畢 海 侯小飛 綜述 馬潞林 審校

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·腎臟病臨床·

慢性腎功能衰竭患者性勃起功能障礙的機(jī)制

畢 海 侯小飛 綜述 馬潞林 審校

隨著血液透析技術(shù)的應(yīng)用和進(jìn)步，慢性腎功能衰竭(CRF)患者的預(yù)期壽命也在逐步提高，患者不再單純滿足于壽命的延長(zhǎng)，也逐漸要求提高生活質(zhì)量。勃起功能障礙(ED)作為一個(gè)影響生活質(zhì)量的重要因素，也是CRF患者面臨的重要問題之一。引起CRF患者ED的病理生理機(jī)制繁多，主要包括周圍血管性病變、神經(jīng)調(diào)節(jié)異常及內(nèi)分泌代謝紊亂。本文針對(duì)CRF患者ED的病理生理機(jī)制研究進(jìn)行綜述，以期進(jìn)一步提高CRF患者ED的研究水平和治療效果。

慢性腎功能衰竭 勃起功能障礙 病理生理機(jī)制

隨著血液透析技術(shù)的發(fā)展，慢性腎功能衰竭(CRF)患者的預(yù)期壽命不斷提高，患者不僅要求壽命的延長(zhǎng)，對(duì)生活質(zhì)量的改善也開始有要求。勃起功能障礙(ED)作為一個(gè)影響生活質(zhì)量的重要因素，也是CRF患者面臨的重要問題之一。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道男性CRF患者ED的發(fā)生率可達(dá)68.19%～84.9%[1-3]，由于中國(guó)的傳統(tǒng)觀念，國(guó)內(nèi)目前還沒有相關(guān)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)，但已有部分患者開始關(guān)注自己的ED情況。本文針對(duì)CRF患者ED的病理生理機(jī)制進(jìn)行綜述，以期進(jìn)一步提高CRF患者ED的研究水平和治療效果。

引起CRF患者ED繁多的病理生理機(jī)制主要包括周圍血管性病變、神經(jīng)調(diào)節(jié)異常及內(nèi)分泌代謝紊亂[4-5]。CRF的合并癥及相關(guān)合并用藥對(duì)ED的形成也有重要影響，本文從治療角度對(duì)促紅細(xì)胞生成素(EPO)和不同腎臟替代治療對(duì)CRF患者ED的影響也進(jìn)行討論，并對(duì)相關(guān)病理生理機(jī)制的最新進(jìn)展作一綜述。

周圍血管性病變

陰莖勃起過程需要以陰莖血管結(jié)構(gòu)和功能的完整性為基礎(chǔ)，周圍血管性病變是CRF患者ED形成的重要原因，可以分為海綿體動(dòng)脈供血不足和海綿體靜脈關(guān)閉不全兩大類。

海綿體動(dòng)脈供血不足 目前已經(jīng)公認(rèn)的觀點(diǎn)認(rèn)為，CRF會(huì)促進(jìn)患者發(fā)生全身動(dòng)脈粥樣硬化，明顯增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[6]。同時(shí)，海綿體動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率在CRF患者中也會(huì)增加，Kaufman等[7]發(fā)現(xiàn)78%的CRF患者存在海綿體動(dòng)脈閉鎖，而且全部行動(dòng)脈造影的患者都存在海綿體動(dòng)脈遠(yuǎn)端彌漫性粥樣硬化形成。因此，海綿體動(dòng)脈供血不足是CRF患者發(fā)生ED的一個(gè)重要因素。

