劉海霞，李全斌

普伐他汀相關(guān)肌病不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

劉海霞，李全斌

目的 對(duì)普伐他汀導(dǎo)致相關(guān)肌病不良反應(yīng)的最新研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，探討普伐他汀在臨床上的合理應(yīng)用及肌病不良反應(yīng)的防治措施。方法 檢索EMbase、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合臨床，進(jìn)行綜合分析。結(jié)果 普伐他汀可致相關(guān)性肌病、疲倦和勞力性疲勞等不良反應(yīng)。結(jié)論 制定普伐他汀的合理用藥方案，最大限度地發(fā)揮其降脂療效，減少肌病等不良反應(yīng)的發(fā)生。

普伐他??；肌??；不良反應(yīng)

0 引言

普伐他汀是臨床上常用的他汀類口服降脂藥，主要用于飲食限制仍不能控制的原發(fā)性高膽固醇血癥或合并有高三酰甘油血癥患者(11a和11b型)。大量研究奠定了普伐他汀和其他他汀類藥物在心血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中不可動(dòng)搖的地位[1]。目前關(guān)于長(zhǎng)期使用普伐他汀對(duì)患者腦卒中、腫瘤發(fā)生率、總死亡事件的影響及其安全性仍存在爭(zhēng)議[2]。普伐他汀與其他他汀類藥物一樣，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在肌病、肝臟安全性、腎臟損害、癌癥風(fēng)險(xiǎn)、新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)等5個(gè)主要問(wèn)題上[3]，尤其是長(zhǎng)期大劑量普伐他汀治療對(duì)肌肉潛在的不良反應(yīng)已得到醫(yī)患的高度關(guān)注和重視。本文主要參閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)普伐他汀相關(guān)肌病不良反應(yīng)的最新研究進(jìn)展給予綜合分析和歸納。

1 臨床表現(xiàn)

1.1 肌痛 肌痛是他汀類藥物相關(guān)肌病的最常見(jiàn)的臨床類型，發(fā)生率高達(dá)5%～10%。表現(xiàn)為肌酸激酶(Creatine kinase，CK)水平無(wú)明顯升高，肌組織疼痛或無(wú)力，肌肉癥狀表現(xiàn)為肌肉沉重感、僵硬感或痛性痙攣，且常累及近端肌肉的對(duì)稱性疼痛[4]。普伐他汀肌病發(fā)生率介于氟伐他汀和辛伐他汀之間，為5.1%～18.2%。研究表明，給予他汀治療后，發(fā)生肌肉癥狀的中位時(shí)間約為3個(gè)月[5]。

1.2 肌炎 肌炎表現(xiàn)為CK水平輕至中度增高伴肌痛表現(xiàn)。劑量增加和聯(lián)合用藥是他汀類藥物發(fā)生相關(guān)性肌病的重要原因。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，心血管病高危和極高?；颊咄瑫r(shí)接受多種藥物聯(lián)合治療，增加了他汀類藥物發(fā)生肌炎的可能性[6]。對(duì)使用他汀類藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者的臨床資料進(jìn)行分析，不良反應(yīng)中發(fā)生肌炎的構(gòu)成比為24.1%[7]。法國(guó)藥監(jiān)部門對(duì)1990-2005年他汀類藥物相關(guān)不良反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，肌腱病變率為2.09%[8]。

1.3 橫紋肌溶解癥 橫紋肌溶解癥是他汀類藥物罕見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，機(jī)制目前尚不明確，可能與藥物代謝受到抑制，導(dǎo)致血藥濃度升高，抑制輔酶Q10的生物合成有關(guān)[9]。在>65歲的住院患者中，發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)為病情相似的年輕患者的5倍[10-11]。表現(xiàn)為CK水平明顯升高(高于正常值上限10倍)，同時(shí)可能伴有血肌酐水平的升高,彌漫性肌肉疼痛、乏力,下背部疼痛,近端肌肉疼痛或流感樣癥狀。

1.4 疲倦和勞力性疲勞 加州大學(xué)圣迭戈分校的研究人員對(duì)1 016例(男692例，女324例)血清低密度脂蛋白膽固醇水平為115～190 mg/dL、無(wú)心血管疾病或糖尿病的高血脂患者進(jìn)行隨機(jī)接受辛伐他汀20 mg、普伐他汀40 mg或安慰劑6個(gè)月的治療。研究顯示，他汀類藥物的使用與疲倦和勞力性疲勞等不良反應(yīng)存在顯著的相關(guān)性，女性比男性更常見(jiàn)[12]。

2 致病機(jī)制

醫(yī)學(xué)者從多個(gè)角度研究了他汀類藥物引起肌病的致病機(jī)制，但至今尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。目前多數(shù)學(xué)者支持的觀點(diǎn)是輔酶Q10的合成受抑制是導(dǎo)致肌病的主要原因。其次，他汀類藥物還可通過(guò)啟動(dòng)鈣超載造成細(xì)胞膜的損傷；影響細(xì)胞生長(zhǎng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中間代謝產(chǎn)物的合成；阻滯氯離子通道從而抑制肌細(xì)胞膜除極化過(guò)程等不同致病機(jī)制引起中毒性肌病。Mullen等[13]認(rèn)為，他汀類藥物致肌病的主要原因不是改變總膽固醇和輔酶Q10的水平，而是影響肌細(xì)胞內(nèi)蛋白的修飾，如蛋白的異戊烯化和N-糖基化。部分學(xué)者認(rèn)為，遺傳因素(如泛素蛋白酶體系中參與肌肉蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換的基因變異和atrogin-1基因變異等)與本病的發(fā)生也有關(guān)。Ghatak等[14]在綜述文獻(xiàn)資料中指出，SLC0181基因、細(xì)胞色素P酶系統(tǒng)相關(guān)的基因突變是導(dǎo)致肌病的關(guān)鍵因素。其次，也有學(xué)者認(rèn)為，他汀類藥物致病機(jī)制與自身免疫疾病和多重耐藥性蛋白相關(guān)[15]。普伐他汀類藥物導(dǎo)致疲倦和勞力性疲勞等不良反應(yīng)與體能和實(shí)際活動(dòng)減少顯著相關(guān)，這可能進(jìn)一步導(dǎo)致心血管臨床事件的增加。

