沙鵬鵑，唐文豪，周善杰

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)97期，沈陽(yáng) 110000；2.北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科，北京 100191；3.天津和睦家醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，天津 300221）

當(dāng)今男性不育癥影響著世界上超過(guò)2千萬(wàn)例患者，已經(jīng)成為影響男性生殖健康的主要問(wèn)題之一［1］?；尉影Y（teratozoospermia）作為男性不育的常見(jiàn)表現(xiàn)之一，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，涉及因素廣泛復(fù)雜，藥物治療效果一般，一部分患者需要實(shí)施輔助生殖技術(shù)達(dá)到生育目的。本文旨在綜述近幾年畸形精子癥發(fā)病機(jī)制和治療策略方面的研究進(jìn)展，為臨床明確該類(lèi)患者病因、提高治療效果和最終達(dá)到生育目的提供有益的幫助。

一、遺傳學(xué)異常與畸形精子癥

畸形精子癥的病因主要包括生殖道和附屬性腺感染、精索靜脈曲張、遺傳學(xué)因素、藥物因素、物理因素和其他因素（吸煙和酒精攝入，微量元素、氨基酸和維生素缺乏等）。近幾年畸形精子癥發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究中，針對(duì)遺傳學(xué)因素的研究比較活躍，發(fā)現(xiàn)很多基因異?；蛘咄蛔兣c畸形精子癥發(fā)病有關(guān)，針對(duì)發(fā)病機(jī)制檢索到的近5年文獻(xiàn)多數(shù)都是有關(guān)遺傳學(xué)因素者。對(duì)于大多數(shù)畸形精子癥男性不育患者來(lái)說(shuō)，越來(lái)越多的證據(jù)支持遺傳學(xué)因素發(fā)揮重要作用。

（一）基因異?；蛲蛔?/h3>

1.SEPTIN 基因：隸屬于細(xì)胞支架蛋白質(zhì)類(lèi)家族，發(fā)揮細(xì)胞骨架重塑、細(xì)胞極性、有絲分裂、囊泡運(yùn)輸?shù)茸饔?。SEPTIN12 唯獨(dú)在男性減數(shù)分裂后生殖細(xì)胞表達(dá)，突變和遺傳性變型引起少精子癥和畸形精子癥。SEPTIN12（＋＋）／（＋﹣）嵌合型小鼠表現(xiàn)為精液中出現(xiàn)不成熟精子、頸部彎曲的精子、核DNA 損傷 等［2］。Lin 等［2］發(fā) 現(xiàn) 了 編 碼 部 分GTP 結(jié)合域外顯子5 的c.474 G＞A 遺傳性變型，導(dǎo)致SEPTIN12的C端一半缺失而生成一個(gè)截短的蛋白；大多數(shù)純合型c.474G＞A 等位基因表現(xiàn)畸形精子癥、精子尾部彎曲、去凝集核、帶有明顯DNA損傷；截短的SEPTIN12抑制微絲形成，并呈劑量相關(guān)性。Kuo等［3］制作SEPTIN12轉(zhuǎn)基因小鼠模型和利用小發(fā)夾RNA（shRNA）技術(shù)，證明SEPTIN12轉(zhuǎn)錄物缺失破壞α-、β-微管蛋白結(jié)構(gòu)，干擾精子頭部形態(tài)發(fā)生和尾部延伸。

2.Fidgetin-like1基因：L’H?te等［4］認(rèn)為該基因功能涉及雄鼠中度畸形精子癥（20%～30%）和睪丸質(zhì)量減小，后者是由于精母細(xì)胞前期異常延長(zhǎng)而造成第一個(gè)精子發(fā)生波動(dòng)力學(xué)改變所致；可以將此基因作為雄性哺乳動(dòng)物減數(shù)分裂動(dòng)力學(xué)的一個(gè)新操縱子，是畸形精子癥和精子發(fā)生阻滯所致人類(lèi)不育癥一個(gè)新的潛在候選基因。

3.PRM1基因：余慶鋒等［5］發(fā)現(xiàn)畸形精子癥不育患者的魚(yú)精蛋白1基因（protamine 1，PRM1）AA基因型分布頻率顯著高于精子形態(tài)正常對(duì)照組（16.6%vs.2.7%，P＜0.05），該基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)-190C-＞A 與中國(guó)漢族畸形精子癥男性不育存在相關(guān)性。另有研究表明PRM1、PRM2 和TNP2 轉(zhuǎn)錄物的數(shù)量以及PRM1 mRNA／PRM2mRNA 比值影響精子形成、精子形態(tài)、人類(lèi)成熟精子的功能，mRNA 轉(zhuǎn)錄物可以用作男性不育癥診斷的生物學(xué)標(biāo)記物［6］。

4.少弱畸精子癥相關(guān)基因：Chen等［7］研究顯示，雄鼠缺失TYRO3、AXL 和MER 受體酪氨酸激酶（TAM-RTKs）表現(xiàn)不育，TAM（-／-）突變小鼠表現(xiàn)為從精原細(xì)胞到延長(zhǎng)精子細(xì)胞數(shù)目累進(jìn)的缺失，突變年輕成年小鼠呈現(xiàn)少弱畸精子癥和精子細(xì)胞的各種形態(tài)畸形，老年小鼠生精小管甚至發(fā)生生精細(xì)胞衰竭；支持細(xì)胞呈現(xiàn)吞噬細(xì)胞活性受損和大量差異化表達(dá)基因，功能下調(diào)導(dǎo)致精子發(fā)生受損；TAMRTKs 協(xié)同調(diào)節(jié)雄性生育力，MER 的作用強(qiáng)于AXL 和TYRO3。Maekawa等［8］證實(shí)，RA175（-／-）基因缺陷小鼠表現(xiàn)少弱畸精子癥，睪丸組織內(nèi)生精上皮異?？张荨⑸臣?xì)胞明顯脫落、延長(zhǎng)的精細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)異常等。

