忻振慧，張存輝，李雅鵬 綜述，董明綱 審校

(1.河北北方學院預防醫(yī)學教研室，河北 張家口 075000；2.河北省張北縣醫(yī)院，河北 張北 076450)

信號通路在肝癌發(fā)生過程中的作用及靶向治療策略

忻振慧1，張存輝1，李雅鵬2綜述，董明綱1審校

(1.河北北方學院預防醫(yī)學教研室，河北 張家口 075000；2.河北省張北縣醫(yī)院，河北 張北 076450)

肝癌是一種多病因參與、多階段病變的復雜疾病。研究表明，參與調(diào)節(jié)機體重要生理過程的一些信號通路異常與癌變密切相關(guān)。該文綜述了在肝癌發(fā)生過程中一些信號通路的異?，F(xiàn)象，總結(jié)并分析了以信號通路為靶點的臨床藥物研究策略及未來發(fā)展方向。對這些信號通路作用機制進行深入細致了解將有助于尋找更為合適而有效的治療靶點。

肝癌；信號通路；靶向治療

肝癌(hepatocelluar carcinoma，HCC)是一種高致死性腫瘤，在全球因癌癥導致死亡病例中高居第三位[1]。盡管肝癌的發(fā)生表現(xiàn)出明顯的地區(qū)差異、種族差異，但流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，肝癌發(fā)生率不僅在高發(fā)地區(qū)持續(xù)升高，在北美以及歐洲等地也呈現(xiàn)上升趨勢，并且這種持續(xù)走高的狀態(tài)還在延續(xù)[2-3]。肝癌是一種多病因疾病，研究表明病毒因素(乙肝病毒、丙肝病毒等)、環(huán)境因素(毒素暴露等)、不良的生活方式(酗酒、抽煙、不合理飲食等)、宿主特征(性別、年齡等)及個體遺傳或表觀遺傳因素(遺傳代謝疾病、易感基因、細胞微環(huán)境改變、組蛋白修飾等)相互作用，影響肝細胞損傷—再生過程，最終導致癌變發(fā)生[4-5]。從分子機制角度出發(fā)，肝癌發(fā)生發(fā)展是一個遺傳及表觀遺傳不斷積累的過程，但基于肝癌發(fā)生病因?qū)W的復雜性及過程的異質(zhì)性，相關(guān)研究還有待深入。此外，由于缺少精確的檢測方法、缺乏有效的治療手段、存在較高的再發(fā)風險、也無良好的預后，肝癌已經(jīng)成為嚴重的公共衛(wèi)生問題，嚴重威脅著人類生命和健康。探討肝癌發(fā)生的分子基礎(chǔ)將為進一步尋找肝癌診斷標志物和有效治療靶點提供依據(jù)，并將有助于實現(xiàn)肝癌早期預防及治療。

1 肝癌發(fā)生的組織病理學進程及分子特征

肝癌發(fā)生是一個多級組織學病變的過程，不同的風險因素在誘發(fā)肝細胞受損后，持續(xù)性肝細胞受損—再生循環(huán)導致慢性肝病的發(fā)生，隨后肝增生結(jié)節(jié)出現(xiàn)，這些具有正常細胞學特征的結(jié)節(jié)會進一步發(fā)展成發(fā)育異常的結(jié)節(jié)，最終導致肝癌[6]。研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌發(fā)展進程中，遺傳及表觀遺傳特征改變的積累明顯增加[7]。但是，目前對于該作用分子機制的研究還有待深入。

2 肝癌發(fā)生過程中的信號通路作用及靶向藥物研究

基于現(xiàn)階段研究資料，肝癌發(fā)生主要涉及3種與信號通路異常有關(guān)的致病機制：①肝組織受損后，持續(xù)性肝細胞再生導致肝硬化，最終誘發(fā)癌變；②基因突變導致基因組不穩(wěn)定及表觀遺傳學改變，誘發(fā)癌變；③細胞微環(huán)境改變，誘發(fā)癌變[6-8]。

研究表明，信號通路可參與調(diào)節(jié)機體重要的生理過程，因此，一旦關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導過程發(fā)生紊亂，則細胞增殖、血管再生、免疫應答等過程會失去調(diào)控，進而促進癌癥發(fā)生[9]。以參與調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生的信號通路為作用靶點，對直接作用于信號通路上下游家族成員藥物的一系列研究已逐漸顯示出靶向藥物治療的應用前景。因此，對信號通路促進癌變機制深入研究將有助于肝癌早期診斷、病程逆轉(zhuǎn)以及病變終止的實現(xiàn)。

