113075名正常人的基因組進(jìn)行了測序并進(jìn)行了序列對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在108個基因位點上有128個與精神疾病易感性相關(guān)的獨立基因變異，其中83個位點是全新的。有意義的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)了與5種精神疾病都具有重要而且重疊關(guān)聯(lián)的4個風(fēng)險基因位點。這些基因位點包括染色體3p21和10q24、CACNA1C基因（以前已被證明與躁郁癥及精神分裂癥有關(guān)）以及CACNB2基因的區(qū)域。

研究人員也對這些基因位點在不同組織中的分布進(jìn)行了對比，發(fā)現(xiàn)很多都涉及神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，尤其是涉及多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞。這也能夠解釋在過去和現(xiàn)在的臨床治療中，為何阻斷多巴胺神經(jīng)傳遞的藥物能部分緩解幻聽、錯覺等精神癥狀。另外，一些基因突變位點也與免疫系統(tǒng)有關(guān)，從而與精神疾病產(chǎn)生一定聯(lián)系，如β轉(zhuǎn)化因子通道、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞激活都與精神疾病有關(guān)，這也部分證實了此前關(guān)于精神分裂癥與獲得性免疫失調(diào)相關(guān)的假說。

具體而言，精神分裂癥與躁郁癥有很強的由基因引發(fā)的生物學(xué)通路相關(guān)性，相關(guān)性最高的是鈣通道活性，5種精神疾病都與鈣通道活性有關(guān)。鈣通道又稱電壓門控鈣通道信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，是一種特異性的生物學(xué)通道，也是導(dǎo)致多種精神疾病發(fā)病的因素，因此，針對這一通道有可能成為精神疾病的治療靶點。另外，組蛋白甲基化功能失調(diào)是躁郁癥發(fā)病的主要原因之一，組蛋白H3-K4甲基化功能失調(diào)已被證明可引起躁郁癥和抑郁癥。突觸和突觸后活動則是精神分裂癥發(fā)病主要原因之一。另外，蛋白磷酸酶2A型調(diào)節(jié)活性對誘發(fā)抑郁癥也起到了重要作用。

基因突變并非只是指基因序列的變化，而是包括基因和蛋白的甲基化，即表觀遺傳的生物學(xué)變化，它們對精神疾病產(chǎn)生了誘發(fā)作用。例如，組蛋白H3中第4位賴氨酸甲基化和組蛋白H3中第9位賴氨酸甲基化都與精神疾病的發(fā)生有關(guān)。環(huán)境因素（外因）也對精神疾病的發(fā)生負(fù)有責(zé)任。在外在因素中，丙肝的感染過程以及干擾素α治療丙肝的過程都有可能誘導(dǎo)精神疾病產(chǎn)生。

基因甲基化對精神疾病影響的發(fā)現(xiàn)也提示，有些精神疾病是在幼年就播下了種子。因為環(huán)境因素對人最大的影響是在幼年的發(fā)育關(guān)鍵期，即細(xì)胞分裂旺盛、組織分化活躍的時期。在這些時期甲基化功能的失調(diào)很有可能導(dǎo)致精神疾病在成年期的發(fā)病。由于甲基化過程在幼年處于活躍期，但當(dāng)時并不會產(chǎn)生病癥，因此早期使用藥物無法針對甲基化通路的靶點，這也是精神疾病難以防治的一個重要原因。研究人員認(rèn)為，現(xiàn)在的藥物研發(fā)和治療可以主要針對鈣通道、免疫通道以及神經(jīng)突觸活動。

多種基因突變與精神分裂癥有關(guān)

精神病學(xué)全基因組關(guān)聯(lián)分析研究也發(fā)現(xiàn)，在108個可疑的基因位點中，大部分緊鄰的基因都只會帶來細(xì)小的變化，但這些基因突變累積得越多，病癥就可能越嚴(yán)重。這說明精神疾病屬于數(shù)量遺傳疾病，尤其是精神分裂癥。

數(shù)量遺傳還意味著，有多個基因與精神疾病有關(guān)，例如精神分裂癥，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)有40多個基因與精神分裂癥有關(guān)，而且，在不同種族中，這些精神分裂癥易感基因還有細(xì)微差別。

一種名為ZNF804A的基因是最近在歐洲人群中通過病例-對照研究發(fā)現(xiàn)的，為了探討這一基因是否也是中國人的精神分裂癥易感基因，昆明動物研究所、云南省精神病醫(yī)院和玉溪市第二人民醫(yī)院合作，對2207份病例-對照樣本進(jìn)行了系統(tǒng)的遺傳學(xué)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，引發(fā)歐洲人的ZNF804A基因的一個與精神分裂癥顯著相關(guān)的序列多態(tài)位點（rs1344706）與中國精神分裂癥患者的基因多態(tài)位點并不相同，在中國人的ZNF804A基因調(diào)控區(qū)發(fā)現(xiàn)了兩個新的相關(guān)位點rs359895和rs1021042。進(jìn)一步的研究證明，在rs359895位點的序列突變會增強ZNF804A基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致精神分裂癥的產(chǎn)生。

