黃東明馮國生

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧 530001；2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院臨床腫瘤中心，廣西 南寧 530021）

放射性肺炎防治研究進(jìn)展

黃東明1馮國生2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧 530001；2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院臨床腫瘤中心，廣西 南寧 530021）

放射性肺炎是放療的最常見的并發(fā)癥之一。隨著胸部腫瘤放療療效的進(jìn)一步提高，放射性肺炎越來越受到重視。文章著重介紹臨床常用的放射性肺炎防治手段及相關(guān)研究進(jìn)展。

放射性肺炎；臨床防治；綜述

放射性肺炎是由于放射治療引起的肺部炎癥。該病是胸部腫瘤放療最常見并發(fā)癥之一，常可導(dǎo)致治療過程中斷，使放療療效降低，生活質(zhì)量下降，嚴(yán)重時(shí)甚至危及生命。據(jù)文獻(xiàn)[1]報(bào)道，接受胸部放療患者的放射性肺炎發(fā)生率大概為 15% ～ 20%。在胸部腫瘤放療技術(shù)和療效的日益提高的同時(shí)，放射性肺炎的防治研究也更加受到重視。

1 相關(guān)危險(xiǎn)因素

放射性肺炎的發(fā)生與放化療方案及患者個(gè)體因素有關(guān)：①受照射劑量：總劑量<15Gy 時(shí)，放射性肺炎的發(fā)生率很低；若>60 Gy 發(fā)生率則明顯增高；②受照射肺容積：總劑量相同時(shí)，受照肺組織容積與發(fā)生率為正相關(guān)。Graham 等[2]對99名行胸部三維放療患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，V20（20Gy等劑量曲線所包繞的靶區(qū)體積）是放射性肺炎發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。③分割方式：總劑量相同時(shí)，分割次數(shù)少的患者更容易發(fā)生放射性肺炎；④受照射部位：上肺、近縱隔部位比肺部其它部位的發(fā)生率高；⑤射線類型：鈷60射線導(dǎo)致放射性肺炎的可能性較其它類型射線低；⑥與化療的關(guān)系：化療序貫放療或同期放化療，放射性肺炎的發(fā)生率較高。部分化療藥（如博萊霉素、環(huán)磷酰胺、放線菌素 D、吉西他濱等）與放療同步使用時(shí)，重度放射性肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯上升；⑦其它：合并其它肺部基礎(chǔ)疾病、高齡或兒童、長期吸煙史均為放射性肺炎的危險(xiǎn)因素[3]。

2 發(fā)生機(jī)制

放射性肺炎的產(chǎn)生和發(fā)展是各種因素相互作用、相互影響的綜合結(jié)果。由于研究的角度不一樣，目前關(guān)于放射性肺炎的發(fā)病機(jī)制存在著不同學(xué)說。

2.1細(xì)胞因子學(xué)說

目前認(rèn)為可能引起肺纖維化的細(xì)胞因子包括：腫瘤壞死因子α（TNFα）、成纖維細(xì)胞生長因子β（FGFβ）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）、表皮生長因子（EGF）、白細(xì)胞介素- 1（IL- 1）、白細(xì)胞介素- 6（IL- 6）、血小板衍生因子（PDGF）、巨噬細(xì)胞生長因子（MFGF）和纖維連接素（fibronectin）[4]。

2.2顆粒肺泡細(xì)胞損傷學(xué)說

顆粒肺泡細(xì)胞（ATⅡ）對射線非常敏感，在受射線照射后最先表現(xiàn)出形態(tài)學(xué)改變，且受照射后半年之內(nèi)仍表現(xiàn)損傷性變化。損傷的顆粒肺泡細(xì)胞分泌的PGE2水平降低，減少了對可導(dǎo)致肺纖維化的成纖維細(xì)胞增殖的抑制作用[5]。