海綿體靜脈關(guān)閉不全 海綿體靜脈關(guān)閉不全是ED另一個(gè)常見的原因，從ED發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制來(lái)說，勃起狀態(tài)下，陰莖海綿體內(nèi)充血，將白膜下回流靜脈壓至堅(jiān)硬的白膜上，減少靜脈回流而維持海綿體內(nèi)壓。但如果海綿體平滑肌舒張不充分，海綿體組織被膠原纖維替代而失去其順應(yīng)性時(shí)，海綿體內(nèi)壓的增加也無(wú)法充分壓迫白膜下靜脈，而導(dǎo)致海綿體靜脈關(guān)閉不全，而不能達(dá)到充分勃起的狀態(tài)[8]。Kaufman等[7]發(fā)現(xiàn)ED患者中90%存在海綿體靜脈關(guān)閉不全，提示海綿體靜脈關(guān)閉不全在CRF患者ED中起重要作用。目前認(rèn)為CRF引起海綿體靜脈關(guān)閉不全的機(jī)制主要與缺氧有關(guān)[5]，CRF患者的肺動(dòng)脈微栓塞和貧血是缺氧的主要病因，它可引起海綿體組織纖維化，導(dǎo)致海綿體血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致一氧化氮合酶(NOS)降低，從而影響海綿體平滑肌的舒張和順應(yīng)性降低，引起海綿體靜脈關(guān)閉不全，導(dǎo)致CRF患者ED的發(fā)生。

海綿體血管內(nèi)皮功能障礙 NOS在調(diào)節(jié)海綿體平滑肌舒張過程中起重要作用，是ED發(fā)生的重要病理生理機(jī)制[9]。NOS分為神經(jīng)型NOS(nNOS)、內(nèi)皮型NOS(eNOS)和誘導(dǎo)型NOS(iNOS)，前兩種在生理狀態(tài)下就分別存在于自主神經(jīng)和海綿體血管內(nèi)皮中，而最后一種僅在炎癥刺激等病理情況下才會(huì)出現(xiàn)。勃起的發(fā)動(dòng)是由性沖動(dòng)傳導(dǎo)至陰莖海綿體勃起神經(jīng)，刺激其末端的nNOS合成和釋放一氧化氮，誘導(dǎo)陰莖海綿體舒張而充血，充血過程中的血流剪切應(yīng)力刺激海綿體內(nèi)皮，激活內(nèi)皮表面的eNOS，促進(jìn)其合成與釋放一氧化氮，從而維持海綿體平滑肌的舒張，而保持勃起狀態(tài)。Gurbuz等[10]研究證實(shí)，ED的CRF小鼠陰莖中NOS的含量明顯降低，但采用西地那非治療后，海綿體內(nèi)的NOS含量升高，提示NOS的下降在其ED的發(fā)生中起重要作用。

神經(jīng)調(diào)節(jié)異常

神經(jīng)系統(tǒng)的完整性對(duì)陰莖勃起至關(guān)重要，由三種神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制在起作用[11]：(1)心因性勃起，即視覺和聽覺刺激引起大腦發(fā)射神經(jīng)沖動(dòng)，經(jīng)過胸腰部交感鏈到達(dá)海綿體神經(jīng)；(2)反射性勃起，即陰莖海綿體的感覺刺激經(jīng)由體神經(jīng)傳入，由盆腔神經(jīng)(骶2、3、4神經(jīng))傳出；(3)夜間勃起，即在動(dòng)眼睡眠時(shí)，勃起閾值降低，對(duì)較低濃度的雄激素也發(fā)生神經(jīng)沖動(dòng)。以上三種神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)骶部副交感神經(jīng)后引起陰莖動(dòng)脈舒張，增加陰莖內(nèi)血流從而使陰莖勃起。

自主神經(jīng)病變是CRF的常見合并癥[12]，可能與患者高氮質(zhì)血癥相關(guān)，具體機(jī)制仍不明確。自主神經(jīng)病變可引起腹脹、胃排空障礙、小腸功能異常和少汗等，但更重要的是副交感神經(jīng)功能異常可引起ED。65歲以上CRF患者約2/3存在副交感神經(jīng)功能異常，在年輕患者中占1/3，是CRF患者ED的重要病因。當(dāng)然，CRF也可引起外周神經(jīng)損傷[12]，但具體機(jī)制也不明確。

