胡 倩梁 健鄧 鑫陸飛國溫映華

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

星狀細(xì)胞的激活與凋亡對(duì)肝纖維化的影響

胡 倩1梁 健2鄧 鑫2陸飛國1溫映華1

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

肝纖維化（ Hepatic Fibrosis，HF) 是一個(gè)病理生理過程，是指由各種原因（病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等）所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生。如果病因長期不能去除，各種慢性肝病就會(huì)通過纖維化的過程向肝硬化、肝癌發(fā)展。肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）是肝臟特有的間充質(zhì)細(xì)胞。研究表明肝星狀細(xì)胞的激活、增殖是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，因此抑制其增值和活化與促進(jìn)其凋亡是抗肝纖維化治療的重要方向?，F(xiàn)對(duì)目前針對(duì)肝星狀細(xì)胞抗肝纖維化治療的研究進(jìn)展予以綜述。

肝纖維化；星狀細(xì)胞；激活；凋亡

肝纖維化(Hepatic Fibrosis，HF)是一個(gè)病理生理過程，是指由各種原因（病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等）所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生。如果病因長期不能去除，各種慢性肝病就會(huì)通過纖維化的過程向肝硬化、肝癌發(fā)展。肝纖維化具有可逆性的特點(diǎn)，近年來研究[1]表明，肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)的激活、增殖是肝纖維化形成的中心環(huán)節(jié)，激活的肝星狀細(xì)胞通過增生和分泌細(xì)胞外基質(zhì)參與肝纖維化的形成和肝內(nèi)結(jié)構(gòu)的重建，自分泌的多種細(xì)胞因子作用于HSC表面的受體，通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，不斷刺激HSC自身分裂增殖，并大量合成和分泌膠原等細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrixc，ECM)在肝內(nèi)沉積，最終導(dǎo)致肝纖維化[2]。

1 星狀細(xì)胞

HSC是ECM的主要來源，其位于Disse間隙內(nèi)，緊貼著肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞［3-4］。大小介于肝細(xì)胞與庫普弗細(xì)胞之間，不表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白，并且增殖活性較低。其形態(tài)不規(guī)則，胞體呈圓形或不規(guī)則形，常伸出數(shù)個(gè)星狀胞突包繞著肝血竇。此外，HSC還伸出胞突與肝細(xì)胞、鄰近的星狀細(xì)胞相接觸。正常情況下HSC表現(xiàn)為富含VitA脂滴的靜止型，其功能主要有：（1）代謝和貯存 VitA；（2）儲(chǔ)存脂肪；（3）合成和分泌膠原及糖蛋白、蛋白多糖等基質(zhì)成分；（4）合成基質(zhì)金屬蛋白酶；（5）表達(dá)細(xì)胞因子及受體；（6）參與肝竇血流調(diào)節(jié)。星狀細(xì)胞的激活與凋亡是肝纖維化的重要影響因素。

2 星狀細(xì)胞的增殖和活化

HSC在HF的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，肝星狀細(xì)胞的激活過程包括兩個(gè)主要階段：即啟動(dòng)階段和持續(xù)階段。啟動(dòng)階段主要是依賴于旁分泌刺激因素。而持續(xù)階段則與旁分泌、自分泌刺激因素均有關(guān)。正常情況下肝星狀細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)。當(dāng)肝臟受到炎癥或機(jī)械刺激等損傷時(shí), 炎性因子的釋放導(dǎo)致HSC的活化，細(xì)胞內(nèi)的脂類丟失，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂性鲋场⑦w移、收縮和分泌ECM能力的細(xì)胞，可以與周圍的肝細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞、竇內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞相互作用，分泌各種細(xì)胞因子、趨化因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)、血小板源性生長因子(PDGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、胰島素生長因子(IGF-1)、內(nèi)皮素(ET)-1等，作用于星狀細(xì)胞并使之出現(xiàn)肌成纖維母細(xì)胞樣表型轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致肝纖維化[5]。

2.1腫瘤壞死因子( TNF-α)