5.其他相關(guān)基因：有研究發(fā)現(xiàn)精子頭部形態(tài)異常患者的精子互補(bǔ)DNA（cDNA）編碼頂體蛋白透明帶結(jié)合蛋白1（zona pellucida binding protein 1，ZPBP1）基因錯(cuò)義和剪接突變發(fā)生率為3.9%［9］。另一研究發(fā)現(xiàn)PARP11基因缺失導(dǎo)致畸形精子癥，睪丸質(zhì)量和精子計(jì)數(shù)正常，精子受精功能缺陷引起小鼠不育；PARP11與精子形成過(guò)程中核膜穩(wěn)定及核重組功能相關(guān)［10］。

（二）基因異常與4種特殊類(lèi)型畸形精子癥

1.巨形頭精子癥：巨形頭精子癥（macrozoospermia，又稱(chēng)巨形精子頭綜合征，macrocephalic sperm head syndrome）和 圓 頭 精 子 癥（globozoospermia，又稱(chēng)圓頭精子綜合征，round-headed sperm syndrome）是兩種單態(tài)（monomorphic）畸形精子癥形式，男性不育癥患者中低于1%［11］。

De Braekeleer等［11］綜述文獻(xiàn)顯示，巨形頭精子癥超過(guò)90%的精子是非整倍體，主要是二倍體；少數(shù)患者精子DNA 碎片指數(shù)（DNA fragmentation index，DFI）升高?；颊呔褐卸嘁?jiàn)大頭多鞭毛的多倍體精子。Ounis等［12］發(fā)現(xiàn)阿爾及利亞巨形頭精子癥患者中純合型aurora kinase C 基因（AURKC）突變發(fā)生率為79%，圓頭精子癥患者中純合型DPY19L2發(fā)生率為100%，兩種突變?cè)诰簠?shù)異常不育癥患者中分別為2.7%、1.2%；同一批患者中1.6%為Klinefelter綜合征，0.23%患有Y 染色體微缺失；AURKC 突變?cè)诒狈悄行灾惺遣挥Y的首要遺傳原因，AURKC 和DPY19L2 分子缺陷發(fā)生率估計(jì)是Y 染色體微缺失的10倍和5倍；推薦巨形頭和圓頭精子癥患者分別檢測(cè)AURKC 和DPY19L2。在調(diào)控減數(shù)分裂、尤其是精子發(fā)生的AURKC 基因中發(fā)生4個(gè)突變，導(dǎo)致巨形頭精子癥發(fā)生［11］。摩洛哥18例典型的大頭精子癥表型不育患 者，全 部 是AURKC 基 因c.144delC 突 變 純合子［13］。

2.圓頭精子癥：綜述文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，圓頭精子癥占男性不育癥比例低于0.1%［14］。大多數(shù)圓頭精子癥患者DFI高于已生育男性，46%患者某些特定染色體的非整倍體率增高，精子發(fā)生相關(guān)基因16（spermatogenesis associated 16，SPATA16）、蛋白激酶C1（protein interacting with C kinase 1，PICK1）和DPY19L2 基因突變和缺失與圓頭精子癥有關(guān)［11，14］；SPATA16、PICK1突變是少見(jiàn)的原因，各發(fā)現(xiàn)1例患者。數(shù)項(xiàng)研究均支持DPY19L2缺失是主要原因，占患者的19%［15-17］，純合子發(fā)生率31.3%／69.4%，雜 合 子 發(fā) 生 率10.9%／19.4%，11.1%是純合的點(diǎn)突變，最終的突變負(fù)荷為66.7%［16］。純 合 型DPY19L2 缺 失 阻 斷 精 子 頭 伸長(zhǎng)、頂體形成。先前報(bào)道患者主要來(lái)自歐洲、北非和中東，有11個(gè)不同點(diǎn)突變［17］。

Zhu等［17］報(bào)道了15例遺傳上獨(dú)立的中國(guó)圓頭精子癥患者，4例是DPY19L2 缺失純合子，5 例是點(diǎn)突變雜合子，1例是1個(gè)等位基因雜合缺失、而另1個(gè)等位基因沒(méi)有突變；60%患者存在雙等位基因DPY19L2序列變異；新發(fā)現(xiàn)3 個(gè)點(diǎn)突變、1 個(gè)循環(huán)錯(cuò)義突變。

Brahem 等［18］納入的畸形精子癥研究對(duì)象外周血染色體核型正常、沒(méi)有Y 染色體微缺失，但是精子非整倍體性和DNA 碎片明顯升高；圓頭精子癥患者精子攜帶異常染色體類(lèi)型和DNA 損傷概率與多形態(tài)畸形精子癥相同，但是，以巨形頭和多尾精子增加為主要特征畸形精子癥患者的精子非整倍體性和DNA 碎片明顯升高。