2.1 生長因子信號通路及靶向藥物研究

2.1.1 表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)信號通路

細胞生長失調(diào)是癌變的重要特征，EGF可增強肝癌細胞系的生長活性與侵入能力，研究發(fā)現(xiàn)，在肝再生過程中，EGF表達水平升高[10-11]，同樣有研究報道在肝癌組織及肝癌細胞系中EGFR過量表達[12]。該信號通路能夠?qū)崿F(xiàn)向下轉(zhuǎn)導，主要通過EGF與其受體相互作用激活細胞表面受體酪氨酸激酶活性，進而發(fā)揮生物學效應。研究證實在人類肝癌移植過程中，利用EGFR阻斷劑可表現(xiàn)出抗增生和促凋亡效應[9]。吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)及西妥昔(cetuximab)等藥物在臨床中的應用，為基于EGF和EGFR靶點設計的藥物阻斷劑控制癌變進程提供了依據(jù)。但是，目前單一靶向藥物的作用在臨床實踐中的療效是有限的，充分表明在肝癌發(fā)展進程中各個信號通路之間相互作用的復雜性，為靶向藥物研究帶來了挑戰(zhàn)。

2.1.2 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信號通路

肝臟是一個高度血管化的器官，在肝癌發(fā)生過程中，只有有效的血管再生才能夠滿足腫瘤細胞生長、侵入及轉(zhuǎn)移的供氧和營養(yǎng)需要[13]。作為最強的刺激血管再生因子，VEGFA高表達可能與肝癌臨床病理特征[14]、預后效果[15]、疾病再發(fā)風險及總生存率密切相關(guān)[16]。VEGFA信號傳遞主要通過2個具有酪氨酸激酶活性的表面受體(VEGFR1和VEGFR2)介導得以實現(xiàn)。顯然該信號通路促進肝癌發(fā)生發(fā)展的兩個關(guān)鍵點是VEGFA的血管再生作用及受體酪氨酸激酶的活性。貝伐單抗(bevacizumab)通過阻斷VEGFA與其受體結(jié)合實現(xiàn)抑制血管生成；而靶向藥物索拉非尼(sorafenib)則通過抑制酪氨酸激酶受體活性，阻斷細胞增殖和血管再生過程而發(fā)揮作用。此外，一項針對VEGFA的關(guān)聯(lián)研究表明，位于啟動子區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性位點(single nucleotide polymorphism,SNP)可能通過改變基因啟動子表達活性影響肝癌發(fā)生的易感性[17]，這為以VEGFA啟動子區(qū)域功能位點作為分子藥物靶點、抑制肝癌發(fā)展進程提供了一定依據(jù)。

2.1.3 胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)信號通路

IGF信號通路在哺乳動物能量代謝與細胞更新過程中有著重要的作用[18-19]，IGF信號通路紊亂會引發(fā)許多疾病。在人類肝癌細胞中，IGF信號通路表現(xiàn)為組成性激活狀態(tài)，實現(xiàn)促進細胞增生、侵入及抗細胞凋亡等生理過程的發(fā)生，從而加速了癌變進程[20]。IGF信號通路主要由IGF1R介導，激活胞內(nèi)信號發(fā)揮作用[21]。體外肝癌細胞系研究[22]及肝癌發(fā)生動物模型實驗[23]表明IGF1R表達上調(diào)，并通過增加細胞有絲分裂的活性而發(fā)揮功能。相反，具有抑制細胞生長作用的IGF2R在體外培養(yǎng)的肝癌細胞系、肝癌組織及肝癌動物模型中的表達明顯降低，促進細胞增生[24-25]?；诖?，該信號通路上的家族成員可以作為藥物靶點來控制疾病的發(fā)展進程。目前針對IGF1R的藥物研究已受到廣泛關(guān)注，研究者已經(jīng)在臨床實驗中對一些小分子抑制劑、高特異性抗體以及RNAi干擾策略等開展了研究。IGF1R阻斷劑單克隆抗體IMC-A12下調(diào)IGF1R的表達水平，從而阻斷信號傳遞[26]；Hopfner等人發(fā)現(xiàn)IGF1R單抗可以阻斷IGFR1激酶活性，進而有效地抑制細胞生長、促進細胞凋亡[27]。ADW742以IGF1R酪氨酸激酶為靶點，與IGF1R競爭性結(jié)合ATP，抑制其激酶活性，從而下調(diào)了一些抗凋亡蛋白的水平[28]。但需要注意的是，IGF信號通路靶向藥物本身的特異性差異及所表現(xiàn)的副作用(如糖尿病癥狀、神經(jīng)細胞損傷及肝細胞毒性等)還有待進一步探討并改進。

