于會娟，趙 營，韓西倫，莫偉杰，余 林

(廣東工業(yè)大學輕工化工學院，廣東廣州 510006)

具有光學活性的芳香仲醇在醫(yī)藥、農藥、香料等精細化工領域有著廣泛的應用。芳香酮的不對稱氫轉移催化由于具有高效、環(huán)保、成本低廉及操作簡單等優(yōu)點成為制備手性芳香仲醇的最佳方法。手性配體是實現高選擇性不對稱氫化的關鍵，所以優(yōu)秀手性配體的設計合成一直是研究人員關注的熱點［1］。最早開發(fā)的手性配體主要是手性膦、碳配體，如 Kagan等［3］發(fā)明的雙齒配體DIOP。自從20世紀90年代以來，研究者們在傳統(tǒng)的配體中引入了氮元素，同時發(fā)現含氮配體具有優(yōu)異的手性催化效果和立體選擇性，其中以Noyori等［4］合成的Ts-DPEN最為著名。

近年 來，一 系 列 ［PN］［5］，［NPN］［1］，［PNO］［7］和［PNNP］［8］等優(yōu)異的“混合型”手性配體不斷涌現，由于這類“混合型”配體與金屬中心配位時具有更好的穩(wěn)定性并能夠形成特殊的手性環(huán)境，因而受到越來越多的關注。而在這些“混合型”多齒配體中，含硫配體的報道則相對較少，原因是習慣上認為硫會導致催化劑中毒。但最近的研究結果表明，含硫手性配體比傳統(tǒng)的膦、氮、氧配體具有更好的通用性，而且含硫手性配體可以呈不同的立體形狀，具有豐富的配位化學性能，可以巧妙地修飾催化劑金屬中心的手性微環(huán)境，因此一些含硫手性配體被合成并表現出優(yōu)異的不對稱催化性能［9-13］。噻唑是一個五元富電子含硫雜環(huán)，環(huán)上的硫和氮可以直接與金屬中心配位，而環(huán)的富電子效應又可以影響配體的催化性能，目前，噻唑類多齒配體用于芳香酮不對稱氫化領域則鮮有報道。

本文以(1S，2S)-(+)-1，2-二苯基乙二胺(1)為原料，分別與2-噻唑甲醛和4-咪唑甲醛經縮合反應合成了兩個新型的四齒手性亞胺配體——N，N'-二(2-噻唑)-1，2-二苯基乙二胺(L1)和N，N'-二(4-咪唑)-1，2-二苯基乙二胺(L2)(Scheme 1)，其結構經1H NMR，IR和ESI-MS表征。L1與 IrCl(cod)2，L2與［IrHCl2(cod)］2分別經原位反應制得催化劑CatⅠ和CatⅡ，以異丙醇為氫源，研究了CatⅠ和CatⅡ對苯乙酮經不對稱氫轉移反應合成手性α-苯乙醇的催化性能。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Scheme 1

Bruker AV400M型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標);Nicolet Avatar 360 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片);LCQ system型液相色譜質譜聯用儀;Aglient GC-7820型氣相色譜儀(手性毛細管色譜柱:30 m ×0.25 mm ×0.25 μm，FID檢測器，柱溫110℃)。

無水乙醇、甲醇、異丙醇、乙醚和二氯甲烷，分析純，廣州化學試劑廠;2-噻唑甲醛、4-咪唑甲醛，三苯基膦、苯乙酮和1(含量＞98%，ee＞98%)，分析純，J＆K;H2IrCl6·6H2O，(NH4)IrCl6，IrCl3·nH2O，RuCl3·nH2O 和 RhCl3·nH2O，分析純，昆明貴金屬研究所。

1.2 合成

在圓底燒瓶中加入1 2.12 g(10 mmol)和2-噻唑甲醛2.25 g(20 mmol)，通氮氣除氧，氮氣保護下加無水乙醇40 mL，攪拌下回流反應過夜。所得橙黃色溶液在氮氣保護下過濾，濾液減壓濃縮，于40℃真空干燥得棕色油狀液體L1 2.57 g。

用類似方法合成橙色油狀液體L2。

L1:收率 64%;1H NMR δ:8.65(d，2H)，8.02(m，2H)，7.92(m，2H)，7.50(m，10H)，3.25(d，2H);IR ν:1 640 cm-1;ESI-MSm/z:403.3{［M+H］+};Anal.calcd for C22H18N4S2:C 65.64，H 4.51，N 13.92;found C 65.76，H 4.43，N 13.85。

L2:收率 59%;1H NMR δ:12.08(br，2H)，8.35(s，2H)，7.66(m，2H)，7.35(m，10H)，4.82(s，2H)，3.29(s，2H);IR ν:1 640 cm-1;ESI-MSm/z:369{［M+H］+};Anal.calcd for C22H20N6:C 71.72，H 5.47，N 22.81;found C 71.80，H 5.51，N 22.69。

