曹 廣， 楊仁杰， 朱 旭， 陳 輝， 王曉東， 朱林忠， 徐海峰， 高 嵩，劉 鵬， 郭建海

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）是全球性常見的惡性腫瘤，在我國尤其高發(fā)，位居所有惡性腫瘤的第3位［1］。 經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是目前不可切除性HCC治療主要手段之一。目前國內(nèi)最常用的HCC TACE治療栓塞劑主要有碘油、明膠海綿顆粒，PVA顆粒、微球，海藻酸鈉顆粒等，國際最新流行載藥微球DC-Bead［2］，放射性微球釔90等。 碘油作為最經(jīng)典的栓塞劑目前在實(shí)際臨床中最為常用，各家具體做法不一，具體化療混合藥物的方案也略 有 不 同［3-4］。

近年來，一種新型溫度敏感型栓塞劑嘗試應(yīng)用介入血管內(nèi)栓塞治療，已經(jīng)過大量體內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［5-10］。我們進(jìn)一步改進(jìn)了此類型溫敏栓塞劑配方，加入使其可在X線顯影特性的碘油成分，以適當(dāng)比例混合，同時(shí)又保留其原有的溫敏凝結(jié)特性，其化學(xué)名稱為聚N-正丙基丙烯酰胺-co-N-異丙基丙烯酰胺（POLY-N-propylacrylamide-co-N-Isopropyl acrylamide，P-NIP-co-NNP）。 該栓塞劑已于 2011年9月19日通過了國家食品藥品監(jiān)督管理局濟(jì)南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心檢驗(yàn)（編號(hào)：Y2009030511），該聚合物已經(jīng)過嚴(yán)格的I期安全性試驗(yàn)，具有水溶性，不需要有機(jī)溶劑，無毒、非黏附性、X線下可視等獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。

2012年1—12月，我們組織開展了以溫敏栓塞劑為基礎(chǔ)的肝動(dòng)脈栓塞治療晚期不可切除的HCC患者的前瞻性、單臂、開放性、單中心期臨床研究，此研究已經(jīng)所在單位倫理委員會(huì)審查并通過，入組10例患者，現(xiàn)將初步結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料與方法

本臨床試驗(yàn)為單中心，前瞻，開放的臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)對象定為HCC患者，實(shí)施血管內(nèi)栓塞治療，栓塞劑不摻加化療藥物。本試驗(yàn)在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院介入科進(jìn)行，不設(shè)對照組。10例為巴塞羅那肝癌分期（BCLC）B期或C期患者。

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

①HCC患者，臨床有乙型或丙型病毒性肝尖病史，有肝硬化背景，甲胎蛋白（AFP）大于200μg/L。若AFP血清學(xué)陰性患者，則需要經(jīng)過病理學(xué)穿刺活檢證實(shí)；②患者本人同意參加本試驗(yàn)并簽署知情同意書；③不適合其他治療法；④BCLC分期B或C，肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)的患者；⑤門靜脈主干無癌栓侵犯或阻塞；造影顯示可見門脈向肝血流方向；⑥腫瘤的體積小于全肝的60%；⑦患者ECOG評(píng)分0或1分，預(yù)期生存期3個(gè)月以上；⑧女性患者妊娠試驗(yàn)必須是陰性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 設(shè)備為美國GE公司Innova4100血管造影機(jī)。采用超選擇TACE操作技術(shù)，首先進(jìn)行肝動(dòng)脈造影，分析肝動(dòng)脈/門脈血流動(dòng)力學(xué)改變，了解腫瘤血供情況，采用超選擇同軸導(dǎo)管技術(shù)，將微導(dǎo)管送至腫瘤供血?jiǎng)用}，根據(jù)手術(shù)需要使用小容量的注射器（2.5 ml）推注適量溫敏型液體栓塞劑栓塞腫瘤血管，同時(shí)評(píng)價(jià)靶腫瘤的栓塞情況及栓塞劑的使用情況。