TNF-α是由一種重要的促炎細(xì)胞因子，在肝損傷和炎癥反應(yīng)中既可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，又可促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞的增殖分化和細(xì)胞外基質(zhì)合成，目前被認(rèn)為是參與多種炎癥與免疫過程的重要介質(zhì)。TNF-α不但可引起巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的活化，促進(jìn)星狀細(xì)胞和纖維母細(xì)胞增殖，還能刺激星狀細(xì)胞的膠原合成.引起肝臟大量細(xì)胞外基質(zhì)的合成與沉積，從而導(dǎo)致肝纖維化[6-8]。閆穎等[9]研究表明，三甲散加減方(組成：鱉甲、龜甲、穿山甲、僵蠶、蟬蛻、土鱉蟲、桃仁、當(dāng)歸、柴胡、白芍、甘草等)通過降低肝纖維化大鼠 TGF-β、TNF-α表達(dá)水平，能逆轉(zhuǎn)CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化的病理損害，從而阻止HSC的活化，最終達(dá)到防治肝纖維化的目的。李風(fēng)華等[10]研究證實(shí)冬蟲夏草中蟲草菌絲及其組份通過抑制庫普弗細(xì)胞活化和細(xì)胞因子TNF-α和TGF-β的釋放，能夠顯著改善肝臟功能，從而抑制肝星狀細(xì)胞活化，從而抗肝纖維化。

2.2轉(zhuǎn)化生長因子( TGF-β)

TGF-β1在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，被認(rèn)為是最重要的致纖維化因子[11]。何梅英[12]研究表明丹參凍干粉針在一定的計(jì)量范圍內(nèi)通過抑制 TGF-β而抑制星狀細(xì)胞增殖，最終達(dá)到抑制肝纖維化的目的。張希順等[13]通過研究發(fā)現(xiàn)丹紅軟肝膠囊可以產(chǎn)生TGF-β1抑制活化的HSC及HSC分泌膠原，進(jìn)而抑制HSC的增殖，達(dá)到抗纖維化。王清蘭等[14]研究表明扶正化瘀方（組成：丹參、桃仁、五味子、絞股藍(lán)、冬蟲夏草菌絲、松花仁）可下調(diào)纖維化大鼠肝臟及HSC中的 TGF-β1/Samd 病理信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而達(dá)到抗纖維化的作用。

2.3血小板源性生長因子( PDGF)

血小板衍化生長因子是機(jī)體內(nèi)一種主要的促分裂原與催化劑，是肝星狀細(xì)胞的最強(qiáng)絲裂原。PDGF—BB主要由肝內(nèi)庫普弗細(xì)胞和HSC產(chǎn)生，是較強(qiáng)的有絲分裂原之一。HSC活化早期PDGF受體增強(qiáng)了HSC對(duì)這種絲裂原的反應(yīng)，可促進(jìn)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞等的增殖，參與組織的愈合及修復(fù)過程。對(duì)HSC的活化、增殖均有顯著作用。PDGF 與細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合，并使其發(fā)生磷酸化，從而激活一系列信號(hào)途徑[15-16]。項(xiàng)榮等［17］研究發(fā)現(xiàn)柔肝靈顆?？梢杂行Ы档脱錗MP-2和PDGF-BB 的含量，減輕肝纖維化。劉雪梅等[18]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)白花丹醌（白花丹，廣西瑤醫(yī)稱為“三錢三”，有治療肝炎、肝硬化和跌打扭傷的作用）其抗肝纖維化作用途徑是通過抑制HSC的TNF-αmRNA和PDGF—BB mRNA表達(dá)，影響HSC活化，可延緩肝臟纖維化的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。Cheng Qiru[19]等研究表明梔子苷通過核糖體蛋白s6激酶達(dá)到抑制PDGF誘導(dǎo)的HSC-T6的增殖與活化。半枝蓮可明顯改善肝纖維化大鼠肝功能，抑制TGF-α和PDGF的表達(dá)以及肝臟脂質(zhì)過氧化物的形成，從而發(fā)揮預(yù)防肝纖維化的作用[20]。

2.4肝細(xì)胞生長因子( HGF)

肝細(xì)胞生長因子是由非實(shí)質(zhì)細(xì)胞如 HSC、竇狀內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的多效性的細(xì)胞因子，在刺激肝細(xì)胞增殖和抑制肝纖維化中起重要作用，是目前已知生物活性最廣泛的生長因子之一，能刺激多種上皮和內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂、運(yùn)動(dòng)以及促進(jìn)腎小管形態(tài)發(fā)生，在組織器官損傷修復(fù)、形態(tài)發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要的作用。HGF可以減少前膠原mRNA的表達(dá)水平、抑制TGF-β mRNA的表達(dá)、保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)肝細(xì)胞增殖與成熟。研究表明[21]，激活的HGF能夠通過Rho通路引起HSC凋亡的增加，從而減少肝纖維化的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)[22]，HGF能通過抑制肝門肌成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡這一新的機(jī)制促使肝纖維化消退。