1.3 L催化苯乙酮不對稱氫化

在Schlenk反應管中加入金屬絡合物(M，0.005 mmol)和 L(0.005 mmol)，空氣氛下注入異丙醇5 mL，攪拌下于室溫反應20 min。加入KOH 1.1 mg(0.02 mmol)的異丙醇(1 mL)溶液，反應10 min;加入苯乙酮 0.06 g(0.5 mmol)，于 45 ℃反應10 h。利用氣相色譜測定苯乙酮的轉化率和α-苯乙醇的ee值。

2 結果與討論

分別將L1和L2與M原位制備組成催化體系［n(L)∶n(M)=1.1］，評價其對苯乙酮的催化氫化性能(Scheme 2)，并對反應條件進行優(yōu)化。分別考察了不同催化體系、堿用量、反應溫度、反應時間和異丙醇用量對反應的影響。

(1)催化體系

苯乙酮 0.5 mmol，異丙醇 5 mL，反應時間6 h～8 h，其余反應條件同1.3，考察不同催化體系對苯乙酮的氫化催化性能，結果見表1。

Scheme 2

表1 不同催化體系催化苯乙酮轉移氫化*Table 1 ATH of acetophenone with L1，L2 and various metal complexes as catalyst precursors

由表1可見，L1和L2與M原位制備的催化劑對苯乙酮的催化活性比較高，其中L1與IrCl(cod)2組成的催化劑(No.7，CatⅠ)催化活性最高，轉化率88%，ee值23%;L2與［IrHCl2(cod)］2組成的催化劑(No.16，CatⅡ)催化活性最好，轉化率84%，ee值19%。以CatⅠ和CatⅡ為催化劑，進一步優(yōu)化其余反應條件。

(2)堿用量

堿在不對稱轉移氫化反應中是十分重要的添加劑，起助催化劑作用。添加適量的堿可促使催化劑前體從異丙醇上奪取質子氫，生成催化活性中間體金屬氫化物M-H，從而使反應有效進行。以CatⅠ和CatⅡ為催化劑，其余反應條件同1.3，考察堿用量對苯乙酮的不對稱催化氫化的影響，結果見圖1。從圖1可以看出，在不添加堿時，苯乙酮基本沒有轉化，隨著堿用量增加，轉化率和ee值均明顯升高，r=n(KOH)∶n(Cat)=4∶1時，催化效率最高，CatⅠ為催化劑時，轉化率和ee值分別為88%和23%;CatⅡ為催化劑時，轉化率和ee值分別為84%和19%;繼續(xù)增加堿用量，轉化率和ee值均明顯減小。因此r=4∶1較佳。

圖1 r對苯乙酮不對稱氫轉移反應的影響*Figure 1 Effect of r on asymmetric transfer hydrogenation of acetophenone*r=n(KOH)∶n(Cat)

(3)反應溫度

溫度是影響潛手性酮不對稱轉移氫化反應的一個重要因素。異丙醇用量5 mL，反應6 h，其余反應條件同1.3，考察反應溫度對苯乙酮不對稱氫轉移催化的影響，結果見圖2。由圖2可見，反應溫度對轉化率和ee值有明顯影響，隨著溫度升高，轉化率和ee值均先升后降。在45℃之前，反應溫度升高，兩種催化劑的轉化率和ee值均逐漸升高，45℃時達最大，CatⅠ的轉化率和ee值分別為88%和23%;CatⅡ的轉化率和ee值分別為84%和19%;45℃以后，隨著反應溫度升高，轉化率和ee值均逐漸下降，CatⅠ的轉化率和ee值降至80%和11%;CatⅡ的轉化率和ee值降至70%和10%。因為苯乙酮不對稱氫轉移反應是吸熱反應，適當升高溫度有利于提高反應轉化率，而且有利于減少生成α-苯乙醇兩種對映異構體之間的活化能差。但過高的溫度有可能破壞催化劑的立體結構，導致轉化率和ee值降低，因此45℃為最優(yōu)溫度。

圖2 反應溫度對苯乙酮不對稱氫轉移反應的影響Figure 2 Effect of the reaction temperature on asymmetric transfer hydrogenation of acetophenone

(4)反應時間

反應時間的長短不僅會影響產物的轉化率同時也影響產物的ee值。反應溫度45℃，其余反應條件同1.3，考察反應時間對苯乙酮不對稱氫轉移催化的影響，結果見圖3。由圖3可見，隨著反應時間延長，轉化率明顯增加而后略微減弱，而ee值則出現先增加后減少的明顯趨勢。反應時間由2 h增至10 h，CatⅠ的轉化率由64%提高至90%，ee值由8%增至24%;CatⅡ的轉化率由41%增至85%，ee值由1%增至22%;而反應時間由10 h增至24 h后，兩種催化體系的轉化率均略有下降，ee值則明顯降低，CatⅠ降至12%，CatⅡ降至7%。其原因可能是反應過程中丙酮的不斷積累導致ee值下降，因此適當延長時間可使反應更徹底，同時亦可提高產物ee值。因此適宜的反應時間為10 h。