1.2.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2.1 安全性評(píng)價(jià)，不良反應(yīng)：記錄患者在觀察期間的所有不良反應(yīng)及程度。介入治療前、后均進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查。術(shù)后（3～5周內(nèi)）全面復(fù)查和評(píng)價(jià)病情1次，同時(shí)監(jiān)測血清AFP變化。檢測有無其他臟器如肺、腦的異位栓塞情況出現(xiàn)，主要根據(jù)臨床癥狀評(píng)估，必要時(shí)行影像學(xué)檢查。參照美國國家腫瘤研究所發(fā)布的治療不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，version 3.0）［11］記錄患者所有不良反應(yīng)。

1.2.2.2 療效評(píng)價(jià)：①主要評(píng)價(jià)，由專門制定從事介入診療工作8年以上高年資醫(yī)師操作，評(píng)定操作過程中安全性，靶血管栓塞的即刻成功率；誤栓率；導(dǎo)管堵塞率。②次要評(píng)價(jià)，術(shù)后（30±7）d腫瘤動(dòng)脈的栓塞情況；術(shù)后（30±7）d 實(shí)體瘤 mRECIST［12-13］療效評(píng)價(jià)，檢測AFP變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，對所有入組患者用Kaplan-Meier法統(tǒng)計(jì)肝臟局部病灶的無進(jìn)展生存期（PFS，progress free survival）和累計(jì)總生存期（OS，overall survival）

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

本次試驗(yàn)總計(jì)入組10例患者，男9例，女1例，栓塞可評(píng)估靶病灶23處。年齡為45～74歲，中位值62.5歲。獲得穿刺病理學(xué)診斷5例；根據(jù)影像學(xué)、乙肝或丙肝病史、肝硬化背景、AFP大于200μg/L等臨床診斷5例。BCLC分期B期5例，C期5例；ECOG評(píng)分0～1分者8例，2分者2例；肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)7例，B級(jí)3例；肝內(nèi)病灶數(shù)1處3例，2、3處5例，4處2例；有無肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移各5例；門脈分支有癌栓者6例。隨訪時(shí)間共計(jì)2年，術(shù)后第1年生存率50%，隨訪截止2014年2月，10例患者9例已死亡，1例存活。

2.2 安全性評(píng)估

術(shù)中及術(shù)后無一例患者出現(xiàn)異常栓塞劑相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，無患者出現(xiàn)異位栓塞（肺、腦栓塞）相關(guān)臨床表現(xiàn)。

所有患者術(shù)后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)不同程度的栓塞后綜合征表現(xiàn)，不良反應(yīng)包括：疼痛，發(fā)熱，肝功能異常，胃腸道反應(yīng)，腹水等。反應(yīng)程度多在1、2級(jí)以內(nèi)，在經(jīng)過一般支持對癥治療后均得到緩解。無一例患者在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)死亡。見表1。

表1 術(shù)中、術(shù)后不良反應(yīng)一覽 例

2.3 療效評(píng)價(jià)

2.3.1 術(shù)中造影情況 操作過程中注意初始溫度控制，正常室溫25℃以下存放該栓塞劑均為純液態(tài)狀態(tài)。栓塞操作由高年資介入醫(yī)師完成，盡量超選擇至腫瘤靶血管分支，注射過程中應(yīng)注意速度控制。理想栓塞終點(diǎn)為腫瘤供血?jiǎng)用}分支血流停止或明顯減慢，同時(shí)盡量保護(hù)肝動(dòng)脈主干及其他正常段分支血流通暢，造影復(fù)查腫瘤供血分支區(qū)域可呈“干枝修剪后”征象，未再顯示明顯靶瘤體染色。所有10例患者手術(shù)均獲成功，無一例術(shù)中出現(xiàn)栓塞劑堵塞導(dǎo)管情況。（見圖1）。

圖1 術(shù)中造影所見

2.3.2 術(shù)后3～5周內(nèi)CT復(fù)查結(jié)果 獲得完全緩解（CR）1 例，部分緩解（PR）3 例，穩(wěn)定（SD）5 例，進(jìn)展1例，客觀緩解率（CR+PR）為 40%，疾病控制率（DCR=CR+PR+SD）90%。常見的不良反應(yīng)為疼痛，發(fā)燒，肝功能損傷，少量腹水，腹瀉等。