2.1.4 肝細胞長因子(hepatocyte growth factor，HGF)信號通路

HGF可促進細胞分裂和侵入等行為，HGF與受體c-MET相互作用，通過磷酸化作用激活下游效應分子實現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導。HGF/c-MET信號通路可以調(diào)節(jié)細胞擴增、血管再生、腫瘤細胞侵入、抗調(diào)亡及細胞轉(zhuǎn)移等生理活動[29]。伴隨著傷口愈合或器官損傷的發(fā)生，c-MET能夠調(diào)節(jié)細胞增殖、存活、血管生成以及侵襲性生長過程[30]。研究顯示，在肝癌組織中c-MET表達上調(diào)，可能與肝癌發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移有關(guān)，同時也可能是降低肝癌切除手術(shù)患者生存率的指標[31]。

綜上，以HGF/cMET信號通路作為癌癥靶向介入治療的候選位點，可以從以下3個方面探討：①從HGF角度考慮，可以借助HGF拮抗劑，通過競爭性與受體c-MET結(jié)合從而阻斷其活化，一些生物拮抗劑如NK2、NK4的抑制作用已被大量體內(nèi)外試驗研究模型所證實[32]；②可以通過HGF和c-MET抗體的應用實現(xiàn)c-MET功能下調(diào)，臨床試驗表明，HGF單抗：ficlatuzumab(AV-299)和rilotumumab(AMG102)以較高的親和性與HGF特異性結(jié)合，從而抑制了HGF/c-MET活化，而以受體c-MET胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域為靶點的單抗DN30，已被證實能夠誘導蛋白水解酶活性從而水解c-MET胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，抑制信號通路向下傳遞；③一些小分子抑制劑(如XL880)可以通過競爭性奪取c-MET激酶活性位點自身磷酸化所需能量ATP從而阻斷其催化活性，實現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導阻斷。針對HGF/cMET信號通路上各個成員靶向藥物聯(lián)合作用的深入探討可能成為未來關(guān)注的熱點。

2.1.5 轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor beta，TGF-β)信號通路

TGF-β信號通路參與細胞增殖、分化、凋亡、纖維化、血管生成、傷口愈合及免疫調(diào)節(jié)等生理過程[33-35]。該信號通路之所以能夠?qū)崿F(xiàn)向下轉(zhuǎn)導主要依賴于特異的表面受體復合物：TGF-β受體I(the type I TGF-β receptor,TβRI)、受體II(the type II TGF-β receptor,TβRII)和受體III(the type III TGF-β receptor,TβRIII)。研究發(fā)現(xiàn)該信號通路核心成員TGFβ、TβRIII、TβRII和TβRI表達水平的改變會導致TGF-β信號通路產(chǎn)生紊亂，最終導致某些癌癥的發(fā)生[36-41]。顯然，對于該信號通路4個核心成員的靶向藥物研究有著深遠的意義：①以配體TGF-β為靶點，一方面可以借助TGF-β拮抗劑與其受體競爭性結(jié)合；另一方面可通過高親和性單克隆抗體與之特異性結(jié)合，從而阻斷信號傳遞；②以受體為靶點，從不同受體的基本結(jié)構(gòu)、降解機制、受體之間作用模式及磷酸化能量需求等方面考慮，設計相關(guān)藥物。有研究顯示，利用TβRI抑制劑阻斷TGF-β信號，會通過調(diào)節(jié)神經(jīng)-血管化的作用實現(xiàn)抗腫瘤效應[42]。

2.2 細胞內(nèi)信號通路及靶向藥物研究

2.2.1 Ras/MAPK信號通路

EGF、VEGF、IGF及HGF等生長因子信號通路激活后，可將胞外信號通過處于信號通路網(wǎng)絡核心位置上的Ras/MAPK、PI3K/Akt等胞內(nèi)信號通路繼續(xù)向下轉(zhuǎn)導。Ras/MAPK信號通路上的蛋白具有絲氨酸/酪氨酸激酶活性，細胞外信號將其激活后將信號轉(zhuǎn)導至胞質(zhì)或細胞核內(nèi)靶位點，實現(xiàn)細胞增生、分化、凋亡及生存等生理過程的調(diào)控[43-44]。在一些腫瘤患者中，基因突變或者其上游分子(如EGF、HGF等)表達異常會通過酪氨酸激酶受體激活或抑制Ras/MAPK信號通路，從而表現(xiàn)出致癌活性[45]。研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌組織中該通路中的某些成員(p-ERK和PEBP1)在肝癌組織中表達異常[46-47]。