這也意味著，同是ZNF804A基因引發(fā)精神分裂癥，但基因位點是不一樣的，歐洲人是rs1344706位點突變誘發(fā)精神分裂癥，中國人是rs359895位點突變誘發(fā)精神分裂癥，但同屬于ZNF804A基因。

同樣，對動物的研究也發(fā)現(xiàn)了更多的精神分裂癥易感基因，這也提示在人類身上有類似的精神分裂癥易感基因。美國得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心和兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心的史蒂芬·默克賴特等人發(fā)現(xiàn)，發(fā)生了突變的遺傳工程小鼠體內(nèi)兩個關(guān)鍵基因可導(dǎo)致它們成為“精神病患者”。這兩個基因是NPAS1和NPAS3，而且，在加拿大一個有精神分裂癥家族史的家庭成員中也發(fā)現(xiàn)了這兩個基因突變。

NPAS1和NPAS3基因同時在抑制性中間神經(jīng)元中表達(dá)，它們能夠控制轉(zhuǎn)錄因子，從而激活或關(guān)閉其他基因。研究人員將缺少這兩種基因拷貝的小鼠配對，并觀察它們后代的行為。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是缺乏NPAS1還是NPAS3基因，小鼠的行為都非常古怪，類似人的精神分裂癥或自閉癥。正常情況下，關(guān)在籠子里的小鼠會爬過去嗅聞其他小鼠，以表示友好和社交，但是發(fā)生基因突變的小鼠無法進(jìn)行正常的社交，基因突變小鼠在籠子里遇到它們的兄弟姐妹時會驚恐萬狀，狂奔著躲避其兄弟姐妹。

盡管缺乏NPAS1和NPAS3基因誘發(fā)精神分裂癥的具體原因還需要進(jìn)一步研究才能明確，但已經(jīng)有一些可以解釋的分子基礎(chǔ)。在檢測患精神分裂癥小鼠的大腦時，研究人員發(fā)現(xiàn)一種叫作reelin的蛋白質(zhì)水平非常低。Reelin對胚胎期的大腦發(fā)育和之后的大腦細(xì)胞信號通道都非常重要。對死于精神分裂癥的人的研究發(fā)現(xiàn)，其大腦中的reelin水平也很低。由于這兩個基因在人類身上也有，可以推論這兩個基因發(fā)生突變可能誘發(fā)人的精神分裂癥。

另外，對于精神分裂癥的基因突變，美國哥倫比亞大學(xué)教授瑪麗亞·卡拉伊戈認(rèn)為，基因突變并非純粹的遺傳導(dǎo)致基因突變，有一半以上的精神分裂癥患者的病因源于自身基因突變，而不是遺傳。與精神分裂癥有關(guān)的基因突變種類有40種，遺傳和自身原因?qū)е碌幕蛲蛔兓旧细髡家话搿?/p>

精神疾病之間的聯(lián)系

研究人員不僅發(fā)現(xiàn)精神分裂癥、嚴(yán)重抑郁癥、躁郁癥或雙相情感障礙、自閉癥和多動癥5種精神疾病有共同的基因變異，如CACNA1C基因和CACNB2基因突變，同時也發(fā)現(xiàn)一些基因與多種精神疾病有關(guān)，而非僅限于與這5種精神疾病有關(guān)。

受到過去許多世紀(jì)人口遷移的影響，芬蘭北部地區(qū)的精神分裂癥患者比例較高。研究人員通過對該地區(qū)人群的精神分裂癥、自閉癥和脆性X綜合征（一種包括智力缺陷和自閉癥在內(nèi)的病癥）的比較研究發(fā)現(xiàn)，核糖核酸（RNA）結(jié)合蛋白TOP3β和FMRP是誘發(fā)這幾種精神疾病的共同原因之一?；颊叩幕蚪M中為TOP3β蛋白編碼的基因有一個小缺失，而這種基因上的突變增加了認(rèn)知缺陷和精神分裂癥的患病風(fēng)險。

TOP3β蛋白會與核糖核酸結(jié)合，也會與之分離，這一過程依賴于TOP3β與另一種核糖核酸結(jié)合蛋白FMRP的相互作用。為FMRP蛋白編碼的基因會在脆性X綜合征中發(fā)生突變，證明其與脆性X綜合征有關(guān)聯(lián)。而且，與FMRP相結(jié)合的核糖核酸中有許多也與TOP3β相結(jié)合，F(xiàn)MRP和TOP3β的突變相似，都會導(dǎo)致蒼蠅和小鼠神經(jīng)元突觸發(fā)育不正常。這也是它們誘發(fā)精神分裂癥、自閉癥和脆性X綜合征的原因之一。

中國臺灣的研究人員也發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥與癲癇有密切關(guān)系。這兩種疾病之間存在著由遺傳、環(huán)境或者神經(jīng)生物學(xué)等原因造成的共同易感性，這兩種疾病有共同發(fā)生的高概率。癲癇患者患上精神分裂癥的可能性比正常人高8倍，精神分裂癥患者患癲癇的可能性比正常人高6倍。