2.3.3 PFS和 OS 肝內(nèi)靶病灶 PFS為 18.4（95%CI：14.15～22.65）周，累積 mOS 為 46.2（95%CI：38.18～54.22）周。 （見圖 2）

圖2 疾病無進(jìn)度生存和總生存期

2.3.4 血清AFP水平 入組時(shí)，有7例患者血清AFP異常增高，治療后4～6周復(fù)查，與治療前相比，血清AFP 平均水平明顯下降，由（10 590.4±571.9）μg/L 降低到（5 630.2±320.3）μg/L。 AFP 反應(yīng)率為 30.8%。

3 討論

傳統(tǒng)TACE是利用碘油和阿霉素的混懸乳劑作為栓塞劑（加或不加明膠海綿顆粒），作為最經(jīng)典模式已歷經(jīng)數(shù)10載，是治療不可切除HCC以及肝移植術(shù)前過渡治療的主要手段［14-15］。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)以及我們實(shí)際工作中的經(jīng)驗(yàn)，這種碘油與阿霉素混懸液最大的不足是碘油會(huì)逐漸被血流沖刷而流失，而最常見局部栓塞壞死不徹底或復(fù)發(fā)也常常源于此。碘油的流失在某些狀況下可以導(dǎo)致異位肺栓塞［16］或腦栓塞［17］。2002 年 Camma 等［18］Meta 分析中包括了1980－2000年度的18個(gè)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)論是：添加化療藥物的TACE與不添加化療藥物單純栓塞TAE對比并沒有明顯的生存優(yōu)勢（OR 1.007； 95%CI： 0.79～1.27； P=0.95）。 從而將肝動(dòng)脈栓塞所用的栓塞劑研究方向轉(zhuǎn)向了著重以能否達(dá)到徹底栓塞為目的，而逐漸開始忽略其中化療藥物的作用。因此，隨后一大批載藥或不載藥的顆粒栓塞劑相繼問世［19］。新型的顆粒栓塞劑更加注重對腫瘤血管床的徹底栓塞，而極大程度上避免了類似碘油一樣隨血流沖刷流失甚至引起肺栓塞的可能。

液體栓塞材料易于操作，可通過細(xì)長微導(dǎo)管直接注入血管［20-21］。本研究使用液態(tài)溫敏栓塞劑屬于聚合物改進(jìn)的智能材料，在環(huán)境發(fā)生微小變化時(shí)，其微結(jié)構(gòu)發(fā)生可逆變化，低溫時(shí)，材料在水中溶脹，大分子鏈因水合而伸展形成液態(tài)溶膠：當(dāng)溫度升至體溫36～37℃水平時(shí)，材料發(fā)生急劇的脫水合作用，大分子鏈聚集收縮而形成凝膠，從而起到栓塞作用。該聚合物具有水溶性，不需要有機(jī)溶劑，無毒、非黏附性等獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。在之前國內(nèi)劉作勤等、盛希忠等［22-23］已實(shí)施了系列的動(dòng)物試驗(yàn)，嘗試其在神經(jīng)介入治療動(dòng)靜脈畸形當(dāng)中的應(yīng)用。本實(shí)驗(yàn)使用液態(tài)溫敏栓塞劑混入碘化油成分，賦予其突出特點(diǎn)之一是具有X線下顯影的特性，使其更加安全，實(shí)際肝臟腫瘤介入栓塞手術(shù)操作時(shí)可視性好，即使在栓塞后數(shù)月仍在瘤體內(nèi)可看到明顯沉積，溫敏栓塞劑改變了碘油的黏性和沉積效果，大大降低了可能被沖刷流失的可能。