(5)異丙醇用量

異丙醇在反應中不僅提供氫源，也作為反應溶劑提供液相條件。異丙醇用量較小時，異丙醇提供氫源的能力不足，異丙醇用量較大時，催化劑濃度會相對變低，因此合適的溶劑用量是影響催化效果的另一重要因素。其余反應條件同1.3，考察溶劑用量對苯乙酮不對稱氫轉移催化的影響，結果見圖4。由圖4可見，對于CatⅠ催化體系，異丙醇的用量為15 mL時催化活性最高，轉化率和ee值均達最大值，轉化率90%，ee值33%。溶劑量大于15 mL時，轉化率和ee值均有所下降。而對于CatⅡ催化體系，異丙醇用量在20 mL時轉化率最高(88%)，溶劑用量大于20 mL時轉化率開始有所下降;但其ee值在異丙醇用量15 mL時最大(27%)，此后隨異丙醇用量的增加，ee值明顯下降。綜合考慮選用15 mL異丙醇作為CatⅡ催化體系的反應溶劑量。

圖3 反應時間對苯乙酮不對稱氫轉移反應的影響Figure 3 Effect of the reaction time on asymmetric transfer hydrogenation of acetophenone

圖4 異丙醇用量對苯乙酮不對稱氫轉移反應的影響Figure 4 Effect of i-PrOH amount on asymmetric transfer hydrogenation of acetophenone

3 結論

合成了兩個新型的四齒手性亞胺配體——N，N'-二(2-噻唑)-1，2-二苯基乙二胺(L1)和N，N'-二(4-咪唑)-1，2-二苯基乙二胺(L2)。將 L1和L2分別與［IrCl(cod)］2和［IrHCl2(cod)］2原位制得催化劑CatⅠ和CatⅡ，催化苯乙酮經不對稱氫轉移反應合成手性α-苯乙醇。在最佳反應條件(異丙醇15 mL，于45℃反應10 h)下，CatⅠ為催化劑時，轉化率90%，ee值 33%;CatⅡ為催化劑時，轉化率87%，ee值27%。

［1］Farina V，Reeves J T，Song J J，et al.Asymmetric synthesis of active pharmaceutical ingredients［J］.Chem Rev，2006，106(7):2734 -2793.

［2］Gladiali S，Alberico E.Asymmetric transfer hydrogenation:Chiral ligands and applications［J］.Chem Soc Rev，2006，35:226 -236.

［3］Dang T P，Kagan H B.The asymmetric synthesis of hydratropic acid and amino-acids by homogeneous catalytic hydrogenation［J］.J Chem Soc Chem Comm，1971，10:481.

［4］Hashiguchi S，Fujii A，Noyori R，et al.Asymmetric transfer hydrogenation of aromatic ketones catalyzed by chiral Ruthenium(Ⅱ)complexes［J］.J Am Chem Soc，1995，117(28):7562 -7563.

［5］Burger S，Therrien B，Suss-Fink G.New dinuclear arene Ruthenium complexes withP，SorP，O-chelating ligands［J］.Inorg Chim Acta，2004，357:1213 -1218.

［6］Rahman M S，Prince P D，Steed J W，et al.Coordination chemistry and catalytic activity of Ruthenium complexes of terdentate phosphorus-nitrogen-phosphorus(PNP)and bidentate phosphorus-(PNH)ligands［J］.Organometallics，2002，21:4927 -4933.

［7］Sanchez G，Momblona E L，Serrano J L，et al.New Palladium(Ⅱ)complexes with a tridentate PNO ligand［J］.J Coord Chem，2002，55:917 -923.

［8］Li T，Churlaud R，Lough A J，et al.Dihydridoamine and hydridoamido complexes of Ruthenium(Ⅱ)with a tetradentate PNNP donor ligand［J］.Organometallics，2004，23:6239 -6247.

［9］Gladiali S，Alberico E.Asymmetric transfer hydrogenation:Chiral ligands and applications［J］.Chem Soc Rev，2006，36:226 -236.

［10］Malacea R，Poli R，Manoury E.Asymmetric hydrosilylation，transfer hydrogenation and hydrogenation of ketones catalyzed by iridium complexes［J］.Coord Chem Rev，2010，254:729 -752.

［11］Canali L，Sherrington D C.Utilisation of homogeneous and supported chiral metal(salen)complexes in asymmetric catalysis［J］.Chem Soc Rev，1999，28:85-93.

［12］Fernández I，Khiar N.Recent developments in the synthesis and utilization of chiral sulfoxides［J］.Chem Rev，2003，103:3651 -3706.

［13］Masdeu-Bultó AM，Diéguez M，Martin E，et al.Chiral thioether ligands:Coordination chemistry and asymmetric catalysis［J］.Coord Chem Rev，2013，242:159-201.