覃 園 綜述 陳國(guó)純 劉伏友 審校

·腎臟病臨床·

非甾體類(lèi)抗炎藥相關(guān)性急性腎損傷

覃 園 綜述 陳國(guó)純 劉伏友 審校

非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)相關(guān)性急性腎損傷(AKI)臨床表現(xiàn)多樣，診治困難，易被漏診或誤診。隨著NSAIDs相關(guān)性AKI的發(fā)病率逐年升高，臨床醫(yī)師需要重新了解NSAIDs相關(guān)性AKI的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，從而更深刻地認(rèn)識(shí)其臨床診治特點(diǎn)。本文總結(jié)近年來(lái)有關(guān)NSAIDs相關(guān)性AKI的資料，探討其流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診治、預(yù)后及預(yù)防。

非甾體類(lèi)抗炎藥急性腎損傷前列腺素環(huán)氧合酶

非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)是目前世界上使用最廣泛的藥物之一，一般認(rèn)為NSAIDs有很好的臨床治療風(fēng)險(xiǎn)-效益比［1］。但近年研究發(fā)現(xiàn)，在老年患者或合并血容量不足、慢性腎臟病(CKD)、低蛋白血癥及聯(lián)合用藥的患者，NSAIDs可通過(guò)不同機(jī)制誘發(fā)多種類(lèi)型的腎臟損傷，如血流動(dòng)力學(xué)紊亂介導(dǎo)的急性腎損傷(AKI)，急性間質(zhì)性腎炎(AIN)伴腎病綜合征(NS)或腎乳頭壞死，電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等［2］。NSAIDs相關(guān)性AKI起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，隨著NSAIDs廣泛使用，其腎毒性已成為尚未引起足夠重視的臨床問(wèn)題。

流行病學(xué)

NSAIDs為非處方藥，普遍認(rèn)為其安全性好，據(jù)估計(jì)，每天有超過(guò)3千萬(wàn)人在使用NSAIDs［3］，但有研究表明，即使治療劑量的NSAIDs也能引起腎功能損害［4］。在美國(guó)，使用NSAIDs的患者有1%～5% (超過(guò)200萬(wàn)患者)出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)［2］。雙氯芬酸及布洛芬用量最多(兩者約占全球NSAIDs用量的40%)［3］，其中對(duì)乙酰氨基酚最易使用過(guò)量［5］。

腎毒性藥物為AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在所有的急性與慢性腎損傷中，腎毒性物質(zhì)誘導(dǎo)者占50%，腎毒性通常與缺血性AKI同時(shí)發(fā)生，其發(fā)病率占住院患者的2%～5%，占重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)患者的10%～15%［5］。使用NSAIDs的患者AKI的發(fā)病率較未使用者高3倍多［6］。NSAIDs相關(guān)性AKI占所有AKI的7%，占藥物相關(guān)性AKI的35%［7］。NSAIDs中吲哚美辛最易誘發(fā)AKI，塞來(lái)昔布的腎毒性比吲哚美辛、布洛芬及羅非昔布小，阿司匹林則被認(rèn)為最安全［8，9］。AIN是藥物毒性相關(guān)性AKI的主要表現(xiàn)，且占不明原因AKI的15%［4］。非諾洛芬誘發(fā)的AIN占所有NSAIDs相關(guān)性AIN的50%［8］。值得注意的是，NSAIDs相關(guān)性腎損害的發(fā)病率隨著年齡的變化而改變，兒童的發(fā)病率最低;健康成年人的發(fā)病率不足1%，但隨著年齡的增長(zhǎng)而增加;老年人的發(fā)病率較高，＞65歲的患者，在初次使用NSAIDs的45d內(nèi)AKI的發(fā)病率為0.5%［7，9］。因此，隨著全球老齡化的發(fā)展，NSAIDs相關(guān)性AKI應(yīng)該引起臨床醫(yī)師的高度重視。

發(fā)病機(jī)制

腎臟前列腺素(PG)合成受到抑制是NSAIDs相關(guān)性AKI的主要發(fā)病機(jī)制［10］。PG由環(huán)氧合酶(COX)催化花生四烯酸(AA)生成，NSAIDs通過(guò)抑制COX可逆性的抑制PG的生成。