溫敏型栓塞劑是一種新型的栓塞材料，在透視下可視，用于腫瘤的栓塞治療，已于2011年9月19日通過了國家食品藥品監(jiān)督管理局濟(jì)南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心檢驗(yàn)（編號(hào)：Y2009030511）在之前的多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及Ⅰ期臨床試驗(yàn)當(dāng)中，該栓塞劑的生物相容性較好，已排除其可能的生物或化學(xué)毒性。該栓塞劑在人體內(nèi)物理性質(zhì)非常穩(wěn)定，體溫狀態(tài)下不可逆轉(zhuǎn)化，栓塞效果確切。在我們的試驗(yàn)中，所有入組患者均未發(fā)現(xiàn)任何毒性或過敏等反應(yīng)，術(shù)后的不良反應(yīng)也符合常規(guī)栓塞治療后常見表現(xiàn)。其生物安全性已得到充分證實(shí)。

本研究是初步的臨床試驗(yàn)，僅入組10例患者作為首批對象。主要研究目的著重于臨床觀察使用的安全性和有效性的探索。樣本量少，相對獲得的PFS與OS結(jié)果僅供參考，而不能完全體現(xiàn)其真正臨床療效，未來期待在積累使用后的經(jīng)驗(yàn)后，更大樣本量來說明和體現(xiàn)其實(shí)用價(jià)值。

本文所用栓塞劑有以下特點(diǎn)：①X線下可顯影，可接近對比劑顯影效果，便于實(shí)際栓塞過程中的觀察和控制；②使用之前的體外試驗(yàn)訓(xùn)練非常必要，同時(shí)要注意使用過程中環(huán)境的溫度控制，在不同環(huán)境溫度下，該栓塞劑表現(xiàn)出的黏稠度和流動(dòng)性有一定差別，目前尚不能精準(zhǔn)具體量化指標(biāo)，需要操作者親身操作體驗(yàn)練習(xí)，才能使用得當(dāng)；③栓塞劑屬于非黏性液體栓塞劑，使用中不會(huì)導(dǎo)致導(dǎo)管與血管粘連，使用后注意生理鹽水及時(shí)沖管，不容易出現(xiàn)堵塞導(dǎo)管的現(xiàn)象；④該栓塞劑為永久栓塞，高CT值的沉積灶或供血?jiǎng)用}分支內(nèi)的殘留可以經(jīng)術(shù)后長時(shí)間間隔CT觀察到，持久存在，便于術(shù)后評(píng)效；⑤該栓塞劑可造成腫瘤供血?jiǎng)用}分支鑄型，瘤體內(nèi)的分布沉積并不一定能達(dá)到完美，凝固后便很難再有變化，會(huì)導(dǎo)致該動(dòng)脈分支的持久閉塞以及側(cè)支循環(huán)形成，使得腫瘤栓塞不徹底，且再次經(jīng)該分支實(shí)施介入治療的可能性降低。故操作中建議應(yīng)間斷注射并反復(fù)用生理鹽水沖管，盡可能使栓塞物質(zhì)進(jìn)入瘤體毛細(xì)血管床，而避免僅僅栓塞動(dòng)脈分支；⑥10例患者使用中和使用后未發(fā)現(xiàn)有異位栓塞現(xiàn)象，栓塞劑相對沉積凝固速度較快，發(fā)生異位栓塞的可能性較低。故提示對于瘤體較大，或可能存在隱性動(dòng)－靜脈瘺的病灶等異位栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高的靶病灶可能存在使用安全優(yōu)勢。

綜上所述，經(jīng)過國內(nèi)外同行［24］的體外試驗(yàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以及此次我們在臨床中的嘗試栓塞治療晚期HCC，探索其臨床應(yīng)用的安全性和可實(shí)施性，初步得出小樣本量患者PFS及OS參數(shù)。此類栓塞劑具有較獨(dú)特的自身特點(diǎn)，可以豐富我國中晚期HCC介入治療手段。因此，持續(xù)的積極探索和嘗試改進(jìn)具有重要的科學(xué)意義和實(shí)用價(jià)值，有望進(jìn)一步開展更大規(guī)模臨床研究以及與其它栓塞劑的對照研究。

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