3.大 頭 針 狀 精 子：Yuan 等［19］認(rèn) 為SPATA6基因編碼蛋白是節(jié)柱和頭端兩個(gè)結(jié)構(gòu)在精子形成晚期階段連接鞭毛和精子頭必需的，小鼠SPATA6失活導(dǎo)致無(wú)頭精子（大頭針狀精子）和不育。

4.精子斷頭綜合征：Liska等［20］將一個(gè)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒插入到中心體相關(guān)蛋白基因（Cntrob）內(nèi)含子10中，破壞轉(zhuǎn)錄物的正常剪接、表達(dá)截短的蛋白，精子形成最后階段使得acroplaxome邊緣環(huán)缺陷、中心體自其正常核附著位點(diǎn)分離，這與頭尾耦合物有關(guān)，致使精子斷頭、附睪中無(wú)精子；Cntrob是人類(lèi)畸形精子癥和精子斷頭綜合征（easily decapitated sperm syndrome）目前不能解釋的遺傳型的一個(gè)新候選基因。

（三）其他遺傳學(xué)異常

1.精子非整倍體異常：朱元等［21］報(bào)道，與生育力和精液參數(shù)均正常男性相比，畸形精子癥患者精子18號(hào)、X 和Y 染色體非整倍體率（染色體二體率、二倍體率）明顯升高（P＜0.05）。

2.精子DNA 損傷：Mehdi等［22］發(fā)現(xiàn)，弱精子癥組與正常精子對(duì)照組的精子DFI率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而畸形精子癥組DFI率高于對(duì)照組［（21.37±17.26）%vs.（8.19±6.84）%，P＜0.001），畸形精子癥組異常精子形態(tài)與DFI正相關(guān)（P＜0.01）。黃茜等［23］認(rèn)為重度畸形精子癥和頂體完整率異?；颊叩木覦FI顯著增加；DFI≥40%組，精子正常形態(tài)率、頂體完整率均顯著降低（顯著負(fù)相關(guān)）。

Liu等［24］研究表明，生育力低下男性39.7%精液標(biāo)本存在過(guò)度精子DNA 損傷，而活動(dòng)精子中僅有15%；過(guò)度DNA 損傷率在重度畸形精子癥是26.0%、中度畸形精子癥是12.5%、少精子癥是17.5%、正常精子是4.6%；精子DNA 損傷與活力、正常形態(tài)負(fù)相關(guān)；評(píng)估活動(dòng)精子的DNA 損傷狀態(tài)比檢測(cè)全部射出精子更有意義。

3.DNA 甲基化異常：表觀遺傳序列修飾異?？赡苁且粋€(gè)損傷男性生育力的機(jī)制。Boissonnas等［25］報(bào)道，全部正常精液呈現(xiàn)所有被檢測(cè)的啟動(dòng)子CpGs高度甲基化，57.89%畸形精子癥患者表現(xiàn)為胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ（IGF2）差異性甲基化區(qū)域2（DMR2）或IGF2 DMR2 和 H19DMR 第6 個(gè)CTCF的變異CpG 位點(diǎn)甲基化缺失，72.73%少弱畸精子癥組患者表現(xiàn)為第6 個(gè)CTCF 甲基化嚴(yán)重缺失，其也與精子濃度緊密相關(guān)。

4.生殖激素受體基因、濃度、轉(zhuǎn)化等異常：Mesquita等［26］認(rèn)為雄激素受體基因外顯子1缺失與精子發(fā)生缺陷之間存在相關(guān)性，與畸形精子癥患者的相關(guān)性更加明顯（51.5%標(biāo)本）。Müller等［27］研究家貓發(fā)現(xiàn)，正常精子組單倍體細(xì)胞比例、總精子發(fā)生轉(zhuǎn)化指數(shù)均更高，畸形精子癥組的間質(zhì)細(xì)胞核體積較小，睪丸雌二醇（E2）濃度升高、睪酮（T）／E2比例降低；睪丸高E2濃度、低T／E2比例與異常精子高比例顯著相關(guān)，保持雄激素和雌激素比例平衡是抑制畸形精子癥發(fā)生的一個(gè)重要內(nèi)分泌因素。Said等［28］發(fā)現(xiàn)畸形精子癥組的芳香酶mRNA 水平下降52%，弱畸精子癥組下降67%，與正常形態(tài)率成反比，與小頭畸形或頂體畸形成正比。

5.先天性疾?。篔iang 等［29］報(bào) 道，Berardinelli-Seip 先 天 性 脂 質(zhì) 營(yíng) 養(yǎng) 不 良2 型（BSCL2）是 由BSCL2編碼seipin基因突變所致，該靶基因缺失的小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、胰島素抵抗、脂肪肝、雄性不育；脂肪細(xì)胞特異seipin 基因丟失引起進(jìn)行性脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，但不影響生育力，然而生殖細(xì)胞seipin基因缺失導(dǎo)致男性不育癥和畸形精子癥，表現(xiàn)為患者或小鼠精細(xì)胞伴有較大的異位脂滴等形態(tài)學(xué)異常。