研究人員對臺灣“全民健康保險研究資料庫”的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究分析，找出了1999～2008年間被確診的5195名精神分裂癥患者和11527名癲癇患者，并將患者組與年齡-性別匹配對照組進(jìn)行對比。主要分析精神分裂癥患者組中癲癇的發(fā)病率與風(fēng)險，以及癲癇患者組中精神分裂癥的發(fā)病率與風(fēng)險。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者組中癲癇的發(fā)病率為6.99/1000/年（每年每千人中有6.99人發(fā)?。蔷穹至寻Y對照組則為1.19/1000/年（每年每千人中有1.19人發(fā)?。０d癇患者組中精神分裂癥的發(fā)病率為3.53/1000/年（每年每千人中有3.53人發(fā)?。?，而非癲癇對照組則為0.46/1000/年（每年每千人中有0.46人發(fā)?。?。而且，男性癲癇患者的精神分裂癥發(fā)病率要比女性癲癇患者稍微高一些。

當(dāng)然，精神分裂癥與癲癇的共同發(fā)病原因還有待進(jìn)一步研究才能弄清。

環(huán)境因素的影響

精神疾病發(fā)生的原因當(dāng)然并非只是遺傳和基因突變，而是有很多外在的環(huán)境誘因。盡管基因和蛋白的甲基化，即表觀遺傳的生物學(xué)變化也可以視為外因（因為主要是后天環(huán)境變化誘發(fā)甲基化），但它們更多屬于內(nèi)因，即基因的突變。現(xiàn)在，研究人員發(fā)現(xiàn)了很多環(huán)境因素可能誘發(fā)精神疾病，如精神分裂癥。

美國哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的阿蘭·布朗等人在研究中發(fā)現(xiàn)，孕婦外周血中指示孕產(chǎn)婦炎癥的早期妊娠C反應(yīng)蛋白（CRP）的濃度升高可能增加新生兒發(fā)生精神分裂癥的危險。

研究人員檢測了777名精神分裂癥新生兒母血中的C反應(yīng)蛋白的存在情況，同時以777名正常新生兒作為對照進(jìn)行研究。母源性的C反應(yīng)蛋白的水平可以通過對存檔的孕產(chǎn)婦血清標(biāo)本測定來進(jìn)行評估。

研究人員發(fā)現(xiàn)，母源性的C反應(yīng)蛋白水平增加與新生兒精神分裂癥的發(fā)生呈正相關(guān)關(guān)系，母源性的C反應(yīng)蛋白水平越高，新生兒患精神分裂癥的比例也越高。在調(diào)整了潛在的混淆因素，如父母的精神疾病歷史等因素后，這種正相關(guān)關(guān)系依然很明顯。母源性C反應(yīng)蛋白水平每增加1毫克/升，新生兒患精神分裂癥的風(fēng)險就相應(yīng)增加28%。

以前的研究顯示，炎癥可以改變個體大腦的發(fā)育，從而誘發(fā)精神分裂癥，而炎癥的增加很多又是由感染引發(fā)的。C反應(yīng)蛋白是在機體受到感染或組織損傷時血漿中一些急劇上升的蛋白質(zhì)。C反應(yīng)蛋白可以激活補體和加強吞噬細(xì)胞的吞噬而起調(diào)理作用，從而清除入侵機體的病原微生物和受損、壞死、凋亡的組織細(xì)胞，在機體的天然免疫過程中發(fā)揮重要的保護作用。

由此可以知道，母源性的C反應(yīng)蛋白升高，說明母體受到感染或組織損傷，有炎癥出現(xiàn)，因此可能增加孩子患精神分裂癥的風(fēng)險。

另一方面，氣候和飲食習(xí)慣也可能誘發(fā)精神疾病。伊朗伊斯法罕大學(xué)醫(yī)學(xué)院的艾思邁爾扎德研究小組近期的研究發(fā)現(xiàn)，缺乏維生素D可能誘發(fā)人們患精神分裂癥。維生素D缺失的個體患精神分裂癥的風(fēng)險是正常個體（維生素D水平充足的人）的兩倍。

精神分裂癥主要表現(xiàn)為妄想和幻覺，由于該病在寒帶氣候和高緯度地區(qū)較為流行，而高寒地帶人們比較缺乏維生素D，因此研究人員一直推測維生素D或許與精神分裂癥之間存在千絲萬縷的關(guān)系。為此，艾思邁爾扎德研究小組對2804名成年志愿者的機體維生素D水平進(jìn)行了檢測，并評估他們的精神健康狀況。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者體內(nèi)維生素D水平明顯較低，具體而言，精神分裂癥患者比正常人的維生素D水平平均減少5.91納克/毫升（血液）。而且，維生素D缺乏的人患精神分裂癥的風(fēng)險是正常個體的2.16倍，同時，65%的精神分裂癥患者機體都會出現(xiàn)維生素D缺失的狀況。

上述方方面面的發(fā)現(xiàn)也再次說明，精神疾病的病因是多方面的，精神疾病是內(nèi)因和外因疊加誘發(fā)的。

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