尹德成++++++彭強

[摘要] 小肝綜合癥（small—for-size syndrome，SFSS）是一種活體肝移植后或擴大肝葉切除后出現(xiàn)的臨床綜合癥。其預(yù)后直接影響患者的生命和生活質(zhì)量。醫(yī)學(xué)界對其確切概念和發(fā)病機制尚未完全明確。該研究對小肝綜合征的定義、發(fā)生的病理生理機制、小肝綜合癥對肝臟再生的影響，以及其治療技術(shù)的研究進(jìn)展作了概括闡述，對小肝綜合癥未來的研究方向提出了相關(guān)見解。

[關(guān)鍵詞] 小肝綜合癥；肝臟再生；肝移植

[中圖分類號] R [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）12（c）-0197-02

小肝綜合癥（Small—for-size syndrome，SFSS）是一種發(fā)生于尸體劈裂式肝移植、活體減體積肝移植或擴大肝切除術(shù)后的以急性肝功能障礙為主要特征的臨床綜合征。其確切概念尚未完全統(tǒng)一，目前公認(rèn)的是：肝移植中由于受體植入的肝臟體積太小，或者是切除肝大部后殘留的肝臟體積太小，導(dǎo)致在功能上需求不被滿足而出現(xiàn)的一種臨床綜合癥。植入受體的移植肝的體積越小，其發(fā)生的風(fēng)險越大[1]。其臨床表現(xiàn)為術(shù)后出現(xiàn)膿毒血癥、胃腸出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。約50%的患者在移植后4～6周死于肝功能衰竭和敗血癥。其病理組織學(xué)改變?yōu)椋耗懰ń?jīng)膽汁淤積而形成，肝細(xì)胞呈脂肪變性、氣球樣變，肝臟缺血性壞死區(qū)與增生區(qū)共存[2]。該研究對小肝綜合征的定義、發(fā)生的病理生理機制、小肝綜合癥對肝臟再生的影響，以及其治療技術(shù)的研究進(jìn)展，如供者和移植物的選擇、影像輔助技術(shù)應(yīng)用、手術(shù)技術(shù)的發(fā)展、小體積移植物功能體積選擇優(yōu)化處理等方面作了概括闡述，對小肝綜合癥未來的研究方向提出了相關(guān)見解。

1 移植肝臟體積與小肝綜合癥

小肝綜合癥多見于成人活體肝移植（LDLT）或尸肝移植中的尸體劈裂式肝移植術(shù)后。尸體劈裂式肝移植將1個成人肝臟分別移植給2個兒童或1個成人及1個兒童，導(dǎo)致受體的肝臟體積不足，發(fā)生小肝綜合征。成人活體肝移植（LDLT）中既需要為受者提供足夠的功能性肝體積量，又要為供者保留足夠的剩余功能性肝體積量，容易導(dǎo)致供體或受體肝臟體積不足。而關(guān)于人體肝臟移植成活的最小肝臟體積因倫理學(xué)原因國內(nèi)外尚無報道。目前國際上對移植肝體積多采用兩種評價指標(biāo)，移植物受體重量比（GRWR）是其中之一，且通常認(rèn)為GRWR應(yīng)>0.8%，才能夠保證受體有效的肝臟功能；而另一評價指標(biāo)為移植物標(biāo)準(zhǔn)肝體積比（GV/SLV），GV/SLV>40%為可接受值。實際移植中若移植肝指標(biāo)低于上述標(biāo)準(zhǔn)，受體容易發(fā)生小肝綜合征[3]。

2 小肝綜合癥的病理生理機制

小持續(xù)性門脈高壓以及過度門脈灌注是肝綜合癥的主要病理生理機制[4]。從解剖結(jié)構(gòu)上來看，門靜脈血流在自身調(diào)節(jié)方面能力不夠，但肝動脈血流在自身調(diào)節(jié)方面能力是比較強的。肝動脈緩沖效應(yīng)是指，門靜脈血流變化能夠引起肝動脈血流發(fā)生相應(yīng)的變化[5]，在移植肝臟中也存在這一緩沖效應(yīng)，也就是指門靜脈血的速度以及流量超出生理狀態(tài)，肝動脈流量引起代償性降低[6]，反之亦然[7]。部分肝移植術(shù)后，門靜脈血流由之前全肝承受變成移植物承受，所以移植后的過度灌注比全肝移植表現(xiàn)的更為明顯。絕對與相對的門靜脈血流在部分肝移植術(shù)后有所增加，從而減少肝動脈血流[8]。門靜脈壓力的升高會因小移植物門脈阻力過大而引起[9]。小肝移植物在門靜脈再灌注后5 min能出現(xiàn)肝竇淤血及出血，其嚴(yán)重程度與移植物大小的關(guān)系成反比。在電鏡下能夠看到線粒體水腫，肝竇內(nèi)皮、肝細(xì)胞空泡變性。狄氏間隙塌陷以及內(nèi)皮層破壞在24 h之后能夠出現(xiàn)[10]。過度門脈灌注和持續(xù)性門脈高壓導(dǎo)致Kupffer細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷，炎癥細(xì)胞因子經(jīng)釋放，造成肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及肝細(xì)胞受損，主要體現(xiàn)在移植物內(nèi)皮素-1表達(dá)上調(diào)、移植肝肝竇超微結(jié)構(gòu)損害、血漿一氧化氮濃度下降、熱休克蛋白70（HSP-70）和血紅素氧化酶-1表達(dá)降低[11]。最終形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致肝組織細(xì)胞的壞死和肝功能衰竭。