3 星狀細(xì)胞的凋亡

激活的肝星狀細(xì)胞有兩個(gè)去向：（1）由激活態(tài)轉(zhuǎn)變回靜止態(tài)。目前研究認(rèn)為干擾素10（IL-10）是一種能夠調(diào)控這一反應(yīng)的刺激因子，可以下調(diào)炎癥反應(yīng)并增加組織間隙膠原酶的活性；（2）發(fā)生細(xì)胞凋亡而死亡。體外培養(yǎng)試驗(yàn)表明，靜止的肝星狀細(xì)胞不發(fā)生凋亡，肝星狀細(xì)胞在活化的同時(shí)出現(xiàn)自發(fā)性凋亡。近年來，有許多專家，學(xué)者致力于肝星狀細(xì)胞凋亡分子機(jī)制的研究，也得出許多專業(yè)成果，現(xiàn)已證明有多種基因產(chǎn)物與肝星狀細(xì)胞凋亡過程相關(guān)。其中包括bcl-2調(diào)節(jié)蛋白家族、Fas與FasL系統(tǒng)死亡受體家族、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶即Caspase家族等。最近的研究表明［23］，實(shí)驗(yàn)性肝纖維化通過肝星狀細(xì)胞凋亡而得以逆轉(zhuǎn)。據(jù)推測(cè)，肝星狀細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)肝纖維化逆轉(zhuǎn)的主要機(jī)制在于一方面引起基質(zhì)生成源的減少，另一方面減少基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物的表達(dá)從而促進(jìn)基質(zhì)的凈降解增加?；罨母涡菭罴?xì)胞的凋亡在該細(xì)胞的清除、肝纖維化逆轉(zhuǎn)的過程發(fā)揮著重要的作用［24-25］，即可以通過促進(jìn)HSC的凋亡減少活化的HSC數(shù)量、減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，這將去除成纖維細(xì)胞,使纖維瘢痕正常降解促進(jìn)纖維化的逆轉(zhuǎn)。

3.1基質(zhì)金屬蛋白酶(TIMP-1)

基質(zhì)金屬蛋白酶一基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是肝臟 ECM代謝的主要調(diào)節(jié)因素，前者促進(jìn)降解，后者是對(duì)前者降解作用的抑制。TIMPs是一組低相對(duì)分子質(zhì)量糖蛋白，血清TIMP-1可能是診斷早期肝纖維化的有效指標(biāo)[26-27]。Zhao等[28]研究表明，粉防己堿通過抑制星狀細(xì)胞的激活，減少膠原累積，通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡蛋白酶活性促進(jìn)HSC凋亡，從而達(dá)到抗纖維化。實(shí)驗(yàn)表明[29]，復(fù)方小柴胡湯可通過降低肝纖維化大鼠TIMP-1水平，有效減輕和抑制肝纖維化進(jìn)程。

3.2bcl-2、bax調(diào)節(jié)蛋白

HSC 凋亡主要受Bcl-2家族的調(diào)控。Bcl-2是最重要的抗凋亡因子[30]。劉豐林等[31]研究表明，肝病二號(hào)合劑（組成：黃芪、黨參、赤芍、柴胡、當(dāng)歸、丹參、川芍、黃精、山茱萸、枸杞子、龜板、鱉甲、防己、冬蟲夏草、甘草、垂盆草、山豆根組成）劑可以通過使bcl-2，bcl-2a，bax蛋白表達(dá)增加誘導(dǎo)肝纖維化大鼠肝星狀細(xì)胞凋亡。李方春等[32]研究證實(shí)丹參能夠通過調(diào)節(jié)Bcl-2基因表達(dá)從而阻斷CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠減少肝脂肪變性，阻斷肝纖維化。劉翠蕓[33]等研究表明干擾素α-2a存在通過調(diào)節(jié)bcl-2、bax基因的表達(dá)，誘導(dǎo)活化的肝星狀細(xì)胞凋亡途徑，從而阻斷CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化。趙曉芳等［34］實(shí)驗(yàn)表明半枝蓮可下調(diào) Bcl-2、Bax比率，促進(jìn)HSC-T6凋亡，達(dá)到治療肝纖維化的效果。