2.3毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷學(xué)說

放射性肺炎發(fā)生和發(fā)展過程均存在毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷性改變。空泡化是血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化的主要類型。損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞破裂并脫落，導(dǎo)致毛細(xì)血管阻塞。照射后損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的PGI- 2、PLA 和ACE減少，導(dǎo)致纖溶能力降低。

2.4自由基學(xué)說

受照射后損傷的肺組織產(chǎn)生炎性反應(yīng)。炎性產(chǎn)物刺激吞噬細(xì)胞產(chǎn)生過量的氧自由基，引起脂質(zhì)過氧化進(jìn)一步加重細(xì)胞損傷，并刺激成纖維細(xì)胞過度增殖。

2.5基因?qū)W說

Mak等［6］通過對接受放療的肺癌病人進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)放射性肺炎的發(fā)生率與MTHFR rs1801131:1298AAvsAC/CC 基因多態(tài)性有密切關(guān)系。MTHFP1298AA基因陽性患者接受胸部放療后發(fā)生放射性肺炎的概率超過50%。

3 臨床表現(xiàn)

3.1癥狀

放射性肺炎與常見肺炎癥狀表現(xiàn)類似，無特征性癥狀。急性放射性肺炎常發(fā)生在放射治療開始后3個(gè)月以內(nèi)，持續(xù)時(shí)間較短，隨后癥狀有所減輕，但組織學(xué)損傷性變化仍繼續(xù)發(fā)展，并逐漸形成肺纖維化。放射性肺纖維化多開始于放療后2～4個(gè)月，6個(gè)月時(shí)最為顯著。放射性肺纖維化通常由急性放射性肺炎進(jìn)展而來，但小部分患者也可從隱性肺損傷直接進(jìn)展為肺纖維化。

3.2體征

通常情況下，輕度放射性肺炎無明顯陽性體征。但放射性肺炎易合并繼發(fā)性感染，則可出現(xiàn)體溫升高，肺部聽診可聞及干、濕性羅音。而當(dāng)出現(xiàn)肺纖維化面積較為廣泛時(shí)，肺泡呼吸音減弱較為明顯，并可聞及細(xì)濕羅音和捻發(fā)音。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

4.1實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)

輕度的放射性肺炎可無顯著異常。嚴(yán)重者血常規(guī)表現(xiàn)為白細(xì)胞升高或降低，血?dú)夥治霰憩F(xiàn)為氧分壓下降，二氧化碳分壓上升。血漿和肺組織中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1 β（IL- 1β）、細(xì)胞間黏附分子- 1（ICAM-1）及P、E選擇素（selectin）可增加。

4.2肺功能改變

放射性肺炎可導(dǎo)致限制性通氣功能障礙，肺順應(yīng)性、通氣/血流比及肺彌散能力減低，甚者導(dǎo)致呼吸衰竭。馬紹峰等[7]研究發(fā)現(xiàn)放射性肺炎患者第一秒用力呼氣容積（FEV1）和肺一氧化碳彌散量（DLCO）顯著降低。

4.3CT表現(xiàn)

早期表現(xiàn)：照射范圍內(nèi)散在分布的低密度片狀模糊影；中期表現(xiàn)：不局限于肺葉及肺段的條帶狀高密度影，可有支氣管充氣征，肺泡囊及肺小葉間隔增厚，范圍可不局限于受照范圍；晚期表現(xiàn)：照射范圍內(nèi)大片狀高密度影，條狀影增加，邊緣銳利，局部胸膜增厚牽拉，縱膈移位，肺容積減小[8]。近年來，部分學(xué)者嘗試將 67Ga單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)用于早期診斷放射性肺炎[9]。然而該技術(shù)存在輻射劑量較大，等待時(shí)間長，圖像質(zhì)量欠佳等問題，限制了其在放射性肺炎診斷中的應(yīng)用。

