張媛媛

（中國(guó)航空規(guī)劃建設(shè)發(fā)展有限公司醫(yī)藥設(shè)計(jì)研究院，北京100120）

0 引言

無(wú)菌藥品按生產(chǎn)工藝的不同可分為最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品，后者由于半成品不能采用任何形式的最終滅菌工藝去除微生物，所以需要采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)。

常規(guī)非最終滅菌小容量注射劑分裝車(chē)間流程如下：原輔料分別經(jīng)過(guò)濃配、過(guò)濾、稀配、除菌過(guò)濾等工序，等待分裝；檢驗(yàn)合格的包裝材料（西林瓶或安瓿瓶）經(jīng)理瓶、洗瓶、烘瓶（滅菌）傳至灌裝間，灌裝操作在A級(jí)層流保護(hù)下進(jìn)行；對(duì)于凍干粉針產(chǎn)品，灌裝完成后先進(jìn)行半加塞，再冷凍干燥，產(chǎn)品在A級(jí)層流下進(jìn)出凍干機(jī)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量，凍干后進(jìn)行全壓塞軋蓋，軋蓋工序完成后，即完成整個(gè)分裝過(guò)程。對(duì)于小容量水針注射劑產(chǎn)品，灌裝完成后無(wú)需凍干，直接進(jìn)行軋蓋或封口操作，完成整個(gè)分裝過(guò)程。

灌裝工序是分裝車(chē)間的核心工序，目前多采用洗、烘、灌聯(lián)動(dòng)線進(jìn)行洗瓶，經(jīng)隧道烘箱滅菌后，在A級(jí)層流下自動(dòng)灌裝，整個(gè)生產(chǎn)傳輸過(guò)程均在密閉環(huán)境下進(jìn)行，以減少污染保證產(chǎn)品質(zhì)量。分裝車(chē)間是諸多制藥企業(yè)重要的生產(chǎn)車(chē)間之一，科學(xué)、合理的車(chē)間設(shè)計(jì)是避免出現(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的基本前提，是生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的重要保障。

1 2010版GMP對(duì)非最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境的相關(guān)要求

2010版GMP對(duì)非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境潔凈度級(jí)別要求如下：

（1）B級(jí)背景下的A級(jí)：處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等；灌裝前無(wú)法除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放；無(wú)菌原料藥的粉碎、過(guò)篩、混合、分裝。

（2）B級(jí)：處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)；直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。

（3）C級(jí)：灌裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；產(chǎn)品的過(guò)濾。

（4）D級(jí)：直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。

在非最終滅菌生產(chǎn)工藝中，可進(jìn)行除菌過(guò)濾的液體產(chǎn)品通常經(jīng)過(guò)無(wú)菌過(guò)濾以去除微生物，包裝材料等經(jīng)過(guò)滅菌后分別進(jìn)行灌裝、封口或半加塞。對(duì)于非最終滅菌產(chǎn)品，由于產(chǎn)品分裝后不再做進(jìn)一步滅菌處理，因此，必須對(duì)整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程及其操作環(huán)境條件進(jìn)行嚴(yán)格控制，以保證產(chǎn)品不被微生物污染。

2 非最終滅菌產(chǎn)品分裝車(chē)間的工藝布局設(shè)計(jì)要點(diǎn)

2.1 無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)的設(shè)計(jì)

非最終滅菌小容量注射劑分裝車(chē)間的核心區(qū)主要包括：產(chǎn)品灌裝區(qū)域、產(chǎn)品或容器在無(wú)菌區(qū)內(nèi)暴露的區(qū)域、滅菌后容器的傳出、組裝區(qū)域等，對(duì)核心區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)注意以下方面：

2.1.1 對(duì)污染源的控制

分裝車(chē)間生產(chǎn)核心區(qū)的污染源主要來(lái)自工藝設(shè)備、進(jìn)入無(wú)菌區(qū)的器具、人員及其操作過(guò)程等，污染源的主要類(lèi)型分為塵埃粒子污染及微生物污染。

人員作為最大污染源之一，需經(jīng)穿無(wú)菌服、氣鎖后進(jìn)入無(wú)菌環(huán)境；核心區(qū)域宜單獨(dú)設(shè)置回更，使人員進(jìn)、出通道分開(kāi)；充分考慮人員生產(chǎn)、清潔方式和日常維護(hù)等因素，進(jìn)行合適的空間設(shè)計(jì)，同時(shí)也要考慮對(duì)操作人員及環(huán)境的保護(hù)；設(shè)置門(mén)禁系統(tǒng)等措施，限制非灌裝區(qū)人員進(jìn)、出，在硬件上保證對(duì)核心生產(chǎn)區(qū)的污染風(fēng)險(xiǎn)的控制。