3.3Fas/FasL系統(tǒng)

Fas也稱Apo-1或CD95，屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體和神經(jīng)生長因子（NGF）受體超家族，F(xiàn)as配體(FasL)是細(xì)胞表面的兩種跨膜蛋白.目前研究認(rèn)為FasL是死亡因子,Fas則是它的受體。當(dāng)一個(gè)細(xì)胞的FasL與另一個(gè)細(xì)胞的Fas結(jié)合時(shí),可以導(dǎo)致表達(dá)Fas的細(xì)胞凋亡。程臣[35]等 發(fā)現(xiàn)壯肝逐瘀煎通過上調(diào)Fas/FasL蛋白和基因的表達(dá)，促進(jìn)活化HSC凋亡的作用，調(diào)控Fas/FasL凋亡信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而達(dá)到抗肝纖維化的作用。CHEN Yun xin[36]等認(rèn)為白細(xì)胞介素-10的抗纖維化作用與其抑制HSC增殖相關(guān)，F(xiàn)asL表達(dá)的增強(qiáng)可通過與周圍的HSC及自身的細(xì)胞膜上的Fas結(jié)合，介導(dǎo)后兩者凋亡。田君湘[37]實(shí)驗(yàn)紫花牡荊素促進(jìn)肝星狀細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制，可能是通過上調(diào)Fas/FasL基因表達(dá)，促使線粒體通透性增加，再激活Caspase3蛋白誘發(fā)細(xì)胞凋亡。

3.4NK細(xì)胞

NK細(xì)胞即自然殺傷細(xì)胞，它是人體防御體系的第一道屏障。它通常處于休眠狀態(tài)，一旦被激活，它們會(huì)滲透到大多數(shù)組織中攻擊腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞。

Melhem[38]等試驗(yàn)表明，在動(dòng)物肝纖維化模型中NK 細(xì)胞能夠通過促進(jìn)活化的星狀細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗纖維化作用。adaeva等[39]發(fā)現(xiàn)早期激活的HSC 可以表達(dá)NK 細(xì)胞激活配體，NK細(xì)胞能夠選擇性的殺死早期激活的 HSC，從而抗肝纖維化。

4 小結(jié)

綜上所述，活化HSC數(shù)量的增加是肝纖維化形成的中心環(huán)節(jié)，凋亡則導(dǎo)致其數(shù)量減少，實(shí)現(xiàn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。因此，可從抑制HSC的激活及促進(jìn)HSC凋亡兩方面進(jìn)行抗纖維化的治療。在臨床上可對(duì)各種導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞增殖與活化的影響因子，如：腫瘤壞死因子，轉(zhuǎn)化生長因子等進(jìn)行抑制，或?qū)?duì)致其凋亡的影響因子，如：基質(zhì)金屬蛋白酶 TIMP-1 ，bcl-2、bax調(diào)節(jié)蛋白進(jìn)行促進(jìn)從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)肝纖維化的目的，為臨床治療慢性肝病提供了新的方法與思路。影響肝星狀細(xì)胞的因素錯(cuò)綜復(fù)雜。應(yīng)用高選擇性的HSC凋亡因素誘導(dǎo)活化的HSC凋亡將是治療和逆轉(zhuǎn)肝纖維化的新途徑。因此, 我們?nèi)孕璨粩嘌芯堪l(fā)掘。

[1] Tacke F,Weiskirchen R.Update on hepatic stellate cells: pathogenic role in liver fibrosis and novel isolation techniques[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2012,6(1): 67-80.

[2] 戴晴,李欣,鄭磊,等.丹參素對(duì)肝星狀細(xì)胞 TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響[J].中國病理生理雜志,2009,25(10):1988-1994.

[3] Puche JE,Saiman Y,Friedman SL.Hepatic stellate cells and liver fibrosis[J].Compr Physiol,2013,3(4):1473-1492.

[4] 張琴,黃濤,卓強(qiáng).肝纖維化中 MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)肝星狀細(xì)胞活性的影響[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,9(4): 493-495.

[5] Sat o M , Suzuki S , Senoo H. Hepatic stellate cells: unique characterist ics in cell biology and phenotype[J].Cell St ruct Fun ct,2003,28(2):105-112.