二、其他因素異常與畸形精子癥

1.精細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)輸功能障礙：Kierszenbaum等［30］綜述文獻(xiàn)認(rèn)為，精子生成時(shí)，囊泡和非囊泡物質(zhì)定向定位在細(xì)胞內(nèi)特定部位，需要微管、纖絲狀肌動(dòng)蛋白軌道和特異動(dòng)力蛋白和非動(dòng)力蛋白，包括纖絲狀肌動(dòng)蛋白和其他類(lèi)肌動(dòng)蛋白，例如角蛋白5／Sak57、Ran GTPase、鉤狀同系物蛋白1（Hook1）、動(dòng)力肌動(dòng)蛋白p150Glued、中心體蛋白衍生ODF2、睪丸表達(dá)的抑制蛋白-3／4和Fer酪氨酸激酶、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、皮動(dòng)蛋白、GMAP210和IFT88等；在精子發(fā)生過(guò)程中，通過(guò)動(dòng)力蛋白和非動(dòng)力蛋白的輔助，精細(xì)胞產(chǎn)生種類(lèi)不同的獨(dú)特肌動(dòng)蛋白和微管履行機(jī)械性物質(zhì)運(yùn)輸功能，功能障礙則導(dǎo)致畸形精子癥和男性不育癥。

2.精子核成熟異常：王洪亮等［31］采用改良巴氏染色分析精子形態(tài)、苯胺藍(lán)染色法評(píng)價(jià)精子核成熟度，發(fā)現(xiàn)畸形精子癥組苯胺藍(lán)染色陽(yáng)性率高于生育組，頭部、頸部、尾部異常及無(wú)定型、其它畸形精子癥組苯胺藍(lán)染色陽(yáng)性率高于形態(tài)正常組，認(rèn)為精子核成熟異?？梢詫?dǎo)致形態(tài)異常。

3.精子NOX5 表達(dá)增強(qiáng)：催化產(chǎn)生活性氧（ROS）的主要酶是還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶5（NOX5），Ghani等［32］發(fā)現(xiàn)畸形精子癥精液NOX5陽(yáng)性精子率和NOX5過(guò)量表達(dá)高于正常精液，異常精子形態(tài)與NOX5 陽(yáng)性精子率、NOX5表達(dá)強(qiáng)度正相關(guān)。

上述畸形精子癥發(fā)病機(jī)制中遺傳學(xué)因素成為近幾年來(lái)研究的主流和熱點(diǎn)，這些研究結(jié)論說(shuō)明遺傳學(xué)因素可能是畸形精子癥發(fā)生的內(nèi)在因素、主要因素，而其它因素則為外部因素、次要因素，臨床工作中治療畸形精子癥患者時(shí)，遺傳學(xué)因素也許是遭遇治療效果較差的深層次原因。

三、畸形精子癥治療策略的研究進(jìn)展

畸形精子癥的治療包括針對(duì)病因治療、經(jīng)驗(yàn)性藥物治療。如果治療效果不滿意、未能妊娠，或者是特發(fā)性畸形精子癥，根據(jù)嚴(yán)重程度可以實(shí)施輔助生殖技術(shù)（ART）。關(guān)于ART 的報(bào)道較多，療效較好，妊娠率較高。

（一）藥物治療及相關(guān)研究

1.泛醇（ubiquinol）改善精子活力和形態(tài)：泛醇是輔酶Q10的還原型，Cakiroglu等［33］應(yīng)用于經(jīng)驗(yàn)性治療弱畸精子癥特發(fā)性不育患者（精子濃度＞13×106／ml），每次100mg，每日2次，療程6個(gè)月，精子濃度未見(jiàn)顯著增高，但形態(tài)和活力（a級(jí)和a＋b級(jí)）改善顯著（P＜0.001）。

2.左卡尼汀改善精液質(zhì)量和治療結(jié)局：過(guò)多ROS常常是導(dǎo)致精子畸形的直接因素。左卡尼汀作為一種有效的抗氧化物質(zhì)，可以阻止ROS產(chǎn)生及清除ROS，保護(hù)精子免遭氧化損傷，提高精子活力、a級(jí)精子和正常形態(tài)精子百分率，可改善卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）的妊娠率和活產(chǎn)率等結(jié)局［34］。

3.α-生育酚改善體外孵育精子參數(shù)：有研究表明α-生育酚（維生素E）與畸形精子癥患者上游法獲得的精子標(biāo)本體外孵育，發(fā)現(xiàn)能夠提高精子的存活率和活力，但對(duì)頂體反應(yīng)和DNA 碎片沒(méi)有改善作用［35］。

4.肌醇對(duì)精子線粒體功能的影響：Condorelli等［36］發(fā)現(xiàn)肌醇（myo-inositol，MYO）對(duì)正常精子患者的精子線粒體功能沒(méi)有影響，但對(duì)少弱畸精子癥患者能夠顯著地提高那些高線粒體膜電位（MMP）精子數(shù)量和降低那些低MMP 精子數(shù)量；正常精子和少弱畸精子癥患者均未觀察到MYO 對(duì)磷酯酰絲氨酸外化（phosphatidylserine externalization）和染色質(zhì)致密性產(chǎn)生作用。

（二）精子制備技術(shù)有效回收畸形精子癥的完整染色質(zhì)精子

Jayaraman等［37］針對(duì)精子制備技術(shù)進(jìn)行研究表明，密度梯度離心法和上游法處理精液之后，正常精子、少精子癥、畸形精子癥的脫氧核糖核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的缺口末端標(biāo)記法（TUNEL）陽(yáng)性精子率明顯降低；兩種制備方法的TUNEL精子陽(yáng)性率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，效力同等，均可以有效地富集完整染色質(zhì)精子、消除DNA 損傷精子，提高妊娠／活產(chǎn)率。