4.4支氣管肺泡灌洗

放射性肺炎患者肺泡灌洗液中激活的淋巴細(xì)胞含量顯著升高。

5 防治性藥物

5.1腎上腺糖皮質(zhì)激素

對炎癥反應(yīng)發(fā)揮強(qiáng)大的抑制作用，減少肺組織的損傷，抑制滲出和水腫，可以有效減輕癥狀。通常口服給藥（強(qiáng)的松或地塞米松），癥狀嚴(yán)重時(shí)或癥狀較急時(shí)應(yīng)予靜脈用藥。初始劑量30～40mg 強(qiáng)的松或等效劑量的其它糖皮質(zhì)激素，一般連續(xù)使用2～4周。在癥狀和影像學(xué)好轉(zhuǎn)1周后，每周減量10～15mg[10]。長期使用腎上腺糖皮質(zhì)激素會產(chǎn)生多種激素相關(guān)副作用，也不建議預(yù)防性使用。國內(nèi)譚永紅等[11]研究結(jié)果顯示：用藥時(shí)間大于2周的患者，繼發(fā)肺部感染的發(fā)生率明顯高于用藥時(shí)間在2周以內(nèi)者。在該研究中，少部分患者采用了短程（短于14天）、高劑量激素（相當(dāng)于40mg甲基強(qiáng)的松龍）沖擊治療, 并按慢、快、慢的方針撤藥（即先減量約10mg，2天后減量15mg，3～5 d 后全部停藥），停藥后均無病情反彈。激素短程沖擊療法療效較好，副反應(yīng)發(fā)生率低。但目前臨床實(shí)踐仍較少，需更多積累更多臨床實(shí)踐病例。放射性肺炎患者合并細(xì)菌感染的可能性較大，在使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，可以預(yù)防性使用非限制性抗生素。若出現(xiàn)發(fā)熱、咳黃膿痰，血常規(guī)提示血象升高時(shí)，在使用糖皮質(zhì)激素同時(shí), 應(yīng)在細(xì)菌藥敏試驗(yàn)的指導(dǎo)下使用足量敏感的抗生素進(jìn)行治療治療。若無使用禁忌癥，可輔以非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物（消炎痛、阿司匹林等）減輕放射性肺炎的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)癥狀緩解[12]。

5.2氨溴索

痰液對支氣管粘膜有損害作用。氨溴索可以通過稀化痰液并促進(jìn)支氣管纖毛清除痰液［13］。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)氨溴索可以有效抑制炎性因子形成，從何減少炎癥因子造成的損害［14］。鹽酸氨溴索可以降低肺組織內(nèi)羥脯胺酸及血漿中TGF-β1的濃度，從而減輕放射線造成的肺損傷，并抑制肺纖維化進(jìn)程[15]。夏德洪等［16］發(fā)現(xiàn)，輔助使用鹽酸氨溴索，可以提高糖皮質(zhì)激素對放射性肺炎的療效，而且無明顯副作用。

5.3氟伐他汀和維甲酸

氟伐他汀能夠抑制轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β的形成，從而抑制肺組織中成纖維細(xì)胞的過度增殖和過多基質(zhì)的形成，抑制肺間質(zhì)纖維化。沈亞偉等[17]發(fā)現(xiàn)低劑量維甲酸可以促進(jìn)肺泡修復(fù), 提高肺組織超氧化物歧化酶活性， 降低丙二醛濃度，減少肺組織的過氧化損傷。王志慧等[18]研究表明：氟伐他汀與維甲酸聯(lián)用可以減輕試驗(yàn)鼠的放射性肺損害，抑制放射性肺纖維化形成；且預(yù)防性使用效果更好。

5.4還原型谷胱甘肽

能夠結(jié)合及中和自由基，降低自由基濃度，減少肺組織細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化，減少肺部正常細(xì)胞的放射損傷，并能促進(jìn)正常細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，增強(qiáng)正常細(xì)胞的修復(fù)能力[19]。楊新華等[20]通過臨對接受放射治療的174 例肺非小細(xì)胞肺癌患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，使用還原性谷胱甘肽可以顯著降低放射性肺炎及肺纖維化發(fā)生率。

