孫 鵬　（山東省蓬萊市動物衛(wèi)生監(jiān)督所　265600）

細(xì)菌耐藥性對畜禽養(yǎng)殖的影響及應(yīng)對措施

孫 鵬（山東省蓬萊市動物衛(wèi)生監(jiān)督所265600）

抗菌藥物在人類和動物疾病臨床治療中起不可替代的作用，然而抗菌藥物的不合理應(yīng)用甚至濫用，使得病原菌對各種抗菌藥物變得日益耐受，產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性，以致于有些細(xì)菌性疾病幾乎找不到有效藥物治療。所以，細(xì)菌耐藥性對人類和動物健康造成極大威脅。因此，了解細(xì)菌耐藥性的危害，分析細(xì)菌耐藥性發(fā)生原因與機(jī)制、制定遏制耐藥性發(fā)生的策略非常必要。本文著重分析畜禽養(yǎng)殖中細(xì)菌耐藥性誘發(fā)因素、對畜牧業(yè)的危害以及應(yīng)對措施，以促進(jìn)畜牧業(yè)健康、可持續(xù)發(fā)展，為老百姓提供更多優(yōu)質(zhì)安全的畜禽產(chǎn)品。

1　細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生與危害

細(xì)菌耐藥性又稱抗藥性，是指細(xì)菌對藥物所具有的相對抵抗性。細(xì)菌與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對耐藥細(xì)菌的療效降低或無效。由于耐藥細(xì)菌的感染，一些原本有效的藥物對疫病的治療效果降低甚至喪失，導(dǎo)致動物疫病變得越來越難以治療，嚴(yán)重影響到畜牧業(yè)發(fā)展。

1.1抗菌藥與細(xì)菌的相互作用

微生物為了保護(hù)自身，會產(chǎn)生一些具有調(diào)節(jié)本身代謝和殺滅其它微生物作用的代謝產(chǎn)物，這些物質(zhì)被研制成抗菌藥物?？股刂饕峭ㄟ^抑制微生物細(xì)胞新陳代謝的某些環(huán)節(jié)或某些酶系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)抗菌作用的，也就是說，抗生素通過抑制細(xì)菌核酸和蛋白質(zhì)的合成、改變細(xì)胞膜的通透性、干擾細(xì)胞壁的合成及作用于能量代謝系統(tǒng)和作為抗代謝物發(fā)揮抗菌作用。細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，會千方百計產(chǎn)生能滅活抗菌藥物的物質(zhì)，如滅活酶，或改變自身代謝規(guī)律使抗菌藥物失效；細(xì)菌還可發(fā)生突變，致使抗菌藥物作用靶位結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而降低藥物與細(xì)胞靶位間親和力，最終產(chǎn)生對抗菌藥物的耐藥性。

1.2細(xì)菌耐藥性的誘發(fā)因素及產(chǎn)生機(jī)理

細(xì)菌耐藥性的誘發(fā)因素主要包括三個，細(xì)菌耐藥性是微生物對抗菌藥物的一種自然反應(yīng)，是自然界普遍規(guī)律；抗菌藥物的無指征濫用以及廣譜抗菌藥物的盲目應(yīng)用；缺少聯(lián)合用藥。長期接觸低劑量抗菌藥物后，細(xì)菌發(fā)生適應(yīng)性變化，產(chǎn)生耐藥性，機(jī)理主要有：（1）基因突變是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的內(nèi)因，一般是染色體上結(jié)構(gòu)基因發(fā)生突變、插入或缺失，導(dǎo)致所編碼的結(jié)構(gòu)蛋白改變，抗菌藥物和細(xì)菌相互作用的靶位結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，藥物與細(xì)菌的親和力降低甚至消失，從而呈現(xiàn)耐藥性。（2）細(xì)菌產(chǎn)生水解酶或鈍化酶，水解或修飾抗菌藥物，使抗菌藥失活。（3）細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變（形成生物膜），抗菌藥物不易或無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。第四，細(xì)菌主動外排功能增強(qiáng)，抗菌藥物在菌體內(nèi)達(dá)不到有效殺菌濃度。