3 肌病防治

最新文獻(xiàn)表明，普伐他汀常規(guī)劑量(20～80 mg)范圍內(nèi)使用并無(wú)增加肌毒性的明確證據(jù)，但建議在使用較大劑量時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，常規(guī)上限劑量長(zhǎng)期使用是否會(huì)增加肌毒性的證據(jù)尚不充分[16]。調(diào)脂藥物臨床應(yīng)用指南指出，在啟用他汀類藥物調(diào)脂開(kāi)始治療前，應(yīng)進(jìn)行血清CK基礎(chǔ)值檢測(cè)，并在用藥后1個(gè)月內(nèi)復(fù)查肌酶譜，此后每3個(gè)月復(fù)查1次，1年后每半年復(fù)查1次。此后每次隨訪時(shí)要評(píng)估肌肉癥狀，嚴(yán)密注意患者有無(wú)肌肉觸痛、壓痛或疼痛，肌無(wú)力以及排褐色尿等肌癥現(xiàn)象[17]，必要時(shí)測(cè)定CK。治療過(guò)程中應(yīng)密切注意患者的肌肉癥狀。臨床工作中，無(wú)癥狀的輕度CK升高比較常見(jiàn)。如果CK顯著升高至正常上限的5倍以上，應(yīng)減量或停藥，并尋找病因，給予適當(dāng)處理。一旦發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止他汀類藥物治療并進(jìn)行適當(dāng)觀察和治療[18]。當(dāng)肌痛可以忍受，CK水平為正常值的1/10時(shí)，注意監(jiān)測(cè)癥狀的發(fā)展和CK值，如癥狀未發(fā)展則可以繼續(xù)服藥[19]。研究顯示，他汀相關(guān)肌病治療的最有效措施是及時(shí)停藥，輔以輔酶Q10口服，可能有助于緩解肌痛癥狀[20]。

由于人的體能和功能狀態(tài)是生活質(zhì)量的核心，因此，醫(yī)生在權(quán)衡處方普伐他汀類藥物的利弊時(shí)，應(yīng)當(dāng)著重考慮普伐他汀對(duì)體能和生活質(zhì)量的影響，并高度重視他汀類與其他藥物相互作用的危險(xiǎn)，考慮聯(lián)合用藥可增加肌病的危險(xiǎn)性程度，尤其對(duì)于從普伐他汀治療中獲益較少的人群。他汀類相關(guān)性肌病大多見(jiàn)于有易患因素的患者，如老年人、甲狀腺功能減退、合并糖尿病及應(yīng)用多種降脂藥患者，尤其是體型瘦小、虛弱的老年女性，或使用較大劑量普伐他汀類時(shí)，因此，達(dá)到ATP Ⅲ治療目標(biāo)后，不宜再加大劑量。但對(duì)于這類患者和其他一些高?；颊撸≈委煵⒎墙?。

4 討論

國(guó)外MEGA[21]研究表明，普伐他汀在日本成年人膽固醇升高一級(jí)預(yù)防治療中，普伐他汀組總膽固醇水平降低11.5%，低密度脂蛋白—膽固醇水平降低18%。每天服用10～20 mg的普伐他汀與歐美西方人每天20～40 mg所獲得的益處相當(dāng)，冠心病的危險(xiǎn)降低約30%[22]。普伐他汀除廣泛應(yīng)用于高脂血癥的治療外，還具有延緩動(dòng)脈粥樣硬化(AS)程度、抗血栓、抗腫瘤、抗炎、抑制腎臟細(xì)胞的增殖、治療骨質(zhì)疏松、保護(hù)神經(jīng)、預(yù)防癡呆、免疫抑制等作用。應(yīng)提倡合理、謹(jǐn)慎地使用普伐他汀，制定普伐他汀的合理用藥方案，最大限度地發(fā)揮其降脂療效，減少肌病、疲倦和勞力性疲勞等不良反應(yīng)的發(fā)生。

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Research progress on adverse reactions of pravastatin-associated myopathy

LIU Hai-xia，LI Quan-bin

(Hubei College of Traditional Chinese Medicine,Jingzhou 434020,China)

Objective To briefly review the latest research progress about adverse reactions of pravastatin related myopathy,investigate the reasonable application of pravastatin in the clinical and prevention measures of myopathy adverse reactions.Methods The EMbase,Wanfang database,China biomedical literature database of relevant literatures were retrieved,and the results were comprehensively analyzed combined with clinical.Results Pravastatin can cause related myopathy,tired and exertional fatigue and other adverse reactions.Conclusion Rational use of pravastatin can maximize its lipid-lowering effect,reduce the occurrence of adverse reactions such as myopathy.

Pravastatin；Muscular diseases；Adverse reaction

2014-04-26

湖北中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，荊州 434020

荊州市科學(xué)技術(shù)局基金項(xiàng)目(荊科技發(fā)[2012]16號(hào)-94)

10.14053/j.cnki.ppcr.201501026