綜上，可以設想：①以胞內(nèi)Ras/MAPK信號通路中的成員為藥物靶點，相較于細胞表面生長因子信號通路靶向藥物而言，其治療效果在一定程度上緩解了基于單個分子或單個信號通路作為治療靶點產(chǎn)生的局限性；②基于該信號通路本身的絲氨酸/蘇氨酸/酪氨酸激酶活性，以激酶活性為靶點的廣譜藥物其臨床價值似乎更大，前面提到的索拉非尼以及舒尼替尼即是通過該作用機制而發(fā)揮作用的；③RNA干擾技術(shù)的應用為抑制該信號通路上成員(如ras)基因突變后所產(chǎn)生的表達異常提供了支撐。但存在的問題是抑制突變基因表達活性的寡核苷酸在細胞中并不穩(wěn)定，在一定程度上制約了其功能發(fā)揮。

2.2.2 PI3K/Akt信號通路

PI3K/Akt信號通路參與細胞增殖、生長與存活等生理過程，在大量實體腫瘤中已證實該通路維持持續(xù)性活化狀態(tài)[48]，顯然阻斷該持續(xù)性活化過程有利于腫瘤發(fā)展進程的控制。該信號轉(zhuǎn)導主要依賴于EGF、IGF等與受體結(jié)合后激活PI3K，產(chǎn)生二級信使進一步激活Akt，Akt通過磷酸化作用激活下游蛋白(如mTOR)，從而發(fā)揮功能[49]。

基于該信號通路的轉(zhuǎn)導過程，該通路中各成員抑制劑均有可能成為潛在的抗腫瘤藥物。細胞系及動物模型相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PI3K抑制劑渥曼青霉素(wortmannin)[50]、PWT-458[51]、PX-866[52]等可通過結(jié)合PI3K-ATP結(jié)合位點發(fā)揮抑制作用。但是與PI3K相比，關(guān)于Akt抑制劑的報道較少，由于小分子抑制劑的設計基于AKT的基本結(jié)構(gòu)了解，所以對于AKT分子結(jié)構(gòu)的深入探討將有助于靶點藥物進一步研究。此外，對于mTOR的抑制劑雷帕霉素(rapamycin)及其衍生物在癌癥臨床應用的評估表明，在一部分患者中mTOR抑制劑表現(xiàn)出耐受性高、可以穩(wěn)定病情并且能夠使一部分病情發(fā)生轉(zhuǎn)歸等特征[53]。

肝癌的發(fā)生是一個多病因誘導、多病變積累的異質(zhì)過程，因此從藥物聯(lián)合作用效應方面著手研究有其必然性。分別以PI3K/Akt上、下游信號分子表皮生長因子受體ErbB2和細胞周期性蛋白依賴性激酶為作用靶點的研究表明，曲妥珠單抗(trastuzumab)和黃酮類藥物flvopiridol聯(lián)合使用，表現(xiàn)出抑癌協(xié)同作用[54]，為今后靶向藥物聯(lián)合作用的深入研究提供了參考依據(jù)。

2.3 其他信號通路

2.3.1 WNT/β-catenin信號通路

WNT/β-catenin可調(diào)控細胞擴增、分化及新陳代謝等活動[55-56]，基于膜配體-受體作用模式的大量研究，可以設想通過抑制配體受體結(jié)合實現(xiàn)對該信號通路的調(diào)控。作為該信號通路上一個核心成員，β-catenin不僅能夠維持細胞的生理狀態(tài)[57]，而且還可將信號轉(zhuǎn)導至細胞核以調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性[58]，因此，對于抗癌藥物治療，β-catenin是首選的重要靶點。體內(nèi)外試驗表明，通過反義RNA及RNA干擾技術(shù)可參與調(diào)控β-catenin表達，實現(xiàn)抑制細胞生長調(diào)控[59-61]。從蛋白層面出發(fā)，基于β-catenin蛋白降解機制，可以設計相關(guān)分子以調(diào)節(jié)β-catenin水平，從而實現(xiàn)調(diào)控細胞增生的目的。已被證實為泛素化復合體的重要組成成分—細胞周期素結(jié)合蛋白(calcyclin-binding protein，CacyBP)，參與調(diào)節(jié)β-catenin蛋白的降解[62]。