[6] V M Rimkunas.M J.Graham RN Crook,et a1.TNF-playsa role in hepatocyte apoptosis in Niemann-Pick type C liver disease[J].Lipid Res,2009,50(2):327-333.

[7] Sun Qiao-Ling,Li Ding-Guo,Hu Liang-Kai,et a1．The effect of AdIL l0 on the expression of 5-SMA,TGF-fll and TNF-5in HSC[J].Chin J Gastroenterol Hepatol,2006,15(2)：100-105.

[8] Campbell JS,Hughes SD,Gilbertson DG,et a1.Platelet-derived growth factor C induces liver fibrosis,steatosis and hepatocellular carcinoma[J].Proc Natl Acad Sci USA,2005,102 (9):3389-3394.

[9] 閆穎,楊宇,周新穎,等.三甲散加減方對(duì)肝纖維化模型大鼠TGF-p1、TNF-I)c的影響[J].山東中醫(yī)雜志,2009,28(12): 863-865.

[10] 李風(fēng)華,劉平,王春樹.蟲草菌絲逆轉(zhuǎn)二甲基亞硝胺誘導(dǎo)大鼠肝纖維化的有效組分及其作用機(jī)制[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2011,17(9):65-67.

[11] Gressner AM,Weiskirchen R. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF-beta as major players and therapeutic targets[J].Cell Mol Med,2006,(10): 76-99.

[12] 何梅英.丹參對(duì)體外培養(yǎng)肝星狀細(xì)胞 TGF-β的影響[J].河北醫(yī)藥,2013,35(16):2456-2457.

[13] 張希順,呂宇航,賈愛紅,等.丹紅軟肝膠囊藥物血清對(duì)肝星狀細(xì)胞增殖的干預(yù)作用[J].河北中醫(yī),2012,34(9): 1404-1406.

[14] 王清蘭,陶艷艷,沈麗,等.扶正化瘀方影響轉(zhuǎn)化生長因子β 1/Smad 信號(hào)通路的抗肝纖維化作用機(jī)制[J].中西醫(yī)結(jié)合報(bào),2012,10(5):561-568.

[15] Campbell JS,Hughes SD,Gilbertson DG,et a1.Platelet-derived growth factor C induces liver fibrosis,steatosis and hepatocellular carcinoma[J].Proc Natl Acad Sci USA,2005,102(9): 3389-3394.

[16] Ogawa S,Ochi T,Shimada H,et a1.Anti-PDGF-B mono-clonal antibody reduces liver fibrosis Development[J].Hepatol Res, 2010,(40):1128-1141.

[17] 項(xiàng)榮,侯寶峰.柔肝靈顆粒對(duì)肝纖維化大鼠血清MMP-2及PDGF-BB 影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].陜西中醫(yī),2013,34(1): 107-109.

[18] 劉雪梅,趙鐵建,彭岳,等.白花丹醌對(duì)人肝星狀細(xì)胞腫瘤壞死因子-a、血小板衍化生長因子BB表達(dá)的影響[J].中藥材,2013,36(4):594-597.

[19] Cheng Qirun,Fang Haiming,Li Fangqun.The protective efect of Hypericum Perforatum[J].L on acute immunological liver injury in mic,2015,(50):481-483.

[20] 李中華,趙曉芳,王進(jìn)聲,等.半枝蓮抑制肝纖維化大鼠脂質(zhì)過氧化物的生成及TGF-a和PDGF的表達(dá)[J].廣西中醫(yī)藥,2010,33(5):55-58.

[21] 沈妍華,姜海行,覃山羽,等.肝細(xì)胞生長因子激活對(duì)肝星狀細(xì)胞凋亡及 Rho表達(dá)的調(diào)控[J].中華肝臟病雜志,2014, 2(22):136-141.

[22] Crestani B,Marchand·Adam S,Quesnel C,et a1．Hepatocyte growth factor and lung fibrosis[J].Proc Am Thorac Soc, 2012,9(3):158-163.

[23] Parajuli DR,Park EJ,Che XH,et al.PF2401-SF,Standardized Fraction of Salvia miltiorrhiza,Induces Apoptosis of Activated Hepatic Stellate Cells in Vitro and in Vivo[J]. Molecules,2013,18(2):2122-2134.

[24] Iredale JP.Models of liver fibrosis:Exploring the dynamic natureof in flammation and repair in a solid organ[J].J Clin Invest,2007,(117):539-548.