5.5絲裂霉素C

小劑量劑量絲裂霉素C可以有效降低胸部放療造成的放射性損傷。黃丙儉等[21]臨床觀察發(fā)現(xiàn)低劑量絲裂霉素 C（0.002mg/Kg）配合胸部放療，可以明顯減輕急性放射性食管炎及肺炎的發(fā)生，無明顯藥物副反應(yīng)，還有放療增效作用。

5.6氨磷汀

氨磷汀是一種泛細(xì)胞保護(hù)劑，用于預(yù)防放化療不良反應(yīng)，目前在臨床上廣泛使用。不但可以保護(hù)正常細(xì)胞，還不影響放療的療效。王升曄等[22]的薈萃分析結(jié)果顯示，氨磷汀可降低放射性肺炎和食管炎的發(fā)生率，對放療的近期療效無不良影響。

5.7α1 胸腺肽

α1胸腺肽是一種有效的免疫功能調(diào)節(jié)劑，具有增強(qiáng)免疫功能和抗腫瘤作用。余榮等[23]通過動物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)α1胸腺肽可以減少射線引起的肺部損傷，降低肺纖維化的發(fā)生率。但其作用機(jī)制目前還不清楚，且需要臨床進(jìn)一步證實(shí)。

5.8干擾素

干擾素是一個(gè)多肽分子家族。動物實(shí)驗(yàn)研究顯示：IFN-γ可以延遲放射性肺泡炎的發(fā)生時(shí)間并減輕其嚴(yán)重程度，并通過下調(diào)前膠原基因表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞增殖，使膠原纖維合成減少，減輕肺纖維化[24]。

5.9中醫(yī)藥治療

中醫(yī)理論認(rèn)為放射性肺炎的產(chǎn)生歸因于火熱之毒灼傷肺陰，加之癌癥患者多氣虛血瘀，故多以益氣養(yǎng)陰、滋陰降火為主要治則，視患者個(gè)體病情差異輔以清熱解毒、活血化淤?，F(xiàn)代藥理研究證明：北沙參、生地、白花蛇舌草、魚腥草、梔子等多種中藥具有抗菌消炎作用， 丹參可以預(yù)防放射線引起的肺損傷。中西藥聯(lián)合治療可以發(fā)揮協(xié)同作用，明顯緩解癥狀，改善肺纖維化，促進(jìn)肺功能的改善[25,26]。目前臨床上常用的中成藥注射劑有痰熱清注射液、參麥注射液、康艾注射液等。

[1] Robnett TJ,Machtay M,Vines EF,et al.Factors predicting severe radiation pneumonitis in patients receiving definitive chemoradiation for lung cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,48(1):89-94.

[2] Graham MV,Purdy JA,Emami B,et al.Clinical dose-volume histogram analysis for pneumonitis after 3D treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1999,45(2):323-329.

[3] CHEN Y, RUBIN P,WILLAMS J, et al. Circulationg IL- 6 as a predictor radiation pneumonitis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001,(49):641-648.

[4] CHEN Y, RUBIN P, WILLAMS J,et al. Circulationg IL- 6 as a predictor radiation pneumonitis [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001,(49):641-648.

[5] WU KL. Radiation Pneumonitis[J]. Pratical cancer magzine, 2001,(16): 110-112.

[6] Mak RH.A single-nucleotide polymorphism in the methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene is associated with risk of radiation pneumonitis in lung cancer patients treated with thoracic radiation therapy[J].Cancer, 2012,118(14):3654-3665.

[7] 馬紹峰,王鵬.三維適形放療Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌肺功能與放射性肺炎臨床觀察[J].臨床肺科雜志,2009,(2):199-201.