精神心理因素在CRF患者ED的形成中也起重要作用，其中抑郁是最常見的心理疾病。CRF患者發(fā)生抑郁的比率大概在20%～30%[13]。病因主要與CRF患者的幾個(gè)丟失有關(guān)：腎功能丟失、生活質(zhì)量丟失、家庭地位和工作環(huán)境丟失、經(jīng)濟(jì)來(lái)源丟失及性功能丟失，同時(shí)也與幾個(gè)擔(dān)憂相關(guān)：擔(dān)憂長(zhǎng)期依賴機(jī)器透析、擔(dān)憂獲得供腎的機(jī)會(huì)及擔(dān)憂自己不確定的未來(lái)。這些問題都是引起CRF患者抑郁高發(fā)的重要原因。Fernandes等[14]對(duì)275例透析患者進(jìn)行了橫斷面研究，結(jié)果顯示72.3%的患者存在ED，多因素線性回歸分析顯示抑郁是CRF患者發(fā)生ED的獨(dú)立誘發(fā)因素，而ED反過來(lái)是引起CRF患者生活質(zhì)量下降的重要因素。

內(nèi)分泌代謝紊亂

CRF是一種代謝性疾病，存在多種內(nèi)分泌功能紊亂，對(duì)于勃起功能的啟動(dòng)和維持起重要影響，是CRF發(fā)生ED的重要成因。

男性CRF患者睪丸的內(nèi)分泌功能存在異常，血液中的毒性物質(zhì)會(huì)直接損害產(chǎn)生睪酮的睪丸間質(zhì)細(xì)胞，所以血液中游離睪酮的含量通常較低[15]。睪酮不僅是性欲產(chǎn)生的必須激素，對(duì)于陰莖正常形態(tài)和功能的維持也有重要作用，睪酮缺乏可以引起海綿體平滑肌的丟失而以膠原纖維代替，從而導(dǎo)致海綿體靜脈關(guān)閉不全，引起ED[16]。

另一種CRF患者ED的內(nèi)分泌病因是高催乳素血癥，在CRF中的發(fā)病率>50%，催乳素的升高主要與腎小球?yàn)V過率下降、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、體內(nèi)鋅含量下降及一些合并用藥，如甲基多巴、地高辛、西咪替丁和甲氧氯普胺的應(yīng)用相關(guān)[17]。高催乳素血癥引起ED的具體機(jī)制依然不清，可能與高催乳素引起性欲減退和降低睪酮水平有關(guān)[18]。

CRF常伴發(fā)很多代謝性疾病，如糖尿病、高脂血癥等。糖尿病作為CRF重要的病因，對(duì)于CRF患者ED的發(fā)生也起重要作用，它可引起糖尿病性神經(jīng)病變、大血管疾病、性腺功能減退和海綿體重塑等問題，從而引起ED的發(fā)生[19]。因此，積極治療合并癥也是治療CRF患者ED的關(guān)鍵。

鋅含量下降也被認(rèn)為是ED的一個(gè)原因[20]。CRF患者也存在體內(nèi)鋅含量下降的問題，可能與食物攝入減少和鋅吸收不良有關(guān)，Vecchio等[21]認(rèn)為采用補(bǔ)充鋅的治療方式，可改善男性CRF患者的性欲、勃起情況及性交頻率，可能與補(bǔ)鋅治療糾正高催乳素血癥及增加血清睪酮有關(guān)，但仍缺乏常規(guī)補(bǔ)鋅的證據(jù)，需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是CRF患者重要的并發(fā)癥，甲狀旁腺激素升高和維生素D缺乏被認(rèn)為與ED的發(fā)生相關(guān)[22]，可能與其增加體內(nèi)催乳素含量和降低睪酮水平有關(guān)。補(bǔ)充維生素D除用于治療CRF引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)外，研究認(rèn)為也可改善患者CRF患者ED的情況[23]。