1.3細(xì)菌耐藥性的危害

作為抗感染治療的有力武器，抗菌藥物在治療細(xì)菌感染性疾病方面發(fā)揮了巨大作用，然而隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，感染性疾病的治療遇到新的挑戰(zhàn)，細(xì)菌對抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性。細(xì)菌產(chǎn)生的耐藥性既可通過遺傳基因傳給子代，又可交叉?zhèn)魅窘o其他敏感菌，使敏感菌不斷演變?yōu)槟退幘?。此外，已發(fā)現(xiàn)某些細(xì)菌對現(xiàn)有的幾乎全部抗菌藥物產(chǎn)生耐藥，超級細(xì)菌的出現(xiàn)使人類可能再次回到面臨感染而無藥可醫(yī)的困境?？咕幬镌谛竽翗I(yè)的不合理使用引發(fā)動物源細(xì)菌耐藥性，這不僅加大畜禽疫病的防控難度，給養(yǎng)殖業(yè)造成巨大損失，而且動物源細(xì)菌耐藥性還可通過食物鏈感染人類，甚至將耐藥基因轉(zhuǎn)移至人體病原菌，給食品安全和人體健康帶來次生危害。因此，畜牧業(yè)不合理使用抗菌藥物引發(fā)的動物源細(xì)菌耐藥性已成為關(guān)注的焦點(diǎn)。

1.3.1抗菌藥在畜禽養(yǎng)殖中的應(yīng)用抗菌藥在為防控動物細(xì)菌傳染性疾病方面發(fā)揮了巨大作用，極大地促進(jìn)畜牧業(yè)快速、持續(xù)發(fā)展，然而用于動物疫病防控的抗菌藥用量遠(yuǎn)大于用于人類疾病的用量。除治療用抗菌藥外，大量抗菌藥還經(jīng)飼料、飲水等途徑飼喂給畜禽，以促進(jìn)畜禽生長，這已成為許多養(yǎng)殖場的常規(guī)做法。加之養(yǎng)殖人員知識能力水平有限，對抗菌藥物控制動物疫病的認(rèn)識很片面，過分強(qiáng)調(diào)了藥物對疫病的治療作用，而且很長一段時間以來獸用抗菌藥物尚未實(shí)行處方藥管理制度，導(dǎo)致了抗菌藥的濫用。盡管抗菌新獸藥不斷研發(fā)上市，但畜禽細(xì)菌傳染性疾病發(fā)病率和死亡率卻越來越高。所以，過分依賴抗菌藥物、用藥不規(guī)范，一些細(xì)菌不僅對原來敏感的藥物產(chǎn)生耐藥，而且出現(xiàn)了對多種抗菌藥物均耐藥的多重耐藥性菌株。

1.3.2動物源細(xì)菌耐藥性在畜禽養(yǎng)殖中的流行現(xiàn)狀與危害發(fā)達(dá)國家開展動物源細(xì)菌耐藥性調(diào)查研究可追溯至上世紀(jì)60年代，我國相關(guān)研究計劃起步較晚，自2001年起，國家農(nóng)業(yè)部開始實(shí)施動物源大腸桿菌、沙門氏菌的耐藥性監(jiān)測計劃，每年全國動物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)下屬的實(shí)驗室在各省市采集樣品進(jìn)行耐藥性監(jiān)測，以了解我國部分動物源細(xì)菌的耐藥狀況和發(fā)展趨勢。研究表明，在抗菌藥應(yīng)用早期，幾乎所有細(xì)菌感染性疾病都很容易治愈；2000年以后分離的菌株其耐藥性發(fā)展很快，耐藥種類越來越多，耐藥程度不斷提高，多重耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重。不同動物源細(xì)菌均表現(xiàn)對較早使用的抗生素，如氨芐西林、四環(huán)素和磺胺有較高的耐藥率，而對后投入使用的新藥如氟苯尼考、阿米卡星等耐藥率較低，表明細(xì)菌耐藥性與藥物種類、使用時間直接相關(guān)。細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)和耐藥細(xì)菌的感染，使得依賴抗菌藥對發(fā)病動物的經(jīng)驗性治療變得難以奏效，給獸醫(yī)臨床抗細(xì)菌感染的治療帶來更大困難。