（三）精子冷凍復(fù)蘇試驗(yàn)對(duì)畸形精子癥標(biāo)本的影響

研究表明冷凍復(fù)蘇可使正常精子組和畸形精子癥組的精子染色質(zhì)變性率顯著增高，但是畸形精子癥標(biāo)本的精子染色質(zhì)變性、DNA 損傷數(shù)量在控制性慢速冷凍和快速冷凍技術(shù)之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于控制性慢速冷凍技術(shù)所需設(shè)備昂貴、操作耗時(shí)，快速冷凍是一種較好的替代技術(shù)［38］。

Thuwanut等［39］采 用 平 頭 貓（flat-headed cat）的畸形精子癥標(biāo)本進(jìn)行冷凍復(fù)蘇試驗(yàn)，添加谷胱甘肽過(guò)氧化酶（glutathione peroxidase，GPx）的標(biāo)本復(fù)蘇后精子膜完整性高于沒(méi)有添加抗氧化劑的對(duì)照組標(biāo)本（P＜0.05），且GPx組精子活力、線粒體膜電位（MMP）高于維生素E組和對(duì)照組（P＜0.05）。

（四）輔助生殖技術(shù)（ART）

1.體外受精-胚胎移植（IVF-ET）和ICSI技術(shù)：Fan等［40］總結(jié)了特發(fā)性畸形精子癥、精子形態(tài)正?；颊呓邮躀VF／ICSI第1 周期治療的夫婦：不管精子正常形態(tài)率的高低，卵母細(xì)胞受精率、種植率、妊娠率和自然流產(chǎn)率在常規(guī)IVF 和ICSI之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；不管受精方式和精子正常形態(tài)率是否不同，第3天胚胎的形態(tài)和發(fā)育率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；認(rèn)為特發(fā)性畸形精子癥患者不必實(shí)施ICSI治療。Berger等［41］報(bào)道，ICSI周期患者A 組（正常形態(tài)率0～2%）和B組（正常形態(tài)率5%～13%）胚胎原核類(lèi)型相似，配子融合、卵裂、細(xì)胞數(shù)、囊胚形成率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未發(fā)現(xiàn)精子形態(tài)與臨床結(jié)局存在相關(guān)性。魏思達(dá)等［42］采用ICSI治療精子形態(tài)正常（正常形態(tài)率≥4%，重度少弱精子癥）、非極度畸形精子癥（1%≤正常形態(tài)率＜4%，單純畸形精子癥和少弱精子癥合并畸形精子癥）、極度畸形精子癥（正常形態(tài)率＜1%），受精率分別為75.5%、81.1%和80.1%，臨床妊娠率分別為44.9%、41.9%和46.7%，3組的卵成熟率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、臨床妊娠率、異位妊娠率、流產(chǎn)率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不同程度的畸形精子癥對(duì)治療結(jié)局影響較小，極度畸形精子癥患者行ICSI后仍可獲得較好的妊娠結(jié)局。

SPATA16異常尚無(wú)妊娠報(bào)道，2例DPY19L2缺 失 患 者 通 過(guò)ICSI 生 育3 個(gè) 孩 子［15］。Kuentz等［43］報(bào)道，不管是否有DPY19L2 突變，圓頭精子癥患者使用輔助卵母細(xì)胞活化（assisted oocyte activation，AOA）的受精率恢復(fù)到正常水平；實(shí)施ICSI＋AOA，突變和非突變病例每次胚胎移植均有相似的HCG 陽(yáng)性率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率；相反，使用常規(guī)ICSI的圓頭精子癥患者的受精率與DPY19L2突變與否相關(guān)，但突變和非突變病例每次胚胎移植均有相似的、很低的HCG 陽(yáng)性率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率。

2.形態(tài)選擇卵胞漿內(nèi)單精子注射技術(shù)（intracytoplasmic morphologically selected sperm injection，IMSI）：Perdrix 等［44］綜 述 了 活 動(dòng) 精 子 細(xì) 胞 器形態(tài)學(xué)檢查（Motile sperm organelle morphology examination，MSOME）和精子頭部空泡的文獻(xiàn)認(rèn)為：（1）精子空泡頻繁出現(xiàn)、常常多發(fā)、優(yōu)先位于前部；（2）精子空泡與精子染色質(zhì)不成熟相關(guān)，尤其是大空泡；（3）畸形精子癥是MSOME和IMSI的首選指證；（4）在男性不育癥診斷和ART 領(lǐng)域，高倍放大系統(tǒng)臨床應(yīng)用的有效性仍不明確。IMSI主要應(yīng)用于數(shù)次ICSI治療失敗后，在高倍放大下對(duì)精子進(jìn)行篩選以改善結(jié)局。