EPO與ED的關(guān)系

EPO是治療CRF貧血的重要制劑，有研究證實(shí)EPO還可改善CRF患者的ED[24]，提示貧血及EPO缺乏可能在ED的發(fā)生中起作用。貧血是性欲減退發(fā)生的危險(xiǎn)因素，腎性貧血常使患者感到疲勞，從而使性欲下降、性生活的自主性下降[4]。Allaf等[25]研究發(fā)現(xiàn)，EPO可促進(jìn)神經(jīng)元再生，使大鼠海綿體神經(jīng)的損傷得到恢復(fù)，從而改善勃起功能。Sharples等[26]研究發(fā)現(xiàn)，EPO通過抗凋亡機(jī)制來(lái)對(duì)抗組織的缺血壞死，因此，EPO還可能通過修復(fù)海綿體組織的缺血損傷來(lái)改善陰莖勃起。Esposito等[27]提出，血液循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞的減少與ED發(fā)生相關(guān)，同時(shí)，Bahlmann等[28]研究證實(shí)，EPO可動(dòng)員骨髓中的內(nèi)皮祖細(xì)胞進(jìn)入血液，因此，EPO還可能通過促血管生成的機(jī)制改善陰莖勃起?？傊珽PO可能通過修復(fù)損傷神經(jīng)、對(duì)抗組織凋亡及促進(jìn)血管生成等機(jī)制改善CRF患者的ED，但其具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

不同腎臟替代方式的影響

終末期腎病的腎臟替代治療方式有透析和腎移植兩種，從治療效果和生活質(zhì)量來(lái)說，腎移植給患者帶來(lái)的益處更高，但是在改善ED方面，不同腎臟替代治療方式是否有差異，需要進(jìn)一步的評(píng)估。Yavuz等[29]等對(duì)采用血液透析或腎移植的患者進(jìn)行了分層分析，結(jié)果提示腎臟移植患者的IIEF-5評(píng)分(19.5分)優(yōu)于血液透析患者(16.4分)，但兩者都不如健康對(duì)照組(22.5分)，同時(shí)，ED的發(fā)生率在腎移植組和血液透析組間沒有差異(52.8%vs61.7%)。作者進(jìn)行了回歸分析認(rèn)為，只有患者的年齡和抑郁評(píng)分量表對(duì)ED的發(fā)生率有影響，而不同腎臟替代方式并不能影響ED的發(fā)生率。

小結(jié)：陰莖勃起是一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)血管內(nèi)分泌過程，CRF時(shí)ED的產(chǎn)生也與患者血管、神經(jīng)和內(nèi)分泌疾病息息相關(guān)，全面的評(píng)估發(fā)生ED的原因，才可有效地幫助患者擺脫ED的困擾。目前，CRF患者ED的發(fā)生率仍居高不下，治療效果亦不理想，許多病因仍處于研究階段，需要我們進(jìn)一步深入研究，在挽救患者生命的同時(shí)，為患者爭(zhēng)取更好的生活質(zhì)量。

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(本文編輯 書 實(shí))

Mechanism on the erectile dysfunction in patients with chronic renal failure

BIHai,HOUXiaofei,MALulin

DepartmentofUrology,PekingUniversityThirdHospital,49NorthGardenRoad,HaidianDistrict,Beijing100191,China.

With the application and progress of hemodialysis technology, chronic renal failure (CRF) patient’s life expectancy was also gradually increasing. The patients had not just satisfied with the extension of life, but also began to demand the improvement of the quality of life. Erectile dysfunction (ED), as one of the important factors affecting the quality of life, was also the important problems for the CRF patients. The pathophysiological mechanism of ED in CRF is various, mainly including: peripheral vascular disease, nervous dysregulation and endocrine metabolic disorders. This paper reviewed the pathophysiological mechanism of ED in CRF, in order to further improve the research level and the treatment effect of ED in CRF.

chronic renal failure erectile dysfunction pathophysiological mechanism

北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科(北京，100191)

2015-06-11