COX與NSAIDs COX主要有COX-1及COX-2兩種同工酶，兩者均可催化AA生成PG及血栓素［11］。目前推測(cè)COX存在第三種異構(gòu)體COX-3，它可能是對(duì)乙酰氨基酚的作用靶點(diǎn)［3］。一般認(rèn)為，COX-1普遍表達(dá)于腎臟組織，而COX-2只表達(dá)基礎(chǔ)水平，僅在受到急、慢性炎癥刺激或其他病理狀態(tài)時(shí)表達(dá)增加［2］，但目前有研究表明，COX-2也普遍表達(dá)于腎臟［12］，以腎臟髓袢升支粗段和致密斑為主，腎髓質(zhì)間質(zhì)也有表達(dá)［13，14］。非選擇性NSAIDs同時(shí)抑制COX-1及COX-2，選擇性COX-2抑制劑主要抑制COX-2，因?yàn)镃OX-1與COX-2均普遍表達(dá)于腎臟，所以選擇性COX-2抑制劑與非選擇性NSAIDs一樣具有腎毒性［6，13，14］。

PG合成受抑制腎臟PG的主要作用是擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，維持腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)［2，13］。在生理狀態(tài)下，腎血流量受PG的影響很小［8，13］，但在腎臟血管持續(xù)收縮或腎血流量減少時(shí)，為了維持GFR，PG合成增加［8］。病理狀態(tài)下PG代償性合成增加的常見(jiàn)原因包括:CKD病史，血容量不足(由于強(qiáng)化利尿或者嘔吐、腹瀉等)或有效循環(huán)血容量不足(如心力衰竭、NS及肝硬化等)，高尿酸血癥伴持續(xù)腎動(dòng)脈收縮;在這些病理狀態(tài)下，PG通過(guò)減少腎小球阻力而維持腎血流量及GFR，NSAIDs的使用導(dǎo)致PG擴(kuò)張入球小動(dòng)脈的作用被阻斷，管周血流量減少，增加了缺血性急性腎小管壞死(ATN)及其他腎毒性藥物(如氨基糖苷類(lèi)、兩性霉素B、羥乙基淀粉及造影劑等)相關(guān)性腎小管損傷的風(fēng)險(xiǎn)［2］。有研究發(fā)現(xiàn)，＞65歲的老年人使用NSAIDs時(shí)AKI的發(fā)病率較正常人群高58%［15］。最近一項(xiàng)前瞻性的研究也表明，腎功能正常的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者長(zhǎng)期服用NSAIDs并不會(huì)誘導(dǎo)其腎功能惡化，但是對(duì)于CKD4期或者5期的RA患者，長(zhǎng)期慢性使用NSAIDs會(huì)加速其腎功能惡化［16］。

AKI腎臟PG合成受到抑制后主要引起以下兩種類(lèi)型AKI:(1)血流動(dòng)力學(xué)紊亂介導(dǎo)的AKI(如ATN)，腎臟入球小動(dòng)脈收縮或出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎血流量減少，腎小球內(nèi)壓力減低;(2)免疫紊亂介導(dǎo)的AKI(如AIN)，可合并腎臟結(jié)構(gòu)的損傷，如微小病變型腎病(MCN)及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)［17］。NSAIDs相關(guān)性AIN發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，目前認(rèn)為可能與NSAIDs促進(jìn)AA生成白三烯，激活輔助性T細(xì)胞，進(jìn)而介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)［17］。NSAIDs還可與腎臟抗原結(jié)合或者直接充當(dāng)抗原與抗體結(jié)合后沉積于腎間質(zhì)而引起AIN［18］。AIN的特征是彌漫性或局部淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，偶見(jiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)［15］。NSAIDs相關(guān)性AKI中，ATN是劑量依賴(lài)性的，而AIN是非劑量依賴(lài)性的特質(zhì)反應(yīng)［15］。最近有研究提出了另一種類(lèi)型的NSAIDs相關(guān)性AKI:可逆性腎小管功能障礙，其發(fā)病機(jī)制也是PG合成受到抑制，該研究認(rèn)為PG除了維持腎小球的灌注及調(diào)節(jié)致密斑的功能外，還是調(diào)節(jié)腎小管功能的必須介質(zhì)，因此PG合成的抑制引起了腎小管功能障礙，這是對(duì)腎功能正常的患者使用NSAIDs后誘發(fā)AKI的一種新解釋?zhuān)谧龀鲞@一診斷時(shí)必須先排除ATN及AIN［19］。