Kim 等［45］研究表明，對(duì)于少弱畸精子癥患者，IMSI技術(shù)（6 600倍）和常規(guī)ICSI之間的受精率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，IMSI的妊娠率和種植率明顯高于ICSI周期（分別為33.3%vs.12.5%和14.6%vs.5.4%），妊娠患者的流產(chǎn)率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（18.2%vs.37.5%）；IMSI 提 高 了 少 弱 畸 精 子 癥 患 者 的IVF-ET 成功率。另有針對(duì)特發(fā)性畸形精子癥的研究，認(rèn)為IMSI使臨床妊娠率明顯高于ICSI（48%vs.24%），與有頭部空泡和其他頭部缺陷精子相比較，無(wú)頭部空泡精子產(chǎn)生更高形態(tài)正常受精卵數(shù)量、高胚泡率、低 胚 胎 停 育 率［46］。El Khattabi等［47］發(fā)現(xiàn)重度畸形精子癥組（參照David分類(lèi)法，新鮮精液和優(yōu)選后精子的正常形態(tài)率＜10%；沒(méi)有或1 次ICSI失敗史）IMSI技術(shù)的活產(chǎn)率明顯高于ICSI（38%vs.20%）；ICSI失敗組（至少2次ICSI失敗史，沒(méi)有嚴(yán)重男方因素，即正常形態(tài)率新鮮精液＞10%、優(yōu)選精子＞20%）IMSI和ICSI的活產(chǎn)率沒(méi)有明顯差異（21%vs.22%）；對(duì)于重度畸形精子癥患者的首次或第二次ART，IMSI技術(shù)是有價(jià)值的選擇，但不能改善反復(fù)ICSI失敗、沒(méi)有嚴(yán)重男方因素患者的妊娠率。

在一項(xiàng)研究中，255對(duì)夫婦因男性不育癥首次嘗試ART（優(yōu)選后活動(dòng)精子計(jì)數(shù)＜1×106，每次射精至少3×106以便允許詳細(xì)分析精子特征），在精子DNA 碎片、核不成熟程度和精子形態(tài)學(xué)類(lèi)似情況下，IMSI組的種植率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率等與ICSI組比較，并未得到改善（分別為24%vs.23%、31%vs.33%、27%vs.30%），但是對(duì)于重度畸形精子癥或精子DNA 碎片高或有ICSI失敗史的患者，不能完全排除IMSI的優(yōu)勢(shì)［48］。

（五）顯微外科手術(shù)治療精索靜脈曲張

顯微外科手術(shù)改善精索靜脈曲張患者精液質(zhì)量、妊娠率的效果優(yōu)于藥物治療。Gamidov 等［49］的研究中，728 例患者接受單側(cè)或雙側(cè)改良Marmar術(shù)式腹股溝下顯微外科精索靜脈曲張結(jié)扎術(shù)，107例患者接受枸櫞酸氯米芬、維生素A 和E、左卡尼汀、己酮可可堿、硒制劑、抗氧化劑等刺激生精治療3～6個(gè)月，56例患者未治療；隨訪3～12個(gè)月；顯微外科術(shù)后，精子濃度、活力升高［分別為8.8±7.2 vs.23.2±7.9（×106／ml）、7.2±5.4vs.31.2±5.2（a級(jí)，%）］，形態(tài)異常精子比例降低［95.4±5.0 vs.87.8±8.3（Kruger標(biāo)準(zhǔn)，%）］，46.2%的無(wú)精子癥患者找到了精子，52.8%的完全畸形精子癥有形態(tài)正常精子出現(xiàn)（藥物治療患者無(wú)改善）；顯微手術(shù)和藥物治療患者的精子濃度增高率分別為69.9%和29.9%，自 然 妊 娠 率 分 別 為47.1%和21.5%，未治療者自然妊娠率僅為3.6%；顯微外科手術(shù)是伴隨精索靜脈曲張的男性不育癥患者最有效和最安全的治療選擇，術(shù)后1年內(nèi)50%不育夫婦自然妊娠。而Cakiroglu 等［50］認(rèn)為精子濃度正常、精索靜脈曲張患者術(shù)后只有精子活力得到顯著改善，形態(tài)并無(wú)明顯改善。

綜述眾多文獻(xiàn)表明，畸形精子癥的發(fā)病機(jī)制中有遺傳學(xué)因素發(fā)揮著不可忽視的作用，也許正是這個(gè)原因?qū)е箩槍?duì)畸形精子癥不育患者的經(jīng)驗(yàn)性藥物治療效果稍差，而輔助生殖技術(shù)效果肯定、妊娠率高。有鑒于此，希望將來(lái)男科學(xué)界同仁達(dá)成一個(gè)共識(shí)、建立一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)和指南，指導(dǎo)畸形精子癥的病因確定和診斷分類(lèi)，采取針對(duì)病因的治療策略、以期提高治療效果和獲得良好妊娠結(jié)局。遺憾的是，沒(méi)有文獻(xiàn)論述治療畸形精子癥時(shí)遺傳咨詢的重要性，既然遺傳學(xué)因素在畸形精子癥發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，遺傳咨詢需要得到醫(yī)生們的高度重視。

［1］ Coutton C，Escoffier J，Martinez G，at al.Teratozoospermia：spotlight on the main genetic actors in the human［J］.Hum Reprod Update，2015Apr 17.pii：dmv020.

［2］ Lin YH，Wang YY，Chen HI，et al.SEPTIN12 genetic variants confer susceptibility to teratozoospermia［J］.PLoS One，2012，7：e34011.

［3］ Kuo PL，Chiang HS，Wang YY，et al.SEPT12-microtubule complexes are required for sperm head and tail formation［J］.Int J Mol Sci，2013，14：22102-22116.