2.1.2 對(duì)氣流方向、壓差的控制

2010版GMP要求，無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)的空氣潔凈度等級(jí)為A級(jí)，背景為B級(jí)，A級(jí)單向流的空氣速度必須在0.36～0.54m/s范圍內(nèi)。良好的氣流方向有助于滿足環(huán)境的溫濕度要求和潔凈度要求，保證有效的凈化能力。由于灌裝區(qū)域送、回風(fēng)風(fēng)量大，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)留有足夠的回風(fēng)面積，合理布置送風(fēng)口、回風(fēng)口位置。潔凈區(qū)內(nèi)相同潔凈度級(jí)別的不同功能房間之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?，?duì)相鄰潔凈房間進(jìn)行壓差控制，以保證合理的氣流組織，保證其無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境。

2.2 軋蓋操作區(qū)的設(shè)計(jì)

傳統(tǒng)軋蓋操作通常會(huì)產(chǎn)生鋁屑及一些非活性金屬顆粒，可能帶來(lái)污染產(chǎn)品及環(huán)境的風(fēng)險(xiǎn)，軋蓋區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)保證軋蓋過(guò)程不會(huì)對(duì)環(huán)境及產(chǎn)品造成污染，一是通過(guò)改進(jìn)工藝設(shè)備減少風(fēng)險(xiǎn)，二是對(duì)軋蓋區(qū)的設(shè)計(jì)加以優(yōu)化。

2010版GMP規(guī)定，軋蓋應(yīng)在B級(jí)背景下的A級(jí)環(huán)境下進(jìn)行；根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。

按照要求，軋蓋應(yīng)作為無(wú)菌工藝使用無(wú)菌鋁蓋，即軋蓋操作在B+A環(huán)境下進(jìn)行，保證軋蓋前空氣的無(wú)菌性；或作為潔凈工藝在無(wú)菌區(qū)域外進(jìn)行，并同時(shí)保證西林瓶從灌裝至軋蓋全程處于A級(jí)空氣保護(hù)中，降低污染風(fēng)險(xiǎn)。

除此之外，還需注意如下幾點(diǎn)：軋蓋操作區(qū)與灌裝操作區(qū)應(yīng)分開(kāi)，設(shè)置單獨(dú)的軋蓋操作室；軋蓋操作區(qū)宜設(shè)置獨(dú)立的人員進(jìn)出通道；軋蓋操作區(qū)應(yīng)采用獨(dú)立排風(fēng)裝置，相對(duì)負(fù)壓，確保軋蓋操作不會(huì)對(duì)潔凈區(qū)其他區(qū)域產(chǎn)生不利影響。

2.3 密閉操作系統(tǒng)的采用

由于手動(dòng)操作會(huì)造成許多風(fēng)險(xiǎn)和不確定性，采用洗灌封設(shè)備、限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)及隔離操作器實(shí)現(xiàn)密閉自動(dòng)化的生產(chǎn)已成為一種發(fā)展趨勢(shì)。2010版GMP提出，高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完成。借助隔離屏障系統(tǒng)，將操作人員和產(chǎn)品分隔開(kāi)來(lái)，一方面提高產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌性保證，另一方面實(shí)現(xiàn)對(duì)操作人員的保護(hù)。

凍干半成品的轉(zhuǎn)移宜考慮采用自動(dòng)裝載進(jìn)、卸料系統(tǒng)，該系統(tǒng)通常分為固定式、移動(dòng)式和混合式3種方式，采用該系統(tǒng)可使核心區(qū)全部實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化操作，減少A級(jí)區(qū)內(nèi)操作人員的干預(yù)，降低藥品受到污染的概率，更好地保證無(wú)菌要求。

2.4 其他方面的設(shè)計(jì)