細胞正常功能依賴于各個程序嚴密調(diào)控，因此，不同信號通路在各施其職的同時，相互“依存”，相互“協(xié)作”，相互“制約”。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β可以介導WNT/β-catenin信號通路激活[63]，Ras/MAPK與WNT/β-catenin之間“對話”影響彼此信號應答[64]。顯然，考慮多個通路間的共性及作用模式，有助于高效、廣譜靶向藥物研究的深入開展。

2.3.2 Hedgehog(Hh)信號通路

Hh信號通路的作用模式與WNT/β-catenin類似，主要通過與受體Patched結(jié)合激活胞內(nèi)信號分子而得以實現(xiàn)。在大多數(shù)成人正常組織中，Hh信號通路處于失活狀態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)該信號通路異常激活與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)[65-66]，其發(fā)生機制主涉及：①基因突變；②配體依賴性異常激活。從配體入手進行研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)巴胺(cyclopamine)及vismodegib可以高親和性、高特異性特征與SMO蛋白結(jié)合從而潛在地抑制Hh信號通路轉(zhuǎn)導活性，實現(xiàn)抗癌作用[67-68]。但由于存在慢性副作用，在一定程度上限制了該藥物廣泛應用。此外，對于不同藥物聯(lián)合使用及不同療法協(xié)同效應的研究成果相對較少，也為今后深入探討提供了方向。

3 展 望

目前治療肝癌的主要手段是手術(shù)、放療及化療等方式，隨著分子生物學技術(shù)不斷發(fā)展及對疾病發(fā)生機制的深入探討，逐漸顯示出分子靶向藥物治療的重要性?；诟伟┌l(fā)生發(fā)展涉及多種病因、多個階段，因此對其分子機制的研究至關(guān)重要。近幾年來，對于參與細胞重要生理過程各種信號通路的深入研究，為進一步尋找抗癌藥物作用靶點提供了契機。同時基于分子靶向藥物治療的高選擇性、高特異性等優(yōu)點，也為未來進一步探討預防及防治腫瘤策略帶來了希望。由于肝癌發(fā)生過程的多樣性，各種信號通路之間“通訊”作用的復雜性，不同個體之間的差異性，使得靶向藥物治療研究面臨重大挑戰(zhàn)：①基于單個分子或單個信號通路作為檢測標記或治療靶點已逐漸顯示出其局限性；②雖然采用聯(lián)合治療策略，有助于實現(xiàn)全面控制各個異常的信號通路，從而達到最優(yōu)治療效果，但如何進行不同藥物之間的“配伍”選擇以保證其最佳療效，如何識別不同組合產(chǎn)生的耐藥性及更強的毒副作用等問題將有可能制約靶向藥物研究快速發(fā)展；③廣譜藥物應用是否會影響機體的正常功能；④是否能夠?qū)崿F(xiàn)個體化治療，以避免個體異質(zhì)性所產(chǎn)生的耐藥性及毒副作用等。

綜上，進一步明確肝癌發(fā)生的分子機制，分析不同分子間、不同信號通路間通訊模式，尋找相似藥物靶點及作用機理，以最大化控制疾病進程、實現(xiàn)個體化治療將是未來靶向藥物研究主要方向。

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[責任編輯：李薊龍 英文編輯：謝利峰]

Function and Targeted Therapies of Signaling Pathways in Hepatocellular Carcinoma

XIN Zhen-hui1,ZHANG Cun-hui1,LI Ya-peng2,et al

(1.Hebei North University,Zhangjiakou 075000,Hebei China；2.Zhangbei Hospital,Zhangbei 076450,Hebei China)

Hepatocellular carcinoma(HCC)is a multi-aetiologies and multi-stage disease. Up to now,a number of researches have showed that the hepatocarcinogenesis may be associated with abnormalities in several critical cell signaling pathways,which play a crucial role in different cellular process,including proliferation,differentiation,apoptosis,tumorigenesis,angiogenesis,invasion,metastasis and immunological responses,etc.This review outlines the main pathways involved in the development and progression of HCC,which has led researchers to seek effective diagnostic markers and novel therapeutic targets for HCC based on the molecular profiling.Therefore ongoing advances in understanding the signaling pathway will make the prevention or treatment for HCC more medicable and effective.

hepatocellular carcinoma;signaling pathway;targeted therapy

忻振慧(1986-)，女，河北懷安人，理學碩士，助教，研究方向：預防醫(yī)學，衛(wèi)生毒理學。

R 735.7

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2015.04.031

來稿日期：2014-10-27