［4］ L’H?te D，Vatin M，Auer J，et al.Fidgetin-like1is a strong candidate for a dynamic impairment of male meiosis leading to reduced testis weight in mice［J］.PLoS One，2011，6：e27582.

［5］ 余慶鋒，楊學(xué)習(xí)，李粉霞，等.PRM1基因SNP 位點(diǎn)-190C-〉A(chǔ)多態(tài)性對(duì)精子畸形率的影響［J］.中華男科學(xué)雜志，2012，18：314-317.

［6］ Savadi-Shiraz E，Edalatkhah H，Talebi S，et al.Quantification of sperm specific mRNA transcripts（PRM1，PRM2，and TNP2）in teratozoospermia and normozoospermia：New correlations between mRNA content and morphology of sperm［J］.Mol Reprod，2015，82：26-35.

［7］ Chen Y，Wang H，Qi N，et al.Functions of TAM RTKs in regulating spermatogenesis and male fertility in mice［J］.Reproduction，2009，138：655-666.

［8］ Maekawa M，Ito C，Toyama Y，et al.Localisation of RA175（Cadm1），a cell adhesion molecule of the immunoglobulin superfamily，in the mouse testis，and analysis of male infertility in the RA175-deficient mouse［J］.Andrologia，2011，43：180-188.

［9］ Yatsenko AN，O’Neil DS，Roy A，et al.Association of mutations in the zona pellucida binding protein 1（ZPBP1）gene with abnormal sperm head morphology in infertile men［J］.Mol Hum Reprod，2012，18：14-21.

［10］ Meyer-Ficca ML，Ihara M，Bader JJ，et al.Spermatid head elongation with normal nuclear shaping requires ADPribosyltransferase PARP11（ARTD11）in mice［J］.Biol Reprod，2015，92：80.doi：10.1095／biolreprod.114.123661.

［11］ De Braekeleer M，Nguyen MH，Morel F，et al.Genetic aspects of monomorphic teratozoospermia：a review［J］.J Assist Reprod Genet，2015，32：615-623.

［12］ Ounis L，Zoghmar A，Coutton C，et al.Mutations of the aurora kinase C gene causing macrozoospermia are the most frequent genetic cause of male infertility in Algerian men［J］.Asian J Androl，2015，17：68-73.

［13］ El Kerch F，Lamzouri A，Laarabi FZ，et al.Confirmation of the high prevalence in Morocco of the homozygous mutation c.144delC in the aurora kinase C gene（AURKC）in the teratozoospermia with large-headed spermatozoa［J］.J Gynecol Obstet Biol Reprod（Paris），2011，40：329-333.

［14］ Perrin A，Coat C，Nguyen MH，et al.Molecular cytogenetic and genetic aspects of globozoospermia：a review ［J］.Andrologia，2013，45：1-9.

［15］ Koscinski I，Elinati E，F(xiàn)ossard C，et al.DPY19L2deletion as a major cause of globozoospermia［J］.Am J Hum Genet，2011，88：344-350.

［16］ Elinati E，Kuentz P，Redin C，et al.Globozoospermia is mainly due to DPY19L2deletion via non-allelic homologous recombination involving two recombination hotspots［J］.Hum Mol Genet，2012，21：3695-3702.

［17］ Zhu F，Gong F，Lin G，et al.DPY19L2gene mutations are a major cause of globozoospermia：identification of three novel point mutations［J］.Mol Hum Reprod，2013，19：395-404.

［18］ Brahem S，Elghezal H，Ghédir H，et al.Cytogenetic and molecular aspects of absolute teratozoospermia：comparison between polymorphic and monomorphic forms［J］.Urology，2011，78：1313-1319.

［19］ Yuan S，Stratton CJ，Bao J，et al.Spata6is required for normal assembly of the sperm connecting piece and tight head-tail conjunction［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2015，112：E430-439.

［20］ Liska F，Gosele C，Rivkin E，et al.Rat hd mutation reveals an essential role of centrobin in spermatid head shaping and assembly of the head-tail coupling apparatus［J］.Biol Reprod，2009，81：1196-1205.

［21］ 朱元，伍瓊芳，辛才林，等.畸形精子癥患者精子染色體非整倍體的研究［J］.生殖與避孕，2013，33：93-98.

［22］ Mehdi M，Khantouche L，Ajina M，et al.Detection of DNA fragmentation in human spermatozoa：correlation with semen parameters［J］.Andrologia，2009，41：383-386.

［23］ 黃茜，丘映，史秋霞，等.精子DNA 損傷與精子形態(tài)、頂體完整率的關(guān)系研究［J］.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，34：649-650.

［24］ Liu DY，Liu ML.Clinical value of sperm DNA damage should be assessed in motile sperm fraction rather than whole ejaculated sperm［J］.Fertil Steril，2013，99：367-371.

［25］ Boissonnas CC，Abdalaoui HE，Haelewyn V，et al.Specific epigenetic alterations of IGF2-H19locus in spermatozoa from infertile men［J］.Eur J Hum Genet，2010，18：73-80.

［26］ Mesquita WE，Approbato MS，Moura KK，et al.Absence of the exon 1coding sequence of the androgen receptor gene associated with teratozoospermia in a Brazilian population［J］.Genet Mol Res，2009，8：1423-1426.