臨床表現(xiàn)

NSAIDs相關(guān)性AKI起病隱匿，無(wú)特異性癥狀或體征，常見(jiàn)臨床表現(xiàn)包括氣促、乏力、惡心、尿量減少及雙下肢水腫［10］。有高危因素的患者可有其原發(fā)病的臨床表現(xiàn)?；颊叱Ｔ隗w檢或檢查其他疾病時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)血清肌酐(SCr)增高，SCr增高可發(fā)生在用藥后的任意時(shí)間，多見(jiàn)于用藥后3～7d，因?yàn)榇藭r(shí)NSAIDs血藥濃度達(dá)到峰值，對(duì)PG的合成達(dá)到最大抑制效應(yīng)［2］。腎前性AKI患者有血容量不足的表現(xiàn)(如心動(dòng)過(guò)速、絕對(duì)性或體位性低血壓、中心靜脈壓降低及黏膜干燥等)，臨床多表現(xiàn)為少尿型［10］。AIN患者多表現(xiàn)為非少尿型，約10%患者在用藥后6個(gè)月左右出現(xiàn)全身過(guò)敏癥狀，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、瘙癢性皮疹等，可伴大量蛋白尿(＞3 g/24h)，腎小球系膜區(qū)可見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，這類(lèi)患者年齡通常＞50歲［8］。

診斷

NSAIDs相關(guān)性AKI臨床表現(xiàn)不典型，易被漏診或誤診，診斷時(shí)應(yīng)提高警惕，需認(rèn)真考慮以下方面。

病史對(duì)于有不明原因腎功能損害的患者應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史，如果有明確的NSAIDs用藥史，且腎功能惡化與NSAIDs的使用有明顯的相關(guān)性，在進(jìn)一步排除其他原發(fā)或繼發(fā)性腎臟損害后(如行腎臟B超及腹部X線平片排除梗阻性腎病)，診斷基本可以成立［2］。

尿液分析血尿與蛋白尿多為陰性。如果發(fā)現(xiàn)蛋白尿，即使少量蛋白尿(≤500 mg/d)也表明腎小球損傷，應(yīng)注意與其他腎小球疾病鑒別，大量蛋白尿很少見(jiàn)［2］。尿沉渣檢查可發(fā)現(xiàn)透明管型，如果為ATN，則腎小管上皮細(xì)胞或顆粒管型;白細(xì)胞管型通常提示AIN［2］。AIN患者還可發(fā)現(xiàn)外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多［10］。Raekallio等［20］前瞻性的動(dòng)物對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明尿酶活性是監(jiān)測(cè)NSAIDs相關(guān)性AKI的早期敏感指標(biāo)，服酮洛芬2h后尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖甘酶(NAG)、乳酸脫氫酶(LDH)及酸性磷酸酶(ACP)活性開(kāi)始升高，4h后堿性磷酸酶(ALP)及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)活性開(kāi)始升高，且大多數(shù)尿酶/ SCr峰值出現(xiàn)時(shí)間早于SCr及尿素峰值出現(xiàn)時(shí)間。

血液生化分析根據(jù)AKI的定義可知，AKI是以SCr作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，但SCr常在腎單位受損≥50%時(shí)才達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此有一定的滯后性，且受患者年齡、性別、肌肉比例及身體水化等因素的影響［5，21］。部分患者血液電解質(zhì)檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)血鉀升高。