2　畜禽養(yǎng)殖中控制細(xì)菌耐藥性的措施

一直以來，養(yǎng)殖業(yè)為防止疾病感染，促進(jìn)動物生長，大量抗菌藥被添加到飼料與飲水中。這種濫用抗菌藥的做法由于劑量不足及殘留造成耐藥菌株的出現(xiàn)及耐藥性的傳播，耐藥性還通過食物鏈轉(zhuǎn)移到人群，極大地危害人類自身安全。另一方面，耐藥性的出現(xiàn)，盡管不斷有新抗菌藥問世，但新藥研發(fā)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上耐藥菌株產(chǎn)生的速度。所以，積極預(yù)防細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，采取有效措施從根本上扼制耐藥性問題，非常必要。

2.1加強(qiáng)畜禽科學(xué)飼養(yǎng)管理，科學(xué)合理實(shí)用抗菌藥

加強(qiáng)畜禽飼養(yǎng)管理，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能及對疾病的抵抗力，減少用藥，盡量避免產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性。對污染場所、用具進(jìn)行定期消毒，也是控制耐藥性傳播的重要舉措?？咕幬镌谌祟惡瞳F醫(yī)臨床治療細(xì)菌感染性疫病起到不可替代的作用，如何最大限度發(fā)揮抗菌藥疫病治療的作用，盡量避免細(xì)菌耐藥性，需要我們采取一系列必要措施，做到效益最大化。細(xì)菌耐藥性主要是由于不合理應(yīng)用抗菌藥物引起的，所以要想預(yù)防耐藥性的產(chǎn)生，必須從科學(xué)合理使用抗菌藥著手。

2.1.1科學(xué)篩選敏感抗菌藥 抗菌藥主要用于治療因細(xì)菌感染性疫病，應(yīng)根據(jù)引起畜禽疫病的致病菌種類來選擇，所以，對疫病做出準(zhǔn)確診斷，分離、鑒定致病菌，通過藥敏試驗篩選敏感、低毒、窄譜抗菌藥物非常必要。如果是革蘭陽性菌引起的疾病，可選用青霉素或四環(huán)素類，如果是對青霉素及四環(huán)素有耐藥性及或者是金黃色葡萄球菌病，可選用紅霉素、卡那霉素、慶大霉素；如果是革蘭陰性菌引起的疾病，可選用鏈霉素、氯霉素、慶大霉素、紅霉素等；如果是綠膿桿菌引起的疾病，可選用多粘菌素和慶大霉素。在病因未弄清之前，不要亂用抗菌藥物，一種抗菌藥能治好的病，不應(yīng)用多種抗菌藥，對非細(xì)菌感染性疾病不要盲目的使用抗菌藥。這就要求基層獸醫(yī)人員不斷提高疫病診斷技能，及時掌握和更新相關(guān)醫(yī)療知識，為養(yǎng)殖業(yè)主提供智力支持，做畜牧養(yǎng)殖企業(yè)的堅強(qiáng)后盾，助力畜牧業(yè)健康發(fā)展。

2.1.2嚴(yán)格控制用藥劑量、療程一般開始時劑量宜稍大，使藥物濃度盡快達(dá)到有效濃度，給病原菌以決定性打擊，以后根據(jù)病情適當(dāng)減少藥量，以維持血液中有效濃度。一般感染癥連續(xù)用藥3～5d，直至癥狀消失，然后再用1～2d，以徹底治愈，切忌停藥過早而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。對于慢性病或特殊疾?。ㄈ缃Y(jié)核等）則根據(jù)病情需要而延長療程，必要時可聯(lián)合用藥?？咕幬锏木植繎?yīng)用和預(yù)防性給藥應(yīng)嚴(yán)格控制，盡量避免長期給藥。

2.2探索研發(fā)新型實(shí)用抗菌技術(shù)

針對應(yīng)用抗菌藥物帶來的負(fù)面效應(yīng)，應(yīng)致力于尋找開發(fā)能夠替代抗菌藥物的新產(chǎn)品、新技術(shù)，盡量減少甚至避免應(yīng)用抗菌藥。