[25] Krizhanovsky V,Yon M,Dickins RA,et al.Senescen of actiated stellatecells limis liver fibrosis[J].Cell,2008,(134): 657-667.

[26] Knit l Mehde M,Gmndmann A,et a1．Expression of matrix me talloproteinases and their inhibitors during hepatic dssue repair in the rat[J].Histochem Cell Biol,2000,l3(6): 443-453.

[27] Zhu CL,Li WT,Li Y,et al.Serum levels of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are correlated with liver fibrosis in patientswith chronic hepatitis B[J].J Dig Dis,2012, 13(11): 558-563.

[28] Zhao YZ, Kim JY, Park EJ, et al.T et randrin e induces apopt osis in hepatic st ellat e cells[J].Phyt other Res, 2004,18(4): 306-309.

[29] 羅俊華,陳盛鐸.復(fù)方小柴胡湯對(duì)肝纖維化大鼠基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑－l的影響[J].中國藥師,2007,10(12):211-1212.

[30] 賴文芳,吳符火,陳興明.丹參抗肝纖維化作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國民族民間醫(yī)藥,2010,2(3):30-32.

[31] 劉豐林,黃焰.肝病二號(hào)合劑對(duì)肝纖維化大鼠肝星狀細(xì)胞(HSC)凋亡及相關(guān)蛋白表達(dá)的影響[J].中國醫(yī)藥指南,2013,1(11):400-403.

[32] 李方春,席維娜牙斯悍.丹參對(duì)大鼠肝組織Bcl-2表達(dá)的影響及意義[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,50(5):16-17.

[33] 劉翠蕓,張偉,劉佩佩,等.干擾素α-2a與肝纖維化大鼠肝星狀細(xì)胞的凋亡[J].中國組織工程研究,2013,3(12): 1987-1992.

[34] 趙曉芳,李中華,付蕾,等.半枝蓮含藥血清對(duì)肝星狀細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白 Bax,Bcl-2的影響[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐,2013,22 (2):112-114.

[35] 程臣,林壽寧.壯肝逐瘀煎對(duì)肝纖維化大鼠肝星狀細(xì)胞Fas/FasL凋亡信號(hào)通路的影響[D].南寧:廣西中醫(yī)藥大學(xué), 2014.

[36] CHEN Yun xin,WANG Xiao zhong,WENG Shan geng,et al.Effects of Interleukin-10 on the proliferation and Fas／Fas ligand expression of hepatic stellate cells[J].中華肝臟病雜志,2003,11(l0):637.

[37] 田君湘.紫花牡荊素誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制[J].世界華人消化雜志,2014,22(7):907-914.

[38] Melhem A,Muhanna N,Bishara A,et al.Anti-fibrotic activityof NK cells in experimental liver injury through killing of activated HSC[J]. J Hepatol,2006,45(1):60-71.

[39] RADAEVAS,SUN R,JARUGA B,et al.Natural killer cells ameliorate liver fibrosis by killing activated stellate cells in NKG2D-dependent and tumor necrosis factorrelated apoptosis-inducing ligand-dependent manners[J].Gastroenterology, 2006,130(2):435-452.

Effect of stellate cell activation and apoptosis of liver fibrosis

Liver fibrosis (Hepatic Fibrosis, HF) is a pathophysiological process is defined by a variety of reasons (viral hepatitis, alcoholic liver disease, fatty liver, autoimmune diseases, etc.) caused by intrahepatic connective tissue dysplasia. If you can not remove the cause of the long-term, chronic liver disease will be through a process of fibrosis to cirrhosis, liver cancer development. Hepatic stellate cells (hepatic stellate cell, HSC) is a liver-specific mesenchymal cells. Studies have shown that activation of hepatic stellate cells, proliferation is the central link of liver fibrosis, and therefore inhibits their proliferation and induce apoptosis is activation of hepatic fibrosis important direction. Now research progress against hepatic stellate cells of hepatic fibrosis treatment to be reviewed.

Hepatic fibrosis; stellate cells; activation; apoptosis

R575

A

1008-1151(2015)11-0078-04

2015-10-13

國家自然科學(xué)基金資助（81360595、81360532）。

胡倩（1989－），女， 湖南人，廣西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，從事中西醫(yī)結(jié)合防治消化系統(tǒng)疾病臨床研究。