生物學(xué)標(biāo)志物在腎損傷早期(多在AKI發(fā)生后的2～6h)，中性粒細(xì)胞明膠酶脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)在血液及尿液中檢出，可作為腎損害的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)［22］。藥物毒性相關(guān)性AKI早期可在尿液中檢出腎損傷因子1(KIM-1)，其濃度多明顯增高，與腎臟實(shí)際病理?yè)p傷程度相平行，而且AKI患者尿KIM-1濃度與AKI的轉(zhuǎn)歸有明顯相關(guān)性，因此尿KIM-1是提示AKI預(yù)后的較好指標(biāo)［21］。腎毒性藥物相關(guān)性AKI的其他生物學(xué)標(biāo)志物包括β2微球蛋白、胱抑素C、白蛋白、三葉因子3(TFF3)、腎乳頭抗原1(RPA-1)、骨橋蛋白及簇集蛋白等，上述新型生物學(xué)標(biāo)志物的臨床應(yīng)用有望提高NSAIDs相關(guān)性AKI的早期診斷［23，24］。

腎活檢NSAIDs相關(guān)性AKI腎功能通常在停用NSAIDs后24～72h開(kāi)始恢復(fù)，如果停藥后腎功能未恢復(fù)甚至惡化，則應(yīng)在3～7d內(nèi)根據(jù)病情行腎活檢［2］。NSAIDs相關(guān)性AIN需要經(jīng)腎活檢才能確診［25］。對(duì)于以腎小球損害(如腎病范圍內(nèi)的蛋白尿，有破碎紅細(xì)胞的血尿或有紅細(xì)胞管型等)為主的患者也應(yīng)行腎活檢［2］。

治療及預(yù)后

NSAIDs相關(guān)性AKI的治療與其他類(lèi)型AKI一樣，目前尚無(wú)特異性藥物治療，主要是對(duì)癥支持治療［2］。病因治療是關(guān)鍵，應(yīng)及時(shí)停NSAIDs［2，17］。利尿劑可增加NSAIDs通過(guò)尿液排泄，嚴(yán)重者可通過(guò)血液透析或碳吸附劑直接清除血液中的藥物［5］。其次是維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定及電解質(zhì)、酸堿平衡，懷疑或確診為NSAIDs相關(guān)性AKI后在停藥的同時(shí)監(jiān)測(cè)SCr、電解質(zhì)及血糖等變化［17］。血容量不足的患者應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充液體，立即停血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，并通過(guò)血壓、脈搏、尿量及其他參數(shù)監(jiān)測(cè)血容量的變化［1］。一般不需要透析治療，但對(duì)于腎功能急劇惡化并出現(xiàn)嚴(yán)重電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂的患者應(yīng)及時(shí)透析［2］。停NSAIDs后大部分患者腎功能可恢復(fù)，腎功能不恢復(fù)而又表現(xiàn)為AIN的患者可考慮激素治療［1，10］，由于缺乏大樣本前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，NSAIDs相關(guān)性AIN患者的激素應(yīng)用尚有爭(zhēng)議［1］。有學(xué)者認(rèn)為如果患者腎活檢證實(shí)為AIN，且停藥1周后腎功能未恢復(fù)則可應(yīng)用短療程激素治療，診斷明確后2周內(nèi)應(yīng)用激素能提高腎功能完全恢復(fù)率［26］。對(duì)于少尿型AKI患者，利尿劑可增加尿量，減少腎毒性藥物濃度并提高溶質(zhì)及藥物的清除率，但尿量增加并不能提高GFR及促進(jìn)腎功能恢復(fù)，對(duì)于腎前性AKI，應(yīng)用利尿劑反而會(huì)進(jìn)一步加重腎損害［1］。

腎血管擴(kuò)張劑多巴胺的應(yīng)用對(duì)AKI的預(yù)后均無(wú)明顯改善［1］。及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理急性并發(fā)癥，如高尿酸血癥、酸中毒、肺水腫及出血等;感染是AKI患者死亡的主要原因之一，應(yīng)積極防治感染［17］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)抑制糖原合成酶激酶3β(GSK3β)可預(yù)防NSAIDs相關(guān)性AKI，因?yàn)檫@一抑制作用可引起腎皮質(zhì)COX-2表達(dá)及直接抑制線粒體通透性的改變［27］。同時(shí)，N-乙酰半胱氨酸可減少血紅素加氧酶1(HO-1)的表達(dá)，有助于NSAIDs相關(guān)性AKI的防治［28］。大黃素可降低對(duì)乙酰氨基酚的腎毒性，而且具有劑量依賴(lài)性［29］。