2.2.1應(yīng)用中草藥、細(xì)菌疫苗或微生態(tài)制劑，增強(qiáng)畜禽免疫力利用我國豐富的中草藥資源，開發(fā)具有抗菌療效、增強(qiáng)免疫功能的中草藥制劑，以減少抗菌藥使用、降低耐藥性。此外，研制細(xì)菌疫苗、從植物中提取或通過生物體表達(dá)抗菌肽，研制噬菌體制劑等微生態(tài)制劑替代抗菌藥，能有效補(bǔ)充動物消化道內(nèi)有益微生物，改善消化道菌群平衡，迅速提高機(jī)體抗病能力、代謝能力以及飼料吸收利用能力，達(dá)到防治消化道疾病和促進(jìn)生長的作用，從而改善規(guī)模化養(yǎng)殖中常見的畜禽機(jī)體的亞健康狀態(tài)，提高畜禽抵抗力，是避免耐藥性產(chǎn)生的重要舉措?，F(xiàn)在，越來越多的養(yǎng)殖企業(yè)已開始重視這方面的問題，逐漸應(yīng)用微生態(tài)制劑、中藥制劑等方法提高群體免疫水平，細(xì)菌傳染性疾病的發(fā)病率和病死率大大降低，成效顯著，值得借鑒推廣。

2.2.2開發(fā)新型抗菌藥開發(fā)新型抗菌藥是解決細(xì)菌耐藥性問題的有效方法，一直以來，科研人員在這方面不懈探索，每年均有新的抗菌藥問世。研究人員通過避開抗菌藥物耐藥性產(chǎn)生機(jī)制，對現(xiàn)有抗菌藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，對抗細(xì)菌耐藥性。如近年來開發(fā)的耐酶青霉素雙氯西林、頭孢喹肟等，不僅拓寬了抗菌譜，還大大提高了對β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，保護(hù)青霉素和頭孢菌素類藥物不被滅活。針對細(xì)菌內(nèi)的各種酶促反應(yīng)或理化特性，發(fā)掘抗菌藥傳統(tǒng)作用的新靶點(diǎn)（如脂肪酸合成酶）及非傳統(tǒng)作用新靶點(diǎn)（如雙信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控系統(tǒng)、群體感應(yīng)器）等，研發(fā)新型抗菌藥。也可采用納米技術(shù)等提高藥物靶向作用及緩釋性，以加強(qiáng)新型抗生素及其復(fù)合制劑研究。

2.2.3研發(fā)細(xì)菌耐藥拮抗劑根據(jù)細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的分子和生化機(jī)理，研發(fā)新型細(xì)菌耐藥拮抗劑，比如滅活酶抑制劑、細(xì)菌細(xì)胞膜通透劑、外輸泵抑制劑、避免抗生素作用靶位、細(xì)菌生物被膜抑制劑、抗菌增效劑、耐藥質(zhì)粒消除劑等等，實(shí)現(xiàn)老藥新用與改進(jìn)現(xiàn)有制劑并舉。既有效治療細(xì)菌感染性疫病，又能規(guī)避細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，一舉兩得。

2.3建立健全動物源耐藥性檢測體系

制訂抗微生物藥物應(yīng)用指南，并加強(qiáng)實(shí)施；所有用于動物疾病控制的抗菌藥物必須要有處方，而且明確處方范圍、權(quán)限。建立健全動物源耐藥性檢測系統(tǒng)，西方發(fā)達(dá)國家非常重視細(xì)菌耐藥性問題，建立了完善的抗菌藥物耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)。近年來，我國醫(yī)藥衛(wèi)生系統(tǒng)也相繼建立了細(xì)菌耐藥性監(jiān)測體系，并投資建設(shè)了國家獸藥安全評價實(shí)驗室體系，農(nóng)業(yè)部先后批準(zhǔn)建立了6個國家級獸藥耐藥性監(jiān)測實(shí)驗室，并于2008年啟動了全國動物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)，制定了動物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測計劃，為我國的動物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測奠定了基礎(chǔ)。由于我國系統(tǒng)性開展動物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測工作起步較晚，與發(fā)達(dá)國家相比還存在差距，畜牧獸醫(yī)工作者必須增強(qiáng)使命感和責(zé)任感，積極開展扎實(shí)有效的動物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測工作，利用現(xiàn)有的網(wǎng)絡(luò)資源，培養(yǎng)一批耐藥性檢測的專業(yè)技術(shù)人員，做好細(xì)菌耐藥性的預(yù)警工作，防控動物源細(xì)菌耐藥性發(fā)生。

中圖分類號：S852.61

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

文章編號：1007-1733（2015）04-0024-03

收稿日期：（2015-02-05）