分裝區(qū)作為高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)及耗能較大的生產(chǎn)區(qū)，在滿足生產(chǎn)操作及日常維護(hù)的前提下，盡量將B級(jí)區(qū)、A級(jí)區(qū)最小化；配液罐盡量靠近灌裝設(shè)備，使物料管線最短；合理設(shè)置人員更衣路徑，滿足規(guī)范要求，不宜過(guò)于復(fù)雜；合理設(shè)計(jì)物流通道，防止產(chǎn)品/物料交叉；單獨(dú)設(shè)置廢棄物出口，防止干凈物料與廢氣物料交叉。

3 非最終滅菌產(chǎn)品分裝車(chē)間布局模式的對(duì)比應(yīng)用分析

3.1 U字型布局

凍干粉針產(chǎn)品分裝車(chē)間主要由洗烘、灌裝、凍干、軋蓋4個(gè)生產(chǎn)單元構(gòu)成，各生產(chǎn)單元潔凈級(jí)別各不相同，每個(gè)生產(chǎn)區(qū)相對(duì)獨(dú)立，將各生產(chǎn)單元按工藝流程布置成U字型，如圖1所示，以灌裝和凍干為中心，灌裝凍干室布置在車(chē)間的物料廊側(cè)，便于大設(shè)備安裝和參觀。灌裝凍干室、滅后間等區(qū)域設(shè)置在車(chē)間中心位置，符合GMP對(duì)潔凈分區(qū)位置的要求。

凍干車(chē)間U字型布局方式越來(lái)越普遍，這種布局的優(yōu)點(diǎn)：（1）洗、烘、灌設(shè)備呈L型布置，一是相對(duì)減少潔凈區(qū)面積，二是便于設(shè)備檢修，設(shè)備檢修時(shí)不用進(jìn)入高級(jí)別潔凈區(qū)，有效降低了污染風(fēng)險(xiǎn)；（2）可以更好滿足人員對(duì)于先進(jìn)、自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)備的參觀需求；（3）適合模塊化設(shè)計(jì)，一個(gè)模塊即一個(gè)獨(dú)立凍干車(chē)間，適合多品種產(chǎn)品生產(chǎn)，根據(jù)產(chǎn)能需求在一個(gè)廠房?jī)?nèi)復(fù)制多個(gè)生產(chǎn)模塊；（4）主人流、主物流走廊分開(kāi)設(shè)置，主人流從南側(cè)進(jìn)、出，主物流從北側(cè)進(jìn)、出，避免人、物交叉。

圖1 凍干粉針車(chē)間U字型布局示意圖

3.2 I字型布局模式

3.2.1 凍干粉針車(chē)間I字型布局

凍干車(chē)間I字型布局如圖2所示，這種布局模式將整條生產(chǎn)線拉長(zhǎng)，一定程度增大了潔凈區(qū)的使用面積；物流流向分南北兩側(cè)進(jìn)、出，人員流向主要從西側(cè)進(jìn)、出，人、物流交叉可以避免；整個(gè)模塊呈不規(guī)則形狀，浪費(fèi)生產(chǎn)面積，不利于同層進(jìn)行多個(gè)模塊復(fù)制。

3.2.2 水針車(chē)間I字型布局

相比而言，小容量水針注射劑分裝車(chē)間更適合這種布局方式，如圖3所示，I字型模式布局緊湊，節(jié)省空間，最大限度減少潔凈區(qū)面積，節(jié)約車(chē)間運(yùn)行成本；人員入口集中在北側(cè)，物料走廊設(shè)置在西側(cè)，內(nèi)包材從西北側(cè)入，產(chǎn)品從西南側(cè)出，整體人、物無(wú)交叉；洗、烘、灌聯(lián)動(dòng)設(shè)備呈直線型，房間靠近走廊，便于參觀；此布局適合同層內(nèi)布置2個(gè)獨(dú)立生產(chǎn)模塊。

圖2 凍干粉針車(chē)間I字型布局示意圖

圖3 水針車(chē)間I字型布局示意圖

4 結(jié)語(yǔ)

非最終滅菌產(chǎn)品對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)工藝、環(huán)境控制的無(wú)菌保證水平要求很高，分裝作為高風(fēng)險(xiǎn)操作，對(duì)分裝車(chē)間的設(shè)計(jì)應(yīng)嚴(yán)格按照規(guī)范要求進(jìn)行，最大限度降低產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn)。本文結(jié)合以往項(xiàng)目設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)，以2010版GMP要求為依據(jù)，對(duì)非最終滅菌產(chǎn)品分裝車(chē)間的設(shè)計(jì)發(fā)表了一些觀點(diǎn)，與大家探討。