［27］ Müller G，Martino-Andrade AJ，Santos AS，et al.Testicular testosterone：estradiol ratio in domestic cats and its relationship to spermatogenesis and epididymal sperm morphology［J］.Theriogenology，2012，78：1224-1234.

［28］ Said L，Saad A，Carreau S，et al.Differential expression of mRNA aromatase in ejaculated spermatozoa from infertile men in relation to either asthenozoospermia or teratozoospermia［J］.Andrologia，2014，46：136-146.

［29］ Jiang M，Gao M，Wu C，et al.Lack of testicular seipin causes teratozoospermia syndrome in men［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2014，111：7054-7059.

［30］ Kierszenbaum AL，Rivkin E，Tres LL.Cytoskeletal track selection during cargo transport in spermatids is relevant to male fertility［J］.Spermatogenesis，2011，1：221-230.

［31］ 王洪亮，王瑞雪，許宗革，等.精子核成熟度與精子形態(tài)的關(guān)系［J］.中國(guó)婦幼保健，2008，23：4305-4307.

［32］ Ghani E，Keshtgar S，Habibagahi M，et al.Expression of NOX5 in human teratozoospermia compared to normozoospermia［J］.Andrologia，2013，45：351-356.

［33］ Cakiroglu B，Eyyupoglu SE，Gozukucuk R，et al.Ubiquinol effect on sperm parameters in subfertile men who have astheno-teratozoospermia with normal sperm concentration［J］.Nephrourol Mon，2014，6：e16870.

［34］ 中國(guó)左卡尼汀臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)編寫(xiě)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)男科學(xué)分會(huì).左卡尼汀在男性不育中臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2014版）［J］.中華男科學(xué)雜志，2015，21：82-85.

［35］ Keshtgar S，F(xiàn)anaei H，Bahmanpour S，et al.In vitro effects of α-tocopherol on teratozoospermic semen samples ［J］.Andrologia，2012，44（Suppl 1）：721-727.

［36］ Condorelli RA，La Vignera S，Di Bari F，et al.Effects of myoinositol on sperm mitochondrial function in-vitro［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2011，15：129-134.

［37］ Jayaraman V，Upadhya D，Narayan PK，et al.Sperm processing by swim-up and density gradient is effective in elimination of sperm with DNA damage［J］.J Assist Reprod Genet，2012，29：557-563.

［38］ Kalludi SN，Kalthur G，Benjamin S，et al.Controlled cooling versus rapid freezing of teratozoospermic semen samples：Impact on sperm chromatin integrity［J］.J Hum Reprod Sci，2011，4：121-124.

［39］ Thuwanut P，Chatdarong K，Bergqvist AS，et al.The effects of antioxidants on semen traits and in vitro fertilizing ability of sperm from the flat-headed cat（Prionailurus planiceps）［J］.Theriogenology，2011，76：115-125.

［40］ Fan W，Li SW，Li L，et al.Outcome of conventional IVF and ICSI on sibling oocytes in the case of isolated teratozoospermia［J］.J Assist Reprod Genet，2012，29：905-910.

［41］ Berger DS，Abdelhafez F，Russell H，et al.Severe teratozoospermia and its influence on pronuclear morphology，embryonic cleavage and compaction ［J］. Reprod Biol Endocrinol，2011，9：37.doi：10.1186／1477-7827-9-37.

［42］ 魏思達(dá)，歐建平，駱春?jiǎn)?，?卵胞漿內(nèi)單精子注射治療畸形精子癥的妊娠結(jié)局［J］.中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2013，34：451-455.

［43］ Kuentz P，Vanden Meerschaut F，Elinati E，et al.Assisted oocyte activation overcomes fertilization failure in globozoospermic patients regardless of the DPY19L2status［J］.Hum Reprod，2013，28：1054-1061.

［44］ Perdrix A，Rives N.Motile sperm organelle morphology examination（MSOME）and sperm head vacuoles：state of the art in 2013［J］.Hum Reprod Update，2013，19：527-541.

［45］ Kim HJ，Yoon HJ，Jang JM，et al.Comparison between intracytoplasmic sperm injection and intracytoplasmic morphologically selected sperm injection in oligo-asthenoteratozoospermia patients［J］.Clin Exp Reprod Med，2014，41：9-14.

［46］ Knez K，Tomazevic T，Zorn B，et al.Intracytoplasmic morphologically selected sperm injection improves development and quality of preimplantation embryos in teratozoospermia patients［J／OL］.Reprod Biomed Online，2012，25：168-179.

［47］ El Khattabi L，Dupont C，Sermondade N，et al.Is intracytoplasmic morphologically selected sperm injection effective in patients with infertility related to teratozoospermia or repeated implantation failure？ ［J］.Fertil Steril，2013，100：62-68.

［48］ Leandri RD，Gachet A，Pfeffer J，et al.Is intracytoplasmic morphologically selected sperm injection（IMSI）beneficial in the first ART cycle？a multicentric randomized controlled trial［J］.Andrology，2013，1：692-697.

［49］ Gamidov CI，Ovchinnikov RI，Popova AIu，et al.Current approach to therapy for male infertility in patients with varicocele［J］.Ter Arkh，2012，84：56-61.

［50］ Cakiroglu B，Sinanoglu O，Gozukucuk R.The effect of varicocelectomy on sperm parameters in subfertile men with clinical varicoceles who have asthenozoospermia or teratozoospermia with normal sperm density［J］.ISRN Urol，2013：698351.