[8] GUO GR, YING YF. X- ray diagnosis and CT diagnosis of pulmonary fibrosis[J].Chinese Journal of Medical Imaging, 2004,12(1):65-66.

[9] GOETHALS I, DIERKX R, DE MEERLEER G, et al. The role of nuclear medicine in the prediction and detection of radiation-associated normal pulmonary and cardiac damage[J].J Nucl Med,2003,44(9):1531-1539.

[10] 王綠化,傅小龍,陳明,等.放射性肺損傷的診斷及治療[J].中華放射腫瘤學(xué)志,2015,24(1):4-9.

[11] 譚永紅,王東,王興友,等.放射性肺炎激素治療臨床分析[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志,2005,(3):260-261.

[12] 王羽,王佩,肖影.中西醫(yī)結(jié)合治療放射性肺炎療效觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志,2007,34(4):487.

[13] 馬麗.鹽酸氨溴索的藥理和臨床分析[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥, 2011,7(10):134-135.

[14] 彭瀚生.鹽酸氨溴索治療喘息性支氣管炎的療效觀察及對血清 TNF-α、IL-8 的影響[J].廣西醫(yī)學(xué),2011,33(3): 308-310.

[15] 夏德洪,沈偉生.鹽酸氨溴索輔助治療放射性肺炎的臨床觀察[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2005,25(6):545

[16] 夏德洪,沈偉生.鹽酸氨溴索輔助治療放射性肺炎的臨床觀察[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2005,25(6):545-545.

[17] 沈亞偉,王波,郝建.全反式維甲酸對肺氣腫大鼠氧化應(yīng)激的影響[J].臨床肺科雜志,2011,(4):506-508.

[18] 王志慧,周道安.維甲酸及氟伐他汀對放射性肺損傷防治作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華腫瘤防治雜志,2009,16(4): 267-269.

[19] 彭憲忠,趙磊,王淑英,等.還原型谷胱甘肽的應(yīng)用時(shí)序?qū)Ψ派鋼p傷的影響[J].濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2007,30(2):101-103.

[20] 楊新華,孔德洪,鐘蘭俊,等.還原型谷胱甘肽減輕 NSCLC放射性肺損傷的臨床觀察[J].臨床肺科雜志,2003,8(5): 390-391.

[21] 黃丙儉,張艷麗,賀方學(xué).低劑量絲裂霉素 C降低胸部癌癥患者放射損傷作用研究[J].腫瘤研究與臨床,2005,17(2): 99-100.

[22] 王升曄,張沂平.阿米福汀在局部晚期非小細(xì)胞肺癌放療中作用的meta分析[J].中國肺癌雜志,2012,(9):539-544.

[23] 余榮,孫宇,蔡慶,等.α1 胸腺肽減輕放射性肺損傷[J].中國肺癌雜志,2011,14(3):187-193.

[24] 李啟生,劉來昱,官鍵,等.干擾素-γ在放射性肺損傷發(fā)生過程中的作用研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2008,24(21):3654-3656.

[25] 白光輝,張建華.中西醫(yī)結(jié)合治療放射性肺炎31例[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,16(1):53.

[26] 王羽,王佩,肖影.中西醫(yī)結(jié)合治療放射性肺炎療效觀察[J] .遼寧中醫(yī)雜志,2007,34(4):487.

Research progress on the prevention and treatment of radiation pneumonia

Radiation pneumonia is one of the most common complications of radiotherapy. With the further improvement of the efficacy of radiotherapy for chest cancer, radiation pneumonia is getting more and more attention. This paper focuses on the clinical commonly used methods of prevention and treatment of radiation pneumonia and related research progress.

Radiation pneumonia; prevention and treatment; research progress

R563

A

1008-1151(2015)12-0090-03

2015-11-10

黃東明（1979-），男，廣西河池人，廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院研究生，研究方向?yàn)槟[瘤化療及綜合治療。