停相關(guān)藥物后，腎功能通常在1周內(nèi)恢復(fù)，如在72～96h內(nèi)進(jìn)行治療，預(yù)后良好，但是部分患者SCr增高可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，并存在轉(zhuǎn)為CKD的風(fēng)險(xiǎn)［4］。對(duì)于以NS為突出表現(xiàn)的患者，及時(shí)診斷并停藥后腎功能通常可恢復(fù)，但恢復(fù)過(guò)程較緩慢［8，26］。

預(yù)防

目前尚無(wú)特異性藥物治療AKI，因此應(yīng)重在預(yù)防。NSAIDs相關(guān)性AKI預(yù)防的關(guān)鍵在于避免高危人群使用NSAIDs。NSAIDs相關(guān)性AKI的危險(xiǎn)因素包括:老年、慢性高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化，腎小球疾病或腎功能不全，血容量不足，三聯(lián)用藥(ACEI或ARB與利尿劑及NSAIDs聯(lián)用)，低蛋白血癥［2，30］。在這些危險(xiǎn)因素中，CKD及老年最常見(jiàn)［15］。對(duì)于存在上述危險(xiǎn)因素的患者避免使用NSAIDs，如必須使用則應(yīng)減量并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能及eGFR的變化，早期診斷、早期治療［2］。劑量是NSAIDs腎毒性的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在使用NSAIDs的第1個(gè)月，患者AKI的發(fā)病率是未使用者的4倍，所以應(yīng)盡可能監(jiān)測(cè)血藥濃度，以最小有效劑量維持［4］。一些合劑由于含可待因容易導(dǎo)致成癮性，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生生理及心理依賴(lài)，當(dāng)患者逐漸耐受高劑量可待因時(shí)，NSAIDs的劑量相應(yīng)增加，腎毒性也相應(yīng)增加，因此對(duì)于含可待因的合劑，應(yīng)考慮避免在柜臺(tái)出售［31］。對(duì)于使用NSAIDs的患者，即使輕微的血容量不足(如嘔吐或腹瀉)也會(huì)加重其腎毒性，因此用藥期間應(yīng)多飲水或輸液以維持正常血容量［4］。已有腎血流量減少的患者，選擇半衰期短的藥物(如阿司匹林或者舒林酸)可能更安全［8］。

小結(jié):NSAIDs臨床應(yīng)用廣泛，在治療劑量就可誘發(fā)AKI，其發(fā)病機(jī)制主要與PG合成受到抑制導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)紊亂和免疫損傷有關(guān)，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，診斷時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注用藥史及其與腎功能惡化的關(guān)系，及時(shí)停藥，其最佳預(yù)防方法是對(duì)存在危險(xiǎn)因素的患者盡量避免使用NSAIDs。

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Non-steroidal anti-inflammatory drugs induced acute kidney injury

QIN Yuan，CHEN Guochun，LIU Fuyou
Department of Nephropathy，the Second Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410011，China

Due to the various clinicalmanifestations，it is not easy to confirm the diagnosis of non-steroidal antiinflammatory drugs(NSAIDs)induced acute kidney injury(AKI)，which might lead to the delay of treatment or even misdiagnosis．To be noted，the incidence of NSAIDs induced AKIgradually increased with the widespread use of NSAIDs，highlighting the importance of better understandings for this disease．Physicians，nephrologists in particularly，should further strengthen their alerts of NSAIDs induced AKI in clinics，especially for those susceptible populations．In this review，we are going to summarize the recent findings on NSAIDs-induced AKI，including epidemiology，pathogenesis，clinicalmanifestations and interventions．

non-steroidal anti-inflammatory drugs acute kidney injury prostaglandin cyclooxygenase

2014-03-15

(本文編輯 律舟)

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81070610)，國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(81300566)

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科中南大學(xué)腎臟病研究所湖南省血液凈化與腎臟病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(長(zhǎng)沙，410011)