3 小肝綜合癥對肝臟再生的影響

肝體積不足的情況下，由于供受體的門靜脈、肝靜脈不匹配，以及有效血管床的減少，使得移植后小體積肝臟的門靜脈血流增加、壓力升高。門靜脈壓力升高使肝竇內(nèi)充血，內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，內(nèi)皮細(xì)胞脫落引起竇內(nèi)線性結(jié)構(gòu)破壞，肝細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的竇周隙塌陷，肝細(xì)胞內(nèi)線粒體發(fā)生缺氧、腫脹、變性，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞的損害、壞死。由于肝動脈血流減少，肝動脈容易形成血栓，此外，膽汁淤積，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞缺血、缺氧，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞的壞死。同時，影響肝臟再生。Debonera F[12]等的研究表明，在肝移植中，當(dāng)冷缺血時間延長，TNF-α，IL-6和STAT3等因子的活性明顯增強，而這些因子在應(yīng)激狀態(tài)下、肝細(xì)胞再生中發(fā)揮著重要作用。例如TNF-α在缺血再灌注損傷中發(fā)揮著雙重效應(yīng)，即可誘發(fā)缺血再灌注損傷，又可啟動肝臟再生。但過高的炎性介質(zhì)釋放，會導(dǎo)致機體發(fā)生炎性介質(zhì)瀑布效應(yīng)和炎性介質(zhì)綜合征，對機體組織細(xì)胞產(chǎn)生危害。如果冷缺血損傷超過細(xì)胞的反應(yīng)能力，機體雖能產(chǎn)生TNF-α和IL-6，但肝細(xì)胞不能對啟動的信號產(chǎn)生作用，細(xì)胞復(fù)制和再生不能完成。此外，selzner等[13]研究顯示，肝臟組織因長時間缺血，肝組織中IL-6以及TNF-α的表達(dá)水平明顯降低，肝細(xì)胞的再生受到抑制。肝細(xì)胞損害效果大于再生效果，移植肝臟就會發(fā)生急性肝功能障礙，對機體帶來危害，嚴(yán)重的會導(dǎo)致機體死亡。

4 小肝綜合征的防治

在臨床減體積肝移植中，術(shù)前常規(guī)做影像學(xué)增強CT或MRI檢查，利用供者術(shù)前影像學(xué)資料，基于肝中靜脈轄區(qū)體積來規(guī)劃右半供肝切取平面，盡量選擇能同時滿足移植肝受者體重比>0.8%和供者剩余肝功能性體積>35%供者標(biāo)準(zhǔn)肝體積的肝實質(zhì)離斷分割平面，以獲得安全可行的最佳供肝切取平面方案，以此取得良好效果[14]。目前，基于解剖、3D血管成像技術(shù)引導(dǎo)下選擇切除部位，同時在術(shù)中采取保護(hù)性外科吻合，已成為減體積肝移植術(shù)后防止出現(xiàn)供體或受體小肝綜合癥的手術(shù)規(guī)范。這一系列的措施使得SFSS發(fā)生率逐漸降低，在感染、排斥、再手術(shù)率、存活率等方面與全肝移植達(dá)到了的水平相近[15]。endprint

減體積肝移植術(shù)后，針對持續(xù)性門脈高壓和過度門脈灌注的治療，可以減少小肝綜合癥及相關(guān)癥狀的發(fā)生。有研究表明，在小肝綜合癥或者術(shù)后肝功能衰竭患者中通過門靜脈血漿置換（PP）加體外連續(xù)門靜脈分流（ECPD），可以有效減輕肝臟毒性負(fù)荷和高灌注損傷[16]。Karvellas CJ等[17]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)出現(xiàn)急性肝衰竭時，低溫治療雖然沒有增加遠(yuǎn)期生存率及肝移植成功率，但其對年輕的急性肝衰竭患者卻有一定的治療作用。最近國內(nèi)也有報道稱，重組人促紅細(xì)胞生成素可通過激活肝臟組織p-eNOSser1177，調(diào)節(jié)血清中NO與ET-1之間的平衡，發(fā)揮對肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[18]。Kim SJ[19]等的研究表明未分化的脂肪干細(xì)胞具有改善急性肝損傷小鼠的肝功能的能力。在外周循環(huán)脂肪干細(xì)胞移植中，其能通過內(nèi)分泌或旁分泌作用，減輕肝臟損害，這也為小肝綜合癥的治療提供了一個新的方向。

5 總結(jié)

綜上所述，小肝綜合癥是一種以減體積肝移植術(shù)后發(fā)生的急性肝臟功能障礙為表現(xiàn)的臨床綜合癥。它的發(fā)生嚴(yán)重影響患者的生存。隨著對其發(fā)生機制研究的深入和影像輔助技術(shù)及手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，其發(fā)生率得到逐步降低。在未來，隨著干細(xì)胞或肝細(xì)胞移植等領(lǐng)域研究的突破及對肝細(xì)胞再生機制的深入理解，它的防治可能會得到根本解決，并且可能為減體積肝移植技術(shù)提供新的突破，這將在很大程度上緩解移植肝源的短缺問題，從而挽救更多患者的生命。

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（收稿日期：